高劑量枸櫞酸咖啡因維持療法防治早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒呼吸暫停效果觀察

張清，韋秋芬，閉宏娟

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，南寧530002)

高劑量枸櫞酸咖啡因維持療法防治早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒呼吸暫停效果觀察

張清，韋秋芬，閉宏娟

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，南寧530002)

目的觀察高劑量枸櫞酸咖啡因防治早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒呼吸暫停的效果及安全性。方法選擇早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒156例，隨機(jī)分為A、B、C三組各52例，于生后24 h內(nèi)給予枸櫞酸咖啡因治療。A組先予負(fù)荷劑量20 mg/(kg·d)，24 h后維持劑量5 mg/(kg·d)；B組先予負(fù)荷劑量20 mg/(kg·d)，24 h后再次給予負(fù)荷劑量20 mg/(kg·d)，48 h后維持劑量5 mg/(kg·d)；C組先予負(fù)荷劑量20 mg/(kg·d)，24 h后維持劑量10 mg/(kg·d)。三組維持劑量使用至患兒出生后糾正胎齡34周為止。比較三組呼吸暫停程度、重復(fù)上機(jī)例數(shù)、支氣管肺發(fā)育不良例數(shù)、氧療時(shí)間，觀察給藥后心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐受、高血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果C組發(fā)生呼吸暫停例數(shù)、呼吸暫停消失天數(shù)及嚴(yán)重程度評(píng)分、重復(fù)上機(jī)例數(shù)、支氣管肺發(fā)育不良例數(shù)均少或輕于其他兩組(P均<0.05)。三組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒應(yīng)用枸櫞酸咖啡因防治呼吸暫停時(shí)，按照負(fù)荷劑量20 mg/(kg·d)、維持劑量10 mg/(kg·d)直至糾正胎齡34周的給藥方案能夠減少呼吸暫停的發(fā)生，臨床效果顯著，安全性更高。

枸櫞酸咖啡因；早產(chǎn)兒；極低出生體質(zhì)量兒；呼吸暫停

早產(chǎn)兒呼吸暫停通常是指原發(fā)性呼吸暫停，定義為早產(chǎn)兒呼吸停止20 s或更長時(shí)間，多伴有青紫或心率減慢情況發(fā)生[1]。呼吸暫停是新生兒重癥監(jiān)護(hù)治療中最常見的問題，如發(fā)現(xiàn)不及時(shí)或治療效果不佳，可導(dǎo)致腦組織及其他重要臟器缺氧損傷，甚至死亡。枸櫞酸咖啡因是甲基黃嘌呤類藥物，通過興奮呼吸中樞來治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停，對(duì)早產(chǎn)極低體質(zhì)量兒早期使用枸櫞酸咖啡因不僅可以治療呼吸暫停，還可以起到預(yù)防呼吸暫停的作用。枸櫞酸咖啡因按說明書推薦治療方案有不同維持劑量，如劑量不足可能應(yīng)答不充分導(dǎo)致臨床效果不佳，超量有可能引起心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)。目前對(duì)于枸櫞酸咖啡因防治極低出生體質(zhì)量兒呼吸暫停的最優(yōu)方案尚未統(tǒng)一。本研究對(duì)早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒早期采取不同的枸櫞酸咖啡因給藥方案，觀察各組呼吸暫停的發(fā)生情況，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2016年7月我院NICU收治的早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒，胎齡<32周，體質(zhì)量<1 500 g，出生時(shí)間<24 h，排除可能危害生命或影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的先天性疾病及死亡患兒。將患兒隨機(jī)分為A、B、C組各52例，A組男38例、女14例，胎齡(30.58±1.12)周，體質(zhì)量(1 195.00±160.97)g，B組男32例、女20例，胎齡(30.90±1.01)周，體質(zhì)量(1 254.23±148.84)g，C組男30例、女22例，胎齡(30.70±2.68)周，體質(zhì)量(1 219.23±136.38)g。三組性別、胎齡、出生體質(zhì)量具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患兒入NICU后均參照《早產(chǎn)兒管理指南》[2]進(jìn)行管理。根據(jù)枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司，20 mg/mL，相當(dāng)于咖啡因10 mg)說明書推薦劑量，A組給予常規(guī)劑量，入院后立即使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸注30 min，24 h后給予5 mg/kg維持量靜脈輸注10 min，1次/d，維持至糾正胎齡34周。B組入院后立即使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸注30 min，24 h后再次給予負(fù)荷劑量20 mg/kg維持量靜脈輸注30 min，24 h后以5 mg/kg的維持量靜脈輸注10 min，1次/d，維持至糾正胎齡34周。C組入院后立即給予枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸注30 min，24 h后給予10 mg/kg的維持量靜脈輸注10 min，1次/d，維持至糾正胎齡34周。對(duì)藥物治療仍有反復(fù)呼吸暫停癥狀者，采用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣，必要時(shí)行氣管插管機(jī)械輔助通氣治療。

1.3 觀察指標(biāo) 用藥期間觀察患兒呼吸暫停(呼吸暫停超過20 s，或出現(xiàn)心率減慢<100次/min、青紫、血氧飽和度降低和肌張力減低)的發(fā)生情況，將呼吸暫停嚴(yán)重程度分為4級(jí)，進(jìn)行呼吸暫停程度評(píng)分[3]。一級(jí)，可自行恢復(fù)，計(jì)1分；二級(jí)，有發(fā)作癥狀，需用氧氣鼻前部刺激才能恢復(fù)，計(jì)2分；三級(jí)，上述處理后并足底刺激才能恢復(fù)，計(jì)3分；四級(jí)，需經(jīng)面罩正壓給氧通氣后恢復(fù)自主呼吸，計(jì)4分。記錄呼吸暫停例數(shù)、呼吸暫停程度評(píng)分、支氣管肺發(fā)育不良例數(shù)、再次接受呼吸機(jī)輔助通氣例數(shù)、吸氧天數(shù)，觀察心動(dòng)過速(心率>180次/min)、高血糖(血糖>7.0 mmol/L)、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版[1]。

2 結(jié)果

2.1 三組呼吸暫停發(fā)生情況比較 用藥過程中，A組16例、B組9例、C組2例發(fā)生呼吸暫停，C組發(fā)生呼吸暫停例數(shù)最少(P<0.05)。

2.2 三組呼吸暫停消失天數(shù)比較 三組呼吸暫停消失天數(shù)分別為(7.01±2.28)、(4.77±2.94)、(2.53±1.50)d，C組較A、B兩組縮短(P均<0.05)。

2.3 三組呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分比較 A、B、C組呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分1分各9、7、0例，2分各4、1、2例，3分各5、3、1例，4分各0、1、1例。C組評(píng)分較A、B兩組降低(P均<0.05)。

2.4 三組再次接受輔助機(jī)械通氣支氣管肺發(fā)育不良情況比較 A組20例、B組14例、C組4例需要再次使用呼吸機(jī)，C組再次接受呼吸機(jī)輔助通氣的例數(shù)少于A、B兩組(P均<0.05)；三組吸氧天數(shù)分別為(20.62±2.64)、(20.35±2.78)、(21.50±1.51)d，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)；A組12例、B組8例、C組5例出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良，C組肺發(fā)育不良的發(fā)生率低于A、B兩組(P均<0.05)。

2.5 三組不良反應(yīng)比較 A組出現(xiàn)心動(dòng)過速5例、高血糖2例、喂養(yǎng)不耐受4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.1%，B組分別為4、5、1例及19.2%，C組分別為5、3、6例及26.9%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討論

呼吸暫停在早產(chǎn)兒治療中較為常見，早產(chǎn)超低體質(zhì)量兒中約80%會(huì)發(fā)生呼吸暫停，但低出生體質(zhì)量兒或孕34周后出生的早產(chǎn)兒中僅有25%會(huì)發(fā)生呼吸暫停[4]，故原發(fā)性呼吸暫停與孕周和體質(zhì)量有一定關(guān)系。反復(fù)發(fā)作的早產(chǎn)兒呼吸暫?？蓪?dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化等腦損傷發(fā)作，嚴(yán)重者甚至死亡[5]。因此，早期防治呼吸暫停在早產(chǎn)極低體質(zhì)量兒管理中尤為重要[6]。

治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的甲基黃嘌呤類藥物主要有氨茶堿和枸櫞酸咖啡因，國外使用咖啡因治療呼吸暫停效果已得到公認(rèn)[7，8]。研究[9，10]證實(shí)，咖啡因用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的作用機(jī)制主要在于給藥后能夠迅速進(jìn)入腦部，興奮呼吸中樞，有效治療呼吸暫停，可減少重復(fù)上機(jī)，提高撤機(jī)成功率，并減少支氣管肺發(fā)育不良，改善患兒預(yù)后。WHO對(duì)枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停的劑量規(guī)定為負(fù)荷量20 mg/kg，繼之以5 mg/kg、1次/d的維持量[11]。而枸櫞酸咖啡因推薦治療呼吸暫停給藥方案中提出，如早產(chǎn)兒對(duì)推薦的負(fù)荷劑量臨床應(yīng)答不充分，可在24 h后給予20 mg/kg的第2次負(fù)荷劑量，維持階段應(yīng)答不充分者可以考慮10 mg/(kg·d)的維持量。有研究認(rèn)為，對(duì)于孕周<28周的早產(chǎn)兒，初始維持劑量應(yīng)>7.9 mg/kg，對(duì)減少呼吸暫停的再發(fā)和提高撤機(jī)成功率有一定臨床療效[12]。2004年Steer在澳洲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲研究比較了20 mg/kg和5 mg/kg咖啡因維持劑量的效果，結(jié)果顯示高劑量組拔管成功率高。高維持劑量咖啡因治療可縮短機(jī)械通氣治療時(shí)間，提高撤機(jī)率，減少肺損傷，降低支氣管肺發(fā)育不良率[13]。目前，在咖啡因治療早產(chǎn)極低體質(zhì)量兒呼吸暫停方面，高劑量咖啡因在防治呼吸暫停方面優(yōu)于常規(guī)劑量已得到肯定，但是何種劑量為咖啡因最優(yōu)化劑量，尚未達(dá)成共識(shí)[14,15]。國內(nèi)因咖啡因上市時(shí)間短，應(yīng)用范圍不廣，相關(guān)報(bào)道為數(shù)不多。

本研究顯示，C組在治療過程中不但呼吸暫停發(fā)生例數(shù)和消失天數(shù)較其余兩組明顯減少，呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分低，而且再次接受呼吸機(jī)輔助通氣的例數(shù)、遠(yuǎn)期發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良的例數(shù)也明顯減少，三組治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療對(duì)于防治呼吸暫停效果明顯，且未增加不良反應(yīng)。因此建議，出生后24 h即使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸液30 min為負(fù)荷量，間隔24 h后給予維持劑量10 mg/kg、1次/d靜脈輸注，至糾正胎齡34周，可作為早產(chǎn)極低體質(zhì)量兒防治呼吸暫停推薦優(yōu)化劑量。而對(duì)于增加維持劑量后是否會(huì)引起早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)還有待進(jìn)一步隨訪觀察。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.42.019

R722

B

1002-266X(2017)42-0059-03

廣西衛(wèi)計(jì)委自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2015235)。

閉宏娟(E-mail: yeyuruxin@163.com)

2017-01-11)