湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院（410208）潘偉男 鄧水秀 張燕琴

1 西地那非研發(fā)歷程

西地那非（Sildenafil）分子式為C22H30N6O4S，分子量為474.6。1986年美國輝瑞公司組建研究小組致力于開發(fā)選擇性PDE-5抑制劑，1989年成功研制出UK-92480（即西地那非），并開始其治療心絞痛等心血管疾病的應(yīng)用研究。

1993年研究顯示UK-92480的半衰期相對較短（4h）且與硝酸酯類有潛在的相互作用，因此本品在治療心血管疾病中的適應(yīng)證沒有獲得肯定。1994年～1998年共有21個不同的臨床試驗和4500例患者證實口服西地那非治療男性勃起功能障礙有效，1998年4月本品獲FDA批準(zhǔn)上市，成為第1個口服抗陽痿藥，商品名為Viagra（偉哥）。同年，Sanchez等發(fā)現(xiàn)PAH患者肺內(nèi)存在PDE-5基因表達(dá)上調(diào)，輝瑞公司為進(jìn)一步拓展其適應(yīng)證，率先開展靜脈應(yīng)用該藥治療PAH患者的對照研究，期間有80多例PAH患者受益，其肺動脈壓力和肺循環(huán)阻力均顯著下降。1998年～2002年多項研究報道顯示口服西地那非治療PAH有效，因此促使了一項大型、隨機(jī)、對照、多中心Ⅲ期臨床試驗的開展，目的是評價本品在治療PAH中是否存在合法地位，該研究中期結(jié)果顯示西地那非可以提高PAH患者運動耐量和改善肺循環(huán)血流動力學(xué)參數(shù)，長期結(jié)果顯示本品可以維持并提高患者的6min步行距離、改善患者心功能分級。2005年FDA和歐洲藥品評價局先后批準(zhǔn)西地那非用于治療PAH，商品名為Revatio。在美國和加拿大，西地那非被批準(zhǔn)應(yīng)用于紐約心臟病學(xué)會心功能Ⅱ～Ⅳ級的PAH患者，而在歐洲其只能應(yīng)用于Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者，也是目前唯一被批準(zhǔn)用于兒童PAH的藥物。2009年其注射劑型獲FDA批準(zhǔn)，用于暫時不能口服西地那非的PAH患者。

2 西地那非的藥理機(jī)制

本品是強效、高選擇性、用于治療PAH的首個PDE-5抑制劑，口服后吸收迅速，絕對生物利用度約40%，消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同工酶3A4途徑），生成有活性的N-去甲基代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似，對PDE-5選擇性強度約為50%，蛋白結(jié)合率為96%。空腹?fàn)顟B(tài)給予25～100mg時，約1h內(nèi)達(dá)最大血漿濃度127～560ng/ml，消除半衰期約4h。口服或靜脈給藥后，本品主要以代謝產(chǎn)物形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。

3 西地那非治療肺動脈高血壓臨床實踐

Galie等進(jìn)行為期12周的西地那非治療PAH的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（SUPER-1研究），將278例有癥狀的PAH患者分為西地那非治療組（20mg、40mg或80mg，口服，每日3次）和安慰劑組。研究顯示與安慰劑組相比，所有治療組患者的活動耐力和心功能分級均改善。FDA推薦治療PAH的劑量為20mg，每日3次。但另一些大型肺血管疾病研究中心發(fā)現(xiàn)，原給予本品50mg每日3次治療的PAH患者，在劑量減至20mg每日2次維持治療時，病情出現(xiàn)惡化，而增加劑量時病情又好轉(zhuǎn)。此外，近年公布的部分臨床研究結(jié)果顯示，西地那非治療PAH的最佳劑量為50mg每日3次，與Galie等研究得出的結(jié)果并不一致。有學(xué)者甚至認(rèn)為25mg每日3次對許多PAH患者治療無效，部分患者需增加至100mg每日3次才會有臨床效應(yīng)。由中國阜外心血管病醫(yī)院牽頭的多中心、前瞻性研究入選56例PAH患者，觀察西地那非療效及耐受性，結(jié)果表明本品可顯著改善PAH患者運動耐量、降低肺動脈壓力和提高生存質(zhì)量，且耐受性良好[1]。因此，西地那非治療PAH的用藥劑量應(yīng)遵循個體化原則，同時也應(yīng)根據(jù)患者的治療效果和不良反應(yīng)逐漸凋整劑量。

西地那非常見的不良反應(yīng)有頭痛、顏面潮紅、消化不良、鼻出血等，通常輕微，不會持久，很快消失。不常見的副作用包括暫時性視覺色彩改變（如無法區(qū)別藍(lán)色和綠色物體或看這類物體有藍(lán)色色暈）、眼睛對光敏感度增加、視物模糊等。本品絕對不能與任何形式的硝酸酯類藥物混用，否則會使血壓降低。服用西地那非不應(yīng)同時飲酒，飲酒會嚴(yán)重減輕本品藥效。