黃林，吳明貴，韋正樹(shù)，范永毅，何娟

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，廣西柳州545005)

高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

黃林，吳明貴，韋正樹(shù)，范永毅，何娟

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，廣西柳州545005)

人類乳頭瘤病毒(HPV)存在眾多亞型，根據(jù)其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)性分為高危型和低危型。多項(xiàng)研究表明，HPV感染尤其是高危型HPV感染，與前列腺癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌等泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有關(guān)。但是由于不同文獻(xiàn)納入的研究對(duì)象在性開(kāi)放程度、種族基因易感性、樣本量、實(shí)驗(yàn)研究方法等方面均具有差異，因此關(guān)于高危型HPV感染與上述泌尿系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的結(jié)論尚存在一定爭(zhēng)議。HPV基因組早期開(kāi)放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉(zhuǎn)化蛋白，其與癌基因、抑癌基因的共同作用可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一。

泌尿系統(tǒng)腫瘤；人類乳頭瘤病毒；高危型人類乳頭瘤病毒感染；前列腺癌；膀胱癌；陰莖癌；睪丸癌

人類乳頭瘤病毒(HPV)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，僅由蛋白衣殼和被包裹的核心構(gòu)成，沒(méi)有包膜，小型雙鏈環(huán)狀的DNA居于核心，具有嗜上皮性和嗜皮膚性。根據(jù)編碼衣殼蛋白L1基因序列的不同，HPV存在眾多亞型，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的亞型有200余種。根據(jù)HPV感染部位的不同可將其分為皮膚型和黏膜型，根據(jù)其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性又分為高危型和低危型，其中高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等。既往文獻(xiàn)證實(shí)，高危型HPV與肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性[1]，且HPV感染尤其是高危型HPV感染在泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[2]。但是由于不同文獻(xiàn)納入的研究對(duì)象在性開(kāi)放程度、種族基因易感性、樣本量、實(shí)驗(yàn)研究方法等方面均具有差異，因此關(guān)于高危型HPV感染與上述泌尿系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的結(jié)論尚存在一定爭(zhēng)議。本文對(duì)高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。1 高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系

1.1 高危型HPV感染與前列腺癌 研究表明，HPV尤其是高危型HPV感染在前列腺癌組織中檢出率較高，提示HPV感染與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性[3]。國(guó)外早期研究顯示， 前列腺癌組織中高危型HPV檢出率高于良性前列腺增生組織[4]。日本學(xué)者Anwar等[5]研究表明，高危型HPV16/18感染與前列腺癌的臨床分期及病理Gleason評(píng)分均有關(guān)，提示高危型HPV感染與前列腺癌的進(jìn)展具有相關(guān)性。Pascale等[6]研究發(fā)現(xiàn)，150例份前列腺癌標(biāo)本中112例份(74.67%)HPV E7蛋白表達(dá)陽(yáng)性，其陽(yáng)性表達(dá)率與前列腺癌病理Gleason評(píng)分、臨床分期、危險(xiǎn)因素等級(jí)均有關(guān)，提示高危型HPV感染與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，此后研究也證實(shí)了這一結(jié)論[7]。HPV基因組早期開(kāi)放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉(zhuǎn)化蛋白。Araujo等[8]收集了巴西東北部104例份前列腺癌組織標(biāo)本，檢測(cè)結(jié)果顯示其HPV16 E6/E7蛋白表達(dá)均為陰性，認(rèn)為HPV感染并不是前列腺癌的致病因素。Chen等[9]研究顯示，前列腺癌組織HPV18陽(yáng)性率為14%(7/51)，前列腺增生組織為27%(3/11)，證實(shí)HPV18感染與前列腺癌的發(fā)生無(wú)關(guān)，與Aghakhani等[10]研究結(jié)論一致。不同文獻(xiàn)納入的研究對(duì)象在性開(kāi)放程度、種族基因易感性、樣本量、實(shí)驗(yàn)研究方法等方面均具有差異，以上因素可能導(dǎo)致各研究關(guān)于高危型HPV感染與前列腺癌相關(guān)性的結(jié)論有所差異。

1.2 高危型HPV感染與膀胱癌 Shaker等[11]研究顯示，膀胱移行細(xì)胞癌組織高危型HPV16/18陽(yáng)性率明顯高于慢性膀胱炎和正常膀胱組織，且與膀胱癌患者的臨床分期具有一定的相關(guān)性，說(shuō)明HPV16/18感染可能參與了膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)生，并對(duì)其惡性程度與疾病進(jìn)展有一定的影響。 Berrada等[12]對(duì)45例摩洛哥籍膀胱癌患者的腫瘤組織進(jìn)行高危型HPV DNA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)高危型HPV尤其是HPV16感染與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Cai等[13]研究顯示，膀胱癌組織標(biāo)本中HPV陽(yáng)性率為34.6%，膀胱癌患者尿液標(biāo)本中HPV基因組早期開(kāi)放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉(zhuǎn)化蛋白為46.1%，均明顯高于正常人群。Shigehara等[14]的臨床試驗(yàn)同樣證明高危型HPV感染與膀胱癌具有一定的相關(guān)性。

但不同地區(qū)的文獻(xiàn)報(bào)道具有一定的差異。Schmid等[15]收集了109例膀胱癌組織標(biāo)本(其中41例淺表型腫瘤、56例侵潤(rùn)型腫瘤、12例高級(jí)別原位癌)，采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)14種高危型HPV和35種低危型HPV表達(dá)情況，結(jié)果顯示HPV表達(dá)均為陰性。Pichler等[16]對(duì) 186例根治性膀胱癌切除術(shù)后患者的癌組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示只有2例HPV16表達(dá)陽(yáng)性，1例HPV6表達(dá)陽(yáng)性。國(guó)內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)高危型HPV感染與膀胱癌具有相關(guān)性的研究結(jié)果持肯定態(tài)度。傅強(qiáng)等[17]研究顯示，高危型HPV感染是膀胱癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與膀胱癌分期呈負(fù)相關(guān)。王棟等[18]分別采用PCR技術(shù)和特異性核酸內(nèi)切酶技術(shù)對(duì)60例膀胱移行細(xì)胞癌患者的尿液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示HPV18陽(yáng)性率分別為80%、75%，且與疾病進(jìn)展程度有關(guān)，提示尿液HPV檢測(cè)可作為膀胱癌的早期篩查標(biāo)志物。1.3 高危型HPV感染與陰莖癌 Stratton等[19]收集了1983～2011年25個(gè)國(guó)家的1 010例份陰莖癌組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰莖癌組織中HPV陽(yáng)性率為33.1%，其中HPV16陽(yáng)性者68.7%、HPV6陽(yáng)性者6.7%[20]。Djajadiningrat等[21]研究顯示，25%的陰莖癌組織高危型HPV表達(dá)陽(yáng)性(其中79%為HPV16)，與陰莖癌患者的臨床分期、病理分級(jí)等具有一定的相關(guān)性，且HPV表達(dá)陰性的陰莖癌患者5年生存率明顯高于表達(dá)陽(yáng)性者。翟建坡等[22]研究顯示，25.9%的陰莖癌組織中發(fā)現(xiàn)了高危型HPV感染，同樣以HPV16居多，但高危型HPV感染與患者的臨床分期、病理分級(jí)之間沒(méi)有相關(guān)性。

1.4 高危型HPV感染與睪丸癌有關(guān) 高危型HPV感染與睪丸腫瘤的相關(guān)性文章相對(duì)較少，且存在一定爭(zhēng)議[23]。Kondoh等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于攜帶HPV16 E6/E開(kāi)放讀碼框架的轉(zhuǎn)基因小鼠，其睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)生率較高，提示HPV16感染與睪丸癌的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。Strickler等[25]以905例上皮細(xì)胞來(lái)源腫瘤患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)52%的宮頸癌患者血清HPV16 IgG抗體陽(yáng)性，睪丸腫瘤患者中只有5%為陽(yáng)性，認(rèn)為血清學(xué)證據(jù)并不支持HPV16感染與睪丸癌的發(fā)生具有相關(guān)性。2 HPV參與腫瘤發(fā)生的機(jī)制

HPV感染在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制尚未明了，目前認(rèn)為HPV可能引起了某些癌基因、抑癌基因的表達(dá)變化，從而參與或?qū)е铝讼嚓P(guān)腫瘤的發(fā)生。E6、E7兩者均需要癌基因的激活，而且E6癌蛋白可增加E7癌蛋白對(duì)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力。E6和E7已被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其與癌基因、抑癌基因共同作用導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[26]。病毒DNA整合進(jìn)入細(xì)胞基因是腫瘤發(fā)生的重要步驟，整合到人體細(xì)胞基因上的HPV DNA，通過(guò)E2基因失活和E5基因?qū)ρ軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子的阻礙作用，引起 E6、E7 蛋白高表達(dá)，抑制P53、RB等抑癌基因的活性，導(dǎo)致細(xì)胞分化異常，細(xì)胞端粒酶的轉(zhuǎn)錄被激活，可能是腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一[27]。

綜上所述，泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，高危型HPV感染并非致癌的惟一因素，但卻是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)高危型HPV的臨床試驗(yàn)研究為泌尿系腫瘤的病因、發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)性及其作用機(jī)制研究較少，未來(lái)需在以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究：①了解國(guó)人泌尿系統(tǒng)腫瘤患者HPV的感染狀況及不同HPV亞型分布情況，特別是HPV感染高流行區(qū)。②研究國(guó)人HPV感染在泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生中的分子機(jī)制，包括與癌基因、抑癌基因的關(guān)系等。

[1] Liu C, Li F, Zeng Y, et al. Infection and integration of high-risk human papillomavirus in HPV-associated cancer cells[J]. Med Oncol, 2015,32(4):109-112.

[2] Heidegger I, Borena W, Pichler R, et al. The role of human papilloma virus in urological malignancies[J]. Anticancer Res, 2015,35(5):2513-2519.

[3] Bae JM. Human papillomavirus 16 infection as a potential risk factor for prostate cancer: an adaptive meta-analysis[J]. Epidemiol Health, 2015,(37):2015005.

[4] McNicol PJ, Dodd JG. Detection of human papillomavirus DNA in prostate gland tissue by using the polymerase chain reaction amplification assay[J]. J Clin Microbiol, 1990,28(3):409-412.

[5] Anwar K, Nakakuki K, Shiraishi T, et al. Presence of ras oncogene mutations and Human papillomavirus DNA in human prostate carcinomas[J]. Cancer Res, 1992,52(21):5991-5996.

[6] Pascale M, Pracella D, Barbazza R, et al. Is human papillomavirus associated with prostate cancer survival[J]. Dis Markers, 2013,35(6):607-613.

[7] Ehsan G, Seyed HR. Monavari G, et al. Evaluation of human papillomavirus infections in prostatic disease: a cross-sectional study in iran[J]. Asian Pacific J Cancer Prev, 2013,14(5):3305-3308.

[8] Araujo NA, Ferreira FH, Amaral CM, et al. Lack of detection of human papillomavirus DNA in prostate carcinomas in patients from northeastern Brazil[J]. Genet Mol Biol, 2016,39(1):24-29.

[9] Chen A, Waterboer T, Keleher A, et al. Human papillomavirus in benign prostatic hyperplasia and prostatic adenocarcinoma patients[J]. Pathol Oncol Res, 2011,17(3):613-617.

[10] Aghakhani A, Hamkar R, Parvin M, et al. The role of human papillomavirus infection in prostate carcinoma[J]. Scand J Infect Dis, 2011,43(1):64-69.

[11] Shaker OG, Hammam OA, Wishahi MM. Is there a correlation between HPV and urinary bladder carcinoma[J]. Biomed Pharmacother, 2013,67(3):183-191.

[12] Berrada N, Al-Bouzidi A, Ameur A. Human papillomavirus detection in Moroccan patients with bladder cancer[J]. J Infect Dev Ctries, 2013,7(8):586-592.

[13] Cai T, Mazzoli S, Meacci F, et al. Human papillomavirus and non-muscle invasive urothelial bladder cancer: potential relationship from a pilot study[J]. Oncol Rep, 2011,25(2):485-489.

[14] Shigehara K, Sasagawa T, Kawaguchi S. Etiologic role of human papillomavirus infection in bladder carcinoma[J]. Cancer, 2011,117(10):2067-2076.

[15] Schmid SC, Thümer L, Schuster T, et al. Human papilloma virus is not detectable in samples of urothelial bladder cancer in a central European population: a prospective translational study[J]. Infect Agent Cancer, 2015,21(10):31.

[16] Pichler, R, Borena W, Schafer G, et al. Low prevalence of HPV detection and genotyping in non-muscle invasive bladder cancer using single-step PCR followed by reverse line blot[J]. World J Urol, 2015,33(12):2145-2151.

[17] 傅強(qiáng),徐祗順,劉海南.人乳頭瘤病毒與膀胱癌生物學(xué)行為的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2003,43(18):15-16.

[18] 王棟,蘇澤軒,肖亮生,等.尿脫落細(xì)胞HPV16/18 E7基因表達(dá)對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌診斷價(jià)值的研究[J].臨床泌尿外科雜志,2006,21(6):455-457.

[19] Stratton KL, Culkin DJ. A contemporary review of HPV and penile cancer[J]. Oncology, 2016,30(3):245-249.

[20] Alemany L, Cubilla A, Halec G, et al. Role of human papillomavirus in penile carcinomas worldwide[J]. Eur Urol, 2016，69(5):953-961.

[21] Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK. Human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer and association with clinical outcome[J]. J Urol, 2015,193(2):526-531.

[22] 翟建坡,李鳴,王其艷,等.CD82、hTERT蛋白的表達(dá)及HPV感染與陰莖癌的關(guān)系研究[J].中華男科學(xué)雜志,2011,17(9):817-822.

[23] Garolla A, Pizzol D, Bertoldo A. Testicular cancer and HPV semen infection[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2012,21(12):172-175.

[24] Kondoh G, Muratab Y, Aozasa K, et al. Very high incidence of germ cell tumorigenesis (seminomagenesis) in human papillomavirus type 16 transgenic mice[J]. Virol, 1991,65(6):3335-3339.

[25] Strickler HD, Schiffman MH, Shah KV. A survey of human papillomavirus 16 antibodies in patients with epithelial cancers[J]. Eur J Cancer Prev, 1998,7(4):305-313.

[26] Wiest T, Schwarz E, Enders C, et al .Involvement of intact HPV16 E6/E7 gene expression in head and neck cancers with unaltered p53 status and perturbed pRb cell cycle control[J]. Oncogene, 2002,21(10):1510-1517.

[27] Dogra S, Bandi S, Viswanathan P, et al. Arsenic trioxide amplifies cisplatin toxicity in human tubular cells transformed by HPV-16 E6/E7 for further therapeutic directions in renal cell carcinoma[J]. Cancer Lett, 2015,56(2):953-961.

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(Z2014384)。

何娟(E-mail: hejuan223@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.16.037

R392

A

1002-266X(2017)16-0108-03

2016-09-27)