鄭 大，殷 坤，鄭晶晶，周 南，劉 洋，付 翔，成建定

（中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)病理學(xué)教研室，廣東 廣州 510080）

心臟性猝死的法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

鄭 大，殷 坤，鄭晶晶，周 南，劉 洋，付 翔，成建定

（中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)病理學(xué)教研室，廣東 廣州 510080）

猝死是一類(lèi)特殊的疾病死亡形式，嚴(yán)重威脅著社區(qū)人群的生命安全。心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）是最常見(jiàn)的猝死類(lèi)型，一直以來(lái)是法醫(yī)病理學(xué)鑒定和研究的重要內(nèi)容之一。本文從流行病學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子病理學(xué)、虛擬解剖學(xué)等角度綜述了SCD的法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，以期為此類(lèi)猝死的形態(tài)學(xué)鑒定、死亡原因診斷及其綜合防治提供借鑒。

法醫(yī)病理學(xué)；猝死，心臟；綜述；流行病學(xué)；形態(tài)學(xué)；虛擬解剖；分子病理學(xué)

猝死（sudden death）是指機(jī)體潛在的疾病或重要器官急性功能障礙導(dǎo)致的急速、意外的自然性死亡。世界衛(wèi)生組織將發(fā)病后24 h內(nèi)的死亡定義為猝死，有些猝死發(fā)生的經(jīng)歷時(shí)間可短至幾十秒，被稱(chēng)為即時(shí)死。一直以來(lái)，猝死是人類(lèi)社會(huì)和醫(yī)學(xué)科學(xué)面臨的挑戰(zhàn)之一，在全球，每年猝死人數(shù)占自然死亡人數(shù)的10%甚至更多，嚴(yán)重威脅著社區(qū)人群的生命安全[1]。

心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指由于心臟原因所致的突然死亡，約占全部猝死的50%，居猝死病因分布的首位。有研究[2-5]顯示，醫(yī)院外因心血管疾病死亡的案例中，逾60%是SCD。法醫(yī)病理學(xué)普遍認(rèn)為[1-5]的SCD是被目擊到的、未預(yù)料到的、從癥狀出現(xiàn)到死亡不超過(guò)1h的死亡現(xiàn)象，或在未被目擊到的情況下從看似正常到被發(fā)現(xiàn)死亡不超過(guò)24h的現(xiàn)象；且通過(guò)案情調(diào)查或者尸體解剖等手段確定其死亡原因來(lái)自心臟，同時(shí)須充分排除暴力性死亡及其他器質(zhì)性病變導(dǎo)致的疾病死亡。大部分的SCD并未被目擊到，而且少數(shù)被目擊案例可得到的信息并不準(zhǔn)確，故有別于臨床診斷，SCD的法醫(yī)學(xué)鑒定具有不同程度的難度。

SCD因死亡迅速，極易被誤認(rèn)為暴力性死亡，其死亡原因常受到多方質(zhì)疑；相反，某些暴力性死亡被犯罪嫌疑人偽裝或報(bào)為猝死以逃避法律責(zé)任；某些情形下，SCD與暴力因素共存而導(dǎo)致死亡原因分析意見(jiàn)存在重大分歧，引發(fā)糾紛、上訪和多次重復(fù)鑒定等。由此，精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)SCD的本質(zhì)特征對(duì)于科學(xué)、準(zhǔn)確的死亡原因鑒定至關(guān)重要。本文從流行病學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子病理學(xué)、虛擬解剖等角度綜述了SCD的法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，以期為此類(lèi)猝死的形態(tài)學(xué)鑒定、死亡原因診斷及其綜合防治提供借鑒。

1 流行病學(xué)特征

1.1 SCD流行現(xiàn)狀

SCD的發(fā)病率在全球呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，對(duì)人類(lèi)的健康威脅極大。以美國(guó)為例，每年發(fā)生SCD的人數(shù)就高達(dá) 18～45萬(wàn)[6]，2014年 SCD人數(shù)達(dá) 35.3萬(wàn)[7]。在中國(guó)，2007年由中國(guó)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)“十五”攻關(guān)課題研究[8]顯示，我國(guó)SCD發(fā)病率為每年41.84/10萬(wàn)，由此估算的SCD年死亡人數(shù)約為54.4萬(wàn)[9]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村SCD的發(fā)病率是城市的2～3倍，猝死地點(diǎn)在醫(yī)院及家中的分別占46.3%和33.8%。在年齡分布上，該課題調(diào)查發(fā)現(xiàn)猝死者平均年齡為38.2歲，31～40歲人群猝死人數(shù)最多（25.6%）；SCD的發(fā)病率隨著年齡增加而顯著上升[8]，這在≥65歲更為明顯，且在一定程度上反映了冠狀動(dòng)脈性心臟病（coronary artery disease，CAD）的發(fā)病率[11]。80 歲老年男性SCD年發(fā)病率約為40歲男性的7倍；女性SCD隨年齡的分布則顯得更為極端，大于70歲女性的發(fā)病率是小于45歲女性發(fā)病率的40倍以上[12]。男性SCD總體發(fā)病率高于女性，我國(guó)最近報(bào)道[8]的男、女性SCD的發(fā)病率分別為每年44.6/10萬(wàn)和39.0/10萬(wàn)。有研究[13]顯示：時(shí)間分布上，早晨 6：00 至 12：00、傍晚 SCD發(fā)生率較高；周一SCD發(fā)生率最高，周末最低；冬季SCD發(fā)生率高，夏季發(fā)生率低。

1.2 SCD病因分布

對(duì)于SCD的病因分布，我國(guó)暫無(wú)全國(guó)性的大數(shù)據(jù)?？旱欠宓萚14]在1294例SCD的研究中發(fā)現(xiàn)，SCD常見(jiàn)死亡原因有 CAD（65.53%）、風(fēng)濕性心臟病（8.90%）、心肌炎（6.16%）、心肌病（4.87%）、肺源性心臟?。?.51%）、高血壓心臟?。?.80%）、心肌脂肪浸潤(rùn)（1.2%）。一項(xiàng)553例尸體檢驗(yàn)的回顧性調(diào)查[15]發(fā)現(xiàn)：CAD導(dǎo)致的猝死占50.3%，不明原因猝死占12.1%，心肌炎占14.8%，肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）占4.5%；死亡病例中37.4%死于公共場(chǎng)合，25.7%死于醫(yī)院，14.7%死于旅館、田野或其他地點(diǎn)，其中426例（77.4%）是被目擊到的猝死。本課題組[10]對(duì)1656 SCD案例進(jìn)行了病因分析，發(fā)現(xiàn)SCD常見(jiàn)病因?yàn)镃AD（41.6%）、病毒性心肌炎（11.9%）、傳導(dǎo)系統(tǒng)疾?。?.4%）、主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤破裂（5.2%）、心肌病（4.6%）、冠狀動(dòng)脈發(fā)育異常（4.5%）、先天性心臟?。?.2%）、脂肪心（2.6%）和不明原因猝死（15.2%）。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)[16]報(bào)道CAD占SCD病因的80%，其次為心肌病，約占10%。雖然因調(diào)查年份、地域的不同及樣本量的限制，SCD常見(jiàn)病因的種類(lèi)、分布有一定差異，但現(xiàn)有的資料已充分顯示，CAD、心肌炎、心肌病是SCD最常見(jiàn)的三類(lèi)病因。

1.3 SCD誘發(fā)因素

多數(shù)SCD的發(fā)生有其一過(guò)性危險(xiǎn)因素的參與?，F(xiàn)代社會(huì)的生活、工作、學(xué)習(xí)壓力使很多人長(zhǎng)期處于亞健康狀態(tài)，因過(guò)度勞累而發(fā)生SCD的人數(shù)有增多趨勢(shì)，猝死年齡也有明顯提前跡象。近年來(lái)，心理應(yīng)激也被認(rèn)為與SCD密切相關(guān)[17]，當(dāng)受到重大精神刺激時(shí)，人的大腦皮層、延髓的心血管中樞和縮血管中樞興奮，使交感神經(jīng)-腎上腺素神經(jīng)張力增高，導(dǎo)致心率加快、血管收縮和血壓升高，并且血漿中兒茶酚胺含量增加，從而引發(fā)急性心力衰竭。慢性心理應(yīng)激（如焦慮癥）中，恐懼性焦慮與SCD有直接聯(lián)系，抑郁狀態(tài)在無(wú)CAD史的女性人群中也能成為SCD的誘發(fā)因素；遭遇自然災(zāi)害、戰(zhàn)爭(zhēng)、喪偶、失業(yè)等事件后，SCD發(fā)生率上升[13]。劇烈運(yùn)動(dòng)引起的SCD發(fā)生率也越來(lái)越高，在馬拉松比賽的猝死人群中，SCD為主要死亡原因[18]。此外，便秘、低社會(huì)地位、社會(huì)孤立、飽餐、睡眠及睡眠呼吸異常、吸煙、過(guò)量飲酒、發(fā)熱、輕度外傷、電解質(zhì)紊亂等亦是SCD的常見(jiàn)誘因[14，17]。

2 形態(tài)學(xué)研究

2.1 器質(zhì)性SCD的形態(tài)學(xué)研究

CAD、病毒性心肌炎、各類(lèi)心肌病是導(dǎo)致SCD的三大器質(zhì)性心臟疾患。在這些器質(zhì)性SCD的死亡原因診斷上，法醫(yī)病理學(xué)研究獲得了豐富的認(rèn)知，極大地支撐了法醫(yī)學(xué)死亡原因鑒定的實(shí)踐工作。

2.1.1 CAD

馮相平等[19]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大多呈節(jié)段性分布，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅳ級(jí)以環(huán)形分布多見(jiàn)，而Ⅲ級(jí)以環(huán)形加偏心分布多見(jiàn)。識(shí)別早期急性心肌梗死對(duì)法醫(yī)學(xué)鑒定是一大挑戰(zhàn)。心肌梗死灶一般需要6 h后肉眼才能辨認(rèn)，在顯微鏡下，冠狀動(dòng)脈閉塞30min，可觀察到少數(shù)其供血的心肌發(fā)生變性，2h后可觀察到大部分心肌纖維發(fā)生波浪樣改變和嗜酸性變，3h后可觀察到肌漿凝聚、心肌橫紋模糊不清或出現(xiàn)收縮帶壞死[1]，但是這些鏡下改變并不具有特異性。賈建長(zhǎng)等[20]通過(guò)結(jié)扎兔心臟的左冠狀動(dòng)脈左旋支的左室后支建立急性心肌梗死模型，通過(guò)免疫組織化學(xué)染色研究發(fā)現(xiàn)：0.5h后心肌肌鈣蛋白I（cardiactroponin I，cTnI）表達(dá)顯著增加，1 h 后 cTnI明顯減少，8 h后cTnI完全消失；在急性心肌梗死的案例中，在正常心肌組織區(qū)域，心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)cTnI免疫組織化學(xué)染色明顯增強(qiáng)，而在梗死區(qū)域，發(fā)現(xiàn)cTnI僅部分表達(dá)或彌漫性消耗。當(dāng)診斷早期心肌梗死遭遇尸體腐敗因素的影響時(shí)，有研究[21]發(fā)現(xiàn)，纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)n）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）、補(bǔ)體 5（complement 5，C5）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、抗肌動(dòng)蛋白單克隆抗體（HHF35）、結(jié)蛋白（desmin，Dm）6項(xiàng)免疫組織化學(xué)指標(biāo)在相同條件下的穩(wěn)定性不同，同在 4℃保存條件下，Dm、HHF35、Mb最差，只適用于死后1～2d新鮮尸體；Fg適用于放置7d的尸體；C5適用于放置14d的尸體；Fn穩(wěn)定性最好，適用于放置28d的尸體。

2.1.2 心肌炎

引起SCD的心肌炎主要為病毒性心肌炎，與之相關(guān)的病毒主要有柯薩奇B組病毒、腺病毒、細(xì)小病毒B19、巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)皰疹病毒6等。本課題組[22-23]建立小鼠病毒性心肌炎的小鼠模型，結(jié)合人類(lèi)心肌炎樣本，從病原學(xué)、心肌損傷、損傷后修復(fù)、免疫炎癥等角度系統(tǒng)探討了輕度、不典型病毒性心肌炎的形態(tài)學(xué)特征、猝死機(jī)制及法醫(yī)病理學(xué)診斷方法。江東華等[24]在30例病毒性心肌炎猝死案例中，發(fā)現(xiàn)心肌炎組心肌膠原纖維較對(duì)照組明顯增多；基質(zhì)金屬蛋白 9（matrix metallo proteins 9，MMP9）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)水平明顯增高，與心肌膠原纖維增生呈正相關(guān)。許弘飛等[25]發(fā)現(xiàn)小鼠病毒性心肌炎模型中，病變初期心肌組織側(cè)支發(fā)芽因子同源物1（recombinant sprouty homolog 1，SPRY1）蛋白表達(dá)降低、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）蛋白表達(dá)增加，MAPK/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路激活引起心肌肥大。該課題組[26]也進(jìn)行了柯薩奇-腺病毒受體（coxsackieadenovirus receptor，CAR）在心肌炎和擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）中的表達(dá)研究，對(duì) 42 例心肌炎和DCM尸體檢驗(yàn)案例進(jìn)行CAR免疫組織化學(xué)染色，論證了基于CAR環(huán)節(jié)心肌炎進(jìn)展為DCM的機(jī)制。劉婧等[27]曾對(duì)20例心肌炎猝死案例進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，病毒性心肌炎組心肌組織中Toll樣受體 3（Toll-like receptor 3，TLR3）、β 干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）、內(nèi)核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）、caspase-3 蛋白表達(dá)及細(xì)胞凋亡水平明顯增高，提示caspase-3的激活會(huì)促進(jìn)病毒性心肌炎心肌細(xì)胞凋亡。潘紅波等[28]曾報(bào)道1例罕見(jiàn)的巨細(xì)胞病毒性心肌炎合并CAD猝死，組織病理學(xué)檢查見(jiàn)心肌纖維灶狀凝固性壞死，病灶中心見(jiàn)無(wú)結(jié)構(gòu)紅染物，病灶周?chē)?jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維結(jié)締組織增生，其中可見(jiàn)特征性的多核巨細(xì)胞。LI等[29]在一項(xiàng)對(duì)103例心肌炎猝死的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，41例存在心室擴(kuò)張，18例有冠狀動(dòng)脈狹窄，11例有肉眼可見(jiàn)的心肌瘢痕形成，27例出現(xiàn)心臟增大。

2.1.3 心肌病

主要有擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）、HCM、限制型心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D）和未分類(lèi)心肌病（unclassified cardiomyopathy）5種，猝死的主要機(jī)制是急性心力衰竭或心律失常。

DCM以心臟體積增大、質(zhì)量增加、心腔擴(kuò)大為特征。楊真真等[30]發(fā)現(xiàn)成人DCM猝死者心臟質(zhì)量在330～570 g，且部分心臟心尖部鈍圓，心室壁一般較薄，雙側(cè)心室內(nèi)膜下有時(shí)可見(jiàn)瘢痕形成。DCM的顯微鏡下改變主要是心肌細(xì)胞排列紊亂，肥大細(xì)胞和萎縮細(xì)胞交錯(cuò)排列，肥大心肌細(xì)胞不均勻肥大，核大，濃染，核型不整。心肌細(xì)胞常發(fā)生空泡變及小灶性肌溶解。心肌間質(zhì)不同程度纖維化[31]。強(qiáng)歡等[32]利用呋喃唑酮誘導(dǎo)SD大鼠DCM模型，發(fā)現(xiàn)HE染色可見(jiàn)上述改變，利用苦味酸-天狼星紅偏振光觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌間質(zhì)膠原纖維不同程度增生，以Ⅰ型為主，并見(jiàn)各型膠原纖維排列紊亂，比例嚴(yán)重失調(diào)，且時(shí)間越長(zhǎng)改變?cè)矫黠@。

HCM特征性病理學(xué)改變是非對(duì)稱(chēng)性室間隔肥厚，左心室和（或）右心室肥厚、心室腔變小等，表現(xiàn)為向心性肥厚，也可見(jiàn)均有肥厚型、心尖肥厚型和左心室前壁肥厚型等[31]。大體觀心臟體積增大，質(zhì)量增加（成人平均質(zhì)量gt;500 g），實(shí)際工作中診斷HCM的主要指征是室間隔與左心室壁厚度之比大于1.3[31]。組織病理學(xué)見(jiàn)心肌細(xì)胞彌漫性、顯著性肥大，心肌纖維排列紊亂，呈簇狀或旋渦狀，相互交錯(cuò)，核大、濃染、畸形，核大小、形狀不一。心肌間質(zhì)常見(jiàn)局灶性膠原纖維增生及纖維化改變，其內(nèi)小血管尤其室間隔的間質(zhì)血管壁增厚，管腔變窄明顯[31]。湯大為等[33]利用HE染色、Masson三色染色和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，HE染色心肌細(xì)胞核巨大、畸形十分明顯，Masson三色染色見(jiàn)膠原纖維組織增生明顯，OPN免疫組織化學(xué)染色見(jiàn)OPN陽(yáng)性表達(dá)顯著增多，而正常心肌內(nèi)很少。

RCM以心室腔縮小，單側(cè)或雙側(cè)心室充盈受限和舒張容量下降為特征，但臨床及法醫(yī)學(xué)尸體檢查見(jiàn)該型心肌病的心室壁厚度未見(jiàn)明顯改變，室壁心內(nèi)膜及其下心肌纖維化明顯，心肌硬度增加，心室舒張功能降低，充盈受限[34]。RCM特征性鏡下改變是心肌纖維變性、心肌浸潤(rùn)或心內(nèi)膜心肌瘢痕組織形成。田莊等[35]通過(guò)心內(nèi)膜心肌活檢見(jiàn)心肌間淀粉樣物質(zhì)沉積、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及心肌細(xì)胞壞死、變性等。

ARVC/D是以右心室心肌進(jìn)行性纖維化或脂肪組織浸潤(rùn)為特征，主要累及右心室前壁漏斗部、心尖部及后下壁等部位。THIENE等[36]認(rèn)為，在組織病理學(xué)上，ARVC/D的病理過(guò)程一般開(kāi)始于心外膜下，呈波浪樣向前推進(jìn)現(xiàn)象（in a wave-front phenomenon），逐漸發(fā)展到心內(nèi)膜，使殘存散在的心肌位于纖維脂肪組織內(nèi)。ARVC/D患者多數(shù)會(huì)出現(xiàn)輕度至中度的心臟質(zhì)量增加，有文獻(xiàn)[37]報(bào)道，64%的病例尸體檢驗(yàn)時(shí)可見(jiàn)左心外膜下有脂肪組織沉積，50%左右的病例有右室室壁瘤形成，且多位于右心室膈面，心肌變性壞死少見(jiàn)，半數(shù)以上的病例可累及左心室。冠狀動(dòng)脈一般正常，但也可見(jiàn)輕度狹窄，多數(shù)報(bào)道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并不多見(jiàn)[38]。

2.2 無(wú)明顯器質(zhì)性改變的SCD研究

在法醫(yī)病理學(xué)實(shí)踐中，常遇到一類(lèi)無(wú)明顯器質(zhì)性疾病、不明原因猝死案例。因病例遴選、診斷方法差異，此類(lèi)不明原因猝死占猝死的3%～53%[39]。隨著病理學(xué)綜合診斷技術(shù)（如心傳導(dǎo)系統(tǒng)檢查的普及）的提高，此類(lèi)不明原因猝死所占比例已大幅度縮小，其在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的核心鑒定要點(diǎn)仍為陰性發(fā)現(xiàn)和排除性診斷。

2.2.1 嬰兒猝死綜合征

嬰兒猝死綜合征（sudden infant death syndrome，SIDS）是指1歲以?xún)?nèi)的嬰兒突然、意外的死亡，通過(guò)全面仔細(xì)的檢查，包括現(xiàn)場(chǎng)勘驗(yàn)、臨床病史審查以及完整的尸體解剖均不能解釋其死亡原因。心血管系統(tǒng)異常，尤其是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常是部分SIDS發(fā)生的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。KOPONEN等[40]曾報(bào)道1例4個(gè)月嬰兒猝死的尸體檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)被組織細(xì)胞樣細(xì)胞包裹，并部分替代希氏束。檢查SIDS患兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的連續(xù)切片發(fā)現(xiàn)，30%患兒有房室旁路存在，在特定的條件下，由于自主神經(jīng)元的刺激，這些旁路會(huì)導(dǎo)致致命性的心律失常[1]。另有資料[41]表明，5%的SIDS患兒有長(zhǎng)QT間期，該病?？砂l(fā)生致死性心律失常，從而導(dǎo)致嬰兒猝死。CIMAZ等[42]認(rèn)為SIDS患兒的長(zhǎng)QT間期綜合征可能與來(lái)自母體的抗SSA/SSB抗體引起的房室交界組織的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。病毒感染是SIDS的一個(gè)重要機(jī)制，DETTMEYER等[43]用免疫組化、分子病理學(xué)方法對(duì)SIDS病例進(jìn)行檢測(cè)、結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIDS中病毒感染存在率達(dá)到26%；此外，5-羥色胺通路、分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)也是SIDS發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

2.2.2 青壯年猝死綜合征

青壯年猝死綜合征（sudden manhood death syndrome，SMDS）是一種發(fā)生在青壯年的原因不明的猝死，多發(fā)生在睡眠中，又稱(chēng)為夜間猝死綜合征（sudden unexpected nocturnal death syndrome，SUNDS），尸體檢驗(yàn)沒(méi)有可以解釋死亡原因的形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)。許多研究[44-46]探索SUNDS的組織病理學(xué)表現(xiàn)，分別發(fā)現(xiàn)18例SUNDS中有14例、14例SUNDS中有4例以及22例SUNDS中有7例出現(xiàn)心臟質(zhì)量增加、心臟與體質(zhì)量比增加、左心室肥大等病理學(xué)改變。TAKEICHI等[47]發(fā)現(xiàn)SUNDS死者冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈周徑較對(duì)照組變窄。本課題組在大樣本研究[48]中發(fā)現(xiàn)，SUNDS死者可能具有胸腺肥大、平均心臟質(zhì)量輕度增加，平均心臟瓣膜周長(zhǎng)增加等潛在組織病理學(xué)改變。在SMDS的診斷歷史中，胰腺炎、明顯心臟器質(zhì)性病變、顯著心傳導(dǎo)系統(tǒng)組織異常、先天性冠狀動(dòng)脈發(fā)育畸形等可明確解釋死亡原因的形態(tài)學(xué)改變已被排除在SMDS的病因診斷之外。

2.2.3 抑制死

抑制死（death from inhibition）指死者生前身體某些部位受到輕微的、對(duì)正常人尚不足以構(gòu)成死亡的刺激或外力，通過(guò)神經(jīng)反射在短時(shí)間內(nèi)（通常不超過(guò)2 min）導(dǎo)致心臟驟停而死亡。國(guó)內(nèi)有此類(lèi)案例的報(bào)告[49-50]，但系統(tǒng)的法醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)僅見(jiàn)急性死亡的一般病理學(xué)改變，并無(wú)特異性發(fā)現(xiàn)，涉案各方均很難理解此類(lèi)死亡現(xiàn)象，極易引起矛盾。目前，其猝死機(jī)制假說(shuō)主要包括反射性心臟驟停、血管迷走性暈厥及排尿性暈厥等[1]。在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐過(guò)程中，對(duì)于此類(lèi)案件必須十分謹(jǐn)慎，要有全面系統(tǒng)的尸體檢驗(yàn)和毒（藥）物檢驗(yàn)，以排除致命性損傷、中毒及致命性疾病等。對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)，尚須積累經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展猝死機(jī)制及其診斷特征研究。

2.3.4 云南不明原因猝死

云南不明原因猝死（Yunnan unexplained sudden death，YUSD）[51]是一類(lèi)發(fā)生于6～9月份，多見(jiàn)于我國(guó)云南省中部和西北部（海拔在1815～2225m）的山區(qū)和半山區(qū)，具有空間和人群聚集特征、死亡原因不明的猝死病癥。對(duì)于YUSD有無(wú)特異的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)、病變譜如何尚無(wú)定論。王紅月等[52]在29例YUSD尸體檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其病理學(xué)改變有淋巴細(xì)胞性心肌炎、中性粒細(xì)胞性心肌炎、ARVC/D、左心室肥厚及流出道異常肌束、缺血性心臟病及過(guò)敏性支氣管炎等改變。而歐俊興等[53]分析了81例YUSD尸體檢驗(yàn)資料，在7例呈聚集性發(fā)生的病例中，除1例有廣泛嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)外，僅有心肌水腫、局灶性心肌溶解、心肌灶狀出血等改變；余74例呈散發(fā)性，有19例見(jiàn)心肌間質(zhì)局灶性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，4例心肌呈急性缺氧性改變，28例見(jiàn)心肌間質(zhì)水腫、血管擴(kuò)張淤血、心肌纖維斷裂等表現(xiàn)，9例心肌細(xì)胞肥大，25例有心肌脂肪浸潤(rùn)。自1975年首例報(bào)道[54]以來(lái)，YUSD病因迄今不明，人們先后提出飲水不潔、微量元素缺乏、病毒感染、克山病學(xué)說(shuō)和食用毒溝褶菌中毒等多種病因假說(shuō)[51-53，55]。 王躍兵等[56]研究認(rèn)為，發(fā)病區(qū)居民的心電圖存在較高的發(fā)生惡性心律失常的潛在風(fēng)險(xiǎn)，QT間期的延長(zhǎng)可作為惡性心律失常發(fā)生的預(yù)警信號(hào)，心電圖聯(lián)合心肌酶可作為YUSD定義制定和臨床救治的重要參考指標(biāo)。近年來(lái)，田杰[57]運(yùn)用耗散結(jié)構(gòu)理論和系統(tǒng)生態(tài)學(xué)的基本原理來(lái)分析YUSD，認(rèn)為其是特定區(qū)域以產(chǎn)毒真菌為主導(dǎo)，細(xì)菌與病毒協(xié)同參與，以氣溶膠為媒介的生物源性疾病。

3 SCD的虛擬解剖研究

3.1 虛擬解剖的法醫(yī)學(xué)應(yīng)用及其優(yōu)勢(shì)

虛擬解剖（virtopsy）是20世紀(jì)90年代，瑞士伯恩大學(xué)法醫(yī)研究所THALI等[58]首次提出虛擬解剖技術(shù)的概念，主要是將計(jì)算機(jī)體層攝影（computerized tomography，CT）技術(shù)和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等現(xiàn)代影像學(xué)檢查技術(shù)運(yùn)用于法醫(yī)學(xué)尸體檢驗(yàn)中，獲取尸表及尸體內(nèi)部詳細(xì)的影像學(xué)數(shù)據(jù)，從而建立完整的尸體三維立體圖像，再對(duì)圖像中骨骼、軟組織、血管及重要生命器官的情況進(jìn)行檢查，以找出有關(guān)死亡原因和死亡方式的線索。CT可以提供個(gè)體的損傷或死后變化的二維或三維影像信息，能夠充分而客觀地反映如骨折、氣體栓塞、皮下氣腫、氣壓損傷、腐敗改變及器官損傷等情況，VARLET等[59]利用多排 CT（multi-detector CT，MDCT）收集心腔內(nèi)的氣體量，利用空間氣相色譜-光譜法/熱導(dǎo)檢測(cè)法分析樣本的成分組成及其比例，診斷氣體栓塞及腐敗氣體。根據(jù)心臟內(nèi)氣體樣本的定量分析，可以識(shí)別氣體栓子；MRI在探查軟組織、器官損傷及非外傷性損傷等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[60]。2002年THALI等[61]采用高速攝影技術(shù)和多層螺旋CT（multi-slice spiral CT，MSCT）來(lái)研究人造顱骨槍彈創(chuàng)模型，其結(jié)果與傳統(tǒng)解剖發(fā)現(xiàn)高度吻合。2003年THALI等[62]將該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于10宗頭顱槍彈創(chuàng)的真實(shí)案例。虛擬解剖因其對(duì)尸體結(jié)構(gòu)無(wú)破壞，且能夠快速、全面、直觀、精確地重建尸體病變和損傷的影像學(xué)信息，對(duì)某些病變部位和病變特征的信息提取甚至大大優(yōu)于傳統(tǒng)解剖，使之在全球范圍內(nèi)得到廣泛開(kāi)展。2005年以來(lái)，司法鑒定科學(xué)研究院開(kāi)創(chuàng)并引領(lǐng)了我國(guó)的虛擬解剖、虛擬人體生物力學(xué)研究。陳憶九[63]利用虛擬解剖及尸體血管造影術(shù)，對(duì)1例交通事故頭部外傷后失血性休克死亡的尸體進(jìn)行全身MSCT掃描及三維重建，結(jié)果顯示，死者左側(cè)蝶竇內(nèi)存在動(dòng)脈瘤樣結(jié)構(gòu)，據(jù)此定位，在尸體解剖過(guò)程中查證了蝶竇內(nèi)血管病變?yōu)榧傩詣?dòng)脈瘤。

3.2 虛擬解剖技術(shù)的局限性

虛擬解剖的實(shí)施需要依賴(lài)先進(jìn)的技術(shù)設(shè)備以及受過(guò)系統(tǒng)訓(xùn)練的專(zhuān)門(mén)技術(shù)人員，與傳統(tǒng)解剖相比，耗費(fèi)巨大的人、財(cái)、物資源，全面推廣尚存在困難；虛擬尸體檢驗(yàn)的數(shù)字及圖片信息可以被改變、移動(dòng)及刪除，這也是其遭受質(zhì)疑的一方面[63]。此外，虛擬解剖技術(shù)對(duì)血管的探查能力有限，目前只能對(duì)單個(gè)器官注射靜脈造影劑，獲得全身性血管數(shù)據(jù)困難較大。虛擬解剖作為一種間接的解剖方法，檢查結(jié)果在直觀性、準(zhǔn)確性上與傳統(tǒng)解剖相比有所欠缺。有研究[64]發(fā)現(xiàn)，死后CT檢查無(wú)法完全評(píng)估重要的生活反應(yīng)，難以區(qū)分部分生前與死后傷，對(duì)于一些醫(yī)療糾紛案例，死者生前治療期間采取的治療措施對(duì)原始的病灶或創(chuàng)傷產(chǎn)生的影響在虛擬解剖中難以辨別。AMPANOZI等[65]分析了25例檢案中利用死后磁共振成像（postmortem magnetic resonance imaging，PMMI）及實(shí)際解剖對(duì)心臟瓣膜周徑及心室壁厚度進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈瓣與主動(dòng)脈瓣周長(zhǎng)在PMMI及解剖所見(jiàn)基本一致，但三尖瓣周長(zhǎng)、二尖瓣周長(zhǎng)和心室壁厚度在二者中的結(jié)果差異較大。這些差異限制著虛擬解剖的應(yīng)用[63]。對(duì)于形態(tài)學(xué)改變不明顯或無(wú)明顯器質(zhì)性疾病的SCD，虛擬解剖的診斷價(jià)值也有待研究。

3.3 虛擬解剖技術(shù)在SCD診斷中的應(yīng)用

尸體血管造影技術(shù)在心血管系統(tǒng)的法醫(yī)學(xué)檢查中具有廣泛應(yīng)用價(jià)值，通過(guò)將對(duì)比劑灌注入尸體循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，采用特定技術(shù)進(jìn)行成像，可探測(cè)尸體內(nèi)血管畸形、病變以及血管破裂的形態(tài)、大小、部位[66]。英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)利用CT全景掃描、3D虛擬技術(shù)成功研制出3D虛擬解剖臺(tái)[67]，該技術(shù)能夠清晰地呈現(xiàn)心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)，有利于各類(lèi)原發(fā)性心肌病、高血壓心臟病、心臟瓣膜病及先天性心血管病的影像學(xué)診斷。TAYLOR等[68]利用MRI掃描400例胎兒及兒童的尸體，確診了44例心血管畸形，與傳統(tǒng)解剖對(duì)比結(jié)果一致，而在此之前，THAYYIL等[69]聯(lián)合MRI及半自動(dòng)3D容積重建軟件成功地估算了心臟質(zhì)量。MRI成像技術(shù)已能夠識(shí)別組織缺血性改變，JACKOWSKI等[70]用 MRI掃描8例患有心肌梗死的尸體，檢驗(yàn)了心肌梗死的位置、類(lèi)型、范圍及新舊程度，與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致，但其對(duì)生前血栓與死后血凝塊仍無(wú)法鑒別。此后，JACKOWSKI等[71]用MRI掃描了76例患有心肌梗死的尸體，同樣檢驗(yàn)出了與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致的心肌梗死類(lèi)型，還能顯示出傳統(tǒng)尸體解剖所無(wú)法顯示的心肌梗死位置。MICHIUE等[72]在研究SCD中發(fā)現(xiàn)，死后血液墜積引起的肺CT圖像渾濁化在心肌炎引起的SUD中十分明顯，但在其他類(lèi)型的SCD中則不明顯。BONZON等[73]利用MRI檢查死者心臟，發(fā)現(xiàn)在心臟短軸圖像上呈現(xiàn)出不同的收縮現(xiàn)象，推斷死后心臟的收縮程度與死后間隔時(shí)間（postmortem interval，PMI）、死亡原因及心臟自身的尸僵有關(guān)，從而進(jìn)一步了解到死亡相關(guān)情況。

虛擬解剖對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的診斷所面臨的最大困難在于對(duì)冠狀動(dòng)脈的探查。RUDER等[74]提出將CT與血管造影技術(shù)結(jié)合來(lái)解決這一問(wèn)題，即首先利用CT獲取冠狀動(dòng)脈的“鈣化積分”，其次通過(guò)靜脈注入造影劑，當(dāng)造影劑到達(dá)冠狀動(dòng)脈后，利用MSCT掃描獲取血管管徑和管壁的信息。萬(wàn)雷等[75]采用MSCT冠狀動(dòng)脈鈣化積分來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性SCD，發(fā)現(xiàn)鈣化積分對(duì)冠狀動(dòng)脈穩(wěn)定性斑塊檢測(cè)的準(zhǔn)確性與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)。MICHAUD等[76]研究死后CT檢查和多相死后CT血管造影（multiphase post-mortem CT-angiography，MPMCTA）對(duì)缺血性心臟病所致SCD的診斷價(jià)值，在78例病例中，放射學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)與常規(guī)尸體檢驗(yàn)相比，MDCT或MPMCTA似乎是檢測(cè)鈣化的一種更敏感的手段，放射學(xué)檢查還提供了記錄所有冠狀動(dòng)脈鈣化狀態(tài)更簡(jiǎn)單的手段；死后CT血管造影能夠比原始CT更好地顯示冠狀動(dòng)脈，并允許評(píng)估狹窄和閉塞。AMPANOZI等[77]對(duì)心肌壁破裂、心包壓塞的案例使用未增強(qiáng)的死后CT掃描進(jìn)行分析得到較高的準(zhǔn)確率。關(guān)于大血管相關(guān)的猝死，ARAI等[78]報(bào)道了1例死后29 h的男性尸體，在死者腹部發(fā)現(xiàn)了一個(gè)直徑為6cm的腹主動(dòng)脈瘤，并發(fā)現(xiàn)了左側(cè)腹膜后血腫，后經(jīng)尸體解剖得到證實(shí)。HILLEWIG等[79]報(bào)道了1例應(yīng)用MSCT精確定位右下肢靜脈空氣栓塞的案例。ROSS等[80]曾對(duì)20具胸痛后猝死的尸體進(jìn)行了CT血管成像結(jié)合影像導(dǎo)引下心肌組織檢查與傳統(tǒng)尸體解剖結(jié)果對(duì)比的研究，有19具尸體死后行CT血管成像聯(lián)合CT引導(dǎo)下的組織檢查驗(yàn)證了傳統(tǒng)尸體檢驗(yàn)提示的死亡原因，7具尸體在CT引導(dǎo)下穿刺組織的檢查結(jié)果為最終診斷死亡原因提供了額外的組織病理學(xué)資料。上述研究表明，雖然單一的影像學(xué)技術(shù)仍不能作為診斷猝死的金標(biāo)準(zhǔn)，尚需要結(jié)合組織病理學(xué)方法來(lái)精確鑒定死亡原因，但虛擬解剖技術(shù)在SCD的診斷中已展現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值。

4 SCD相關(guān)分子病理學(xué)研究

分子遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為認(rèn)識(shí)部分SCD的分子病理學(xué)特征提供了契機(jī)。在法醫(yī)病理學(xué)科，SCD的分子病理學(xué)研究集中在CAD、心臟離子通道病、心肌病等領(lǐng)域，其他能引起SCD如心肌炎、主動(dòng)脈夾層、冠狀動(dòng)脈的發(fā)育畸形、高血壓病、先天性大血管畸形等疾病的分子病理學(xué)研究尚不多見(jiàn)，有待研究者深入探索。

4.1 CAD

CAD是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足引起的心肌功能障礙和（或）器質(zhì)性病變。一直以來(lái)，CAD被認(rèn)為多是由于吸煙、肥胖、營(yíng)養(yǎng)不良、缺乏體力活動(dòng)、高血壓、高血脂、糖尿病等外界危險(xiǎn)因素導(dǎo)致，然而隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究和單核苷酸多態(tài)基因芯片分型技術(shù)的突飛猛進(jìn)，越來(lái)越多的分子遺傳學(xué)研究表明，遺傳因素也在其中發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)已證實(shí)多個(gè)基因和CAD有相關(guān)性。

載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A5能降低血漿三酰甘油（triacylglycerol，TAG）的水平，而 TAG 升高是CAD發(fā)生的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。PENNACCHIO等[81]研究發(fā)現(xiàn)，Apo A5轉(zhuǎn)基因鼠的血漿TAG水平下降約70%，而Apo A5基因敲除鼠的血漿TAG水平較對(duì)照組升高了4倍。已有多項(xiàng)研究[82-84]證實(shí)，Apo A5基因的數(shù)個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因型在CAD患者人群中的基因頻率高于健康人群，且在中國(guó)人群中增加CAD易感性的效應(yīng)更加明顯[85]。Apo C3也能調(diào)節(jié)血脂代謝，有研究[86]表明，過(guò)表達(dá)人Apo C3基因的小鼠其TAG水平明顯升高，而該基因敲除后TAG水平明顯降低。該基因在許多位點(diǎn)都具有多態(tài)性，但已有的研究[87-89]表明，Apo C3的多態(tài)性雖對(duì)血漿TAG有明顯影響，與CAD發(fā)病卻無(wú)明顯聯(lián)系。Apo E基因多態(tài)性與血脂濃度及CAD的關(guān)系被研究得較多，該基因的兩個(gè)密碼子多態(tài)性構(gòu)成三個(gè)等位基因，這三個(gè)等位基因與CAD發(fā)病之間的關(guān)系結(jié)論各有不同，ε4等位基因被認(rèn)可為CAD的一個(gè)遺傳易感因素[90-91]，但ε2等位基因與CAD發(fā)病之間的關(guān)系卻各有爭(zhēng)議，有研究[91]發(fā)現(xiàn)其能降低CAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也有研究[92]報(bào)道其與CAD發(fā)病并無(wú)明顯聯(lián)系。Fg參與動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程，F(xiàn)g的α、β和γ基因獨(dú)立編碼3對(duì)多肽鏈。大量研究[93-94]通過(guò)測(cè)定Fg基因多態(tài)性等位基因頻率與健康人群進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Fg基因β多態(tài)性與CAD發(fā)病相關(guān)。炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的過(guò)程中起重要作用，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是反映炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，其水平升高與CAD的發(fā)生相關(guān)。CRP基因多態(tài)性可能影響CRP的水平，從而對(duì)CAD發(fā)病產(chǎn)生影響[95]。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）研究[96]在中國(guó)漢族人群中首次發(fā)現(xiàn)了與CAD發(fā)病相關(guān)的易感基因位點(diǎn)，攜帶該基因位點(diǎn)變異的人，患CAD的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高50%。該易感位點(diǎn)位于基因ADTRP上，該等位基因型上的點(diǎn)突變與ADTRP表達(dá)量下降有關(guān)。我們課題組[97-98]進(jìn)一步對(duì)該基因與CAD發(fā)病間的聯(lián)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在CAD的早期發(fā)生發(fā)展階段，該基因的表達(dá)調(diào)控區(qū)域攜帶有已知變異的個(gè)體，與對(duì)照組相比，ADTRP表達(dá)水平顯著降低。

4.2 心臟離子通道病

心臟離子通道病是由基因異?；蚝筇飓@得性因素所致的心臟離子通道功能失調(diào)所引起的一組疾病。該類(lèi)疾病能引起多種惡性心律失常，最終導(dǎo)致患者暈厥、心臟驟停，甚至SCD。基因異常所引起的心臟離子通道病一直受到廣泛關(guān)注。心肌細(xì)胞上重要的離子通道主要有Na+、K+、Ca2+通道等，其編碼基因突變所致相應(yīng)通道蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的改變會(huì)引起嚴(yán)重的心律失常。鈣通道還有維持心臟的正常節(jié)律和興奮收縮耦聯(lián)的重要作用。相關(guān)基因異?？芍苯踊蛲ㄟ^(guò)干擾蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和相互作用等方式間接影響心臟離子通道蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致基因相關(guān)性心臟離子通道病的發(fā)生。心臟離子通道病主要包括Brugada綜合征（Brugada syndrome，BrS），長(zhǎng) QT 綜合征（long QT syndrome，LQTS）、短 QT 綜合征（short QT syndrome，SQTS）、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速（catecholaminergic polymorphicventriculartachycardia，CPVT）等。自2005年以來(lái)，我們課題組對(duì)不明原因猝死尤其是SUNDS展開(kāi)了系統(tǒng)的分子病理學(xué)研究。首先，我們?cè)赟UNDS中發(fā)現(xiàn)了豐富的心臟鈉離子通道及其相關(guān)蛋白編碼基因SCN5A、SCN1B-4B、MOG1、GPD1L、PKP2及SCN10A的遺傳變異[99-101]，探尋到部分SUNDS的分子病因。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)與QT間期變異、LQTS、運(yùn)動(dòng)性猝死密切相關(guān)的10個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與SUNDS的易感性無(wú)關(guān)[102-104]。在隨后的LRRC10、DSP、GJA1及Vinculin的分子解剖學(xué)研究[105-108]中又發(fā)現(xiàn)了部分SUNDS的可疑致病變異。在進(jìn)一步的高通量分子解剖學(xué)研究（80個(gè)易感基因）中，本課題組[48]創(chuàng)建了SUNDS分子病變譜，總體上解析到約20%的SUNDS分子病因。正在進(jìn)行的更大樣本量的不明原因猝死的高通量分子病理學(xué)研究業(yè)已取得階段性成績(jī)[106]，系列的功能學(xué)驗(yàn)證及其猝死機(jī)制研究也在進(jìn)行中。

心臟Na+通道β2亞基參與α亞基（NaV1.5）在細(xì)胞膜上的定位，DULSAT等[109]在一名BrS患者身上發(fā)現(xiàn)心臟Na+通道 β2亞基編碼基因（SCN2B）的突變D211G，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該突變會(huì)影響上述過(guò)程，使胞膜上NaV1.5分布減少。KCNH2編碼Ikr通道的α亞基，該基因發(fā)生錯(cuò)義突變致Ikr通道鉀電流增加，導(dǎo)致CPVT 1型發(fā)生。KCNJ2編碼延遲整流通道Iki，該基因的突變致復(fù)極末期Iki加速，縮短動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)。而KCNQ1除和SQTS有關(guān)外，亦和家族性心房顫動(dòng)有關(guān)[110]。NOF等[111]對(duì)1個(gè)CPVT家族進(jìn)行基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，家族中6例CPVT患者全部伴有M4109R-RyR2錯(cuò)義突變，其中發(fā)生SCD的2例同時(shí)伴有1406TRyR2錯(cuò)義突變。KAZEMIAN等[112]報(bào)道了1例25歲女性CPVT死者，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)RyR2第90個(gè)外顯子發(fā)生錯(cuò)義突變而導(dǎo)致4153殘基由絲氨酸突變?yōu)榫彼幔⊿4153R）。UEHARA等[113]發(fā)現(xiàn)RyR2上的突變K4750Q與CPVT相關(guān)，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)K4750Q突變導(dǎo)致RyR2出現(xiàn)三個(gè)缺陷，即被細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+超敏化激活、細(xì)胞質(zhì)Ca2+/Mg2+調(diào)節(jié)的失活缺失及腔內(nèi)的Ca2+超敏化激活，這些發(fā)現(xiàn)能夠解釋預(yù)后差的CPVT表型。CASQ2基因的突變和CPVT 2型有關(guān)，CASQ2蛋白是心肌細(xì)胞內(nèi)主要的Ca2+庫(kù)，KIRCHHEFER等[114]在一個(gè)有SCD家族史的家系中確定了一個(gè)新突變K206N，這個(gè)突變降低了蛋白的Ca2+綁定能力。這可能有助于在K206N表達(dá)的心肌細(xì)胞上增加激動(dòng)自然Ca2+瞬時(shí)狀態(tài)的傾向。LIU等[115]在一個(gè)中國(guó)SCD家系的L型鈣離子通道基因（CACNA1C）上發(fā)現(xiàn)一個(gè)錯(cuò)義突變p.Q1916R會(huì)使鈣電流減少、CACNA1C蛋白表達(dá)下降，該家族的年輕人大多都有早期復(fù)極綜合征。JENEWEIN等[116]從1名SUNDS死者中發(fā)現(xiàn)SCN5A的變異E1053K，并在該名死者的家屬中也發(fā)現(xiàn)了此變異。

4.3 心肌病

心肌病是指除心臟瓣膜疾病、CAD、高血壓心臟病、肺源性心臟病和先天性心血管病等原因所引起的心肌結(jié)構(gòu)及功能異常，分為原發(fā)性心肌病和繼發(fā)性心肌病。原發(fā)性心肌病包括DCM、HCM、RCM、ARVC/D及未分類(lèi)心肌病。隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)基因突變?yōu)樵l(fā)性心肌病的主要致病原因，并且發(fā)現(xiàn)與原發(fā)性心肌病發(fā)病關(guān)系較密切的易感基因有20多個(gè)，這些基因大多與肌節(jié)蛋白和細(xì)胞骨架蛋白有關(guān)，這些易感基因通常與幾種類(lèi)型的心肌病都具有相關(guān)性。

DCM是最常見(jiàn)的原發(fā)性心肌病，如果DCM患者同一家系的血親中有兩名或兩名以上的原發(fā)性DCM患者，則定義為家族性擴(kuò)張型心肌病（familial dilated cardiomyopathy，F(xiàn)DCM）。 GARCIA-PAVIA 等[117]發(fā)現(xiàn)基因突變可以解釋散發(fā)性DCM中30%～40%和FDCM中70%～80%的病例。PARK[118]報(bào)道DCM患者中出現(xiàn)突變頻率最高的基因分別是TTN（15%～25%）、LMNA（4%～8%）、MYH7（4%～8%）、TNNT2（3%～6%）和RBM20（3%～6%）。 BAYDAR 等[119]曾報(bào)道 1例因DCM合并HCM而發(fā)生猝死的案例，在進(jìn)行基因測(cè)序后在TTN上發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的錯(cuò)義突變c.21758Tgt;C。KAPOOR等[120]在對(duì)TTN突變的研究中發(fā)現(xiàn)，TTN突變與QT間期長(zhǎng)短有關(guān)，是致死性心律失常和SCD的危險(xiǎn)因素。LIU等[121]通過(guò)GWAS分析，在2個(gè)同時(shí)有DCM和SCD家族史的中國(guó)家系中，發(fā)現(xiàn)了位于TTN上的兩個(gè)新突變位點(diǎn)，分別為無(wú)義突變和錯(cuò)義突變。TNNT2基因不同的突變位點(diǎn)引起的DCM臨床表型是有差異的，例如，△K210突變所致的DCM，心室擴(kuò)張發(fā)生較早，收縮功能降低，常發(fā)生心力衰竭；R92L突變所致的DCM，超聲檢查心臟廣泛肥大，但沒(méi)有發(fā)生猝死。R141W突變所致的DCM，主要表現(xiàn)為中度到重度的DCM，心力衰竭發(fā)生較早，超聲檢查幼年即有異常表現(xiàn)。R94L突變所致的DCM表現(xiàn)為顯著的心肌排列紊亂，常發(fā)生猝死而沒(méi)有心肌肥大。A104V突變所致的DCM，左心室壁中度肥大，猝死率高。而K273E突變可使家族性肥厚型心肌病（familial hypertrophic cardiomyopathy，F(xiàn)HCM）向 FDCM 轉(zhuǎn)化[122]。BRODSKY等[123]發(fā)現(xiàn)LMNA基因外顯子6單核苷的缺失可導(dǎo)致嚴(yán)重的FDCM和心肌輪廓異常，而外顯子8的突變，在臨床上可出現(xiàn)嚴(yán)重的FDCM表現(xiàn)甚至發(fā)生SCD，但并無(wú)心肌輪廓的改變。HINZE等[124]在對(duì)心肌病進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)敲除RBM20基因的大鼠會(huì)出現(xiàn)猝死的情況，降低RBM20基因的表達(dá)會(huì)影響維持肌節(jié)形態(tài)結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白的表達(dá)，這些改變可能最終會(huì)導(dǎo)致SCD的發(fā)生。此外，在SCD案例中，也有報(bào)道RBM20基因上的錯(cuò)義突變存在[125-126]。OLSON等[127]在FDCM的家系中發(fā)現(xiàn)2個(gè)位于ACTC基因上的錯(cuò)義突變，該突變改變了肌動(dòng)蛋白與Z帶及閏盤(pán)結(jié)合區(qū)的保守氨基酸序列，影響到肌動(dòng)蛋白絲固定末端，影響肌小節(jié)與肌小節(jié)外細(xì)胞骨架的收縮力的傳遞。當(dāng)心肌工作需要增強(qiáng)時(shí)，心肌細(xì)胞處于極度應(yīng)激狀態(tài)，長(zhǎng)期的應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡，最終導(dǎo)致SCD[127]。

HCM是首個(gè)從遺傳學(xué)上闡明病因的心肌病，該病中有50%以上的患者為家族性遺傳，又稱(chēng)為FHCM，可以導(dǎo)致致死性心律失常、SCD等嚴(yán)重后果，也是青少年及年輕運(yùn)動(dòng)員猝死的最主要原因[128]。與HCM發(fā)病相關(guān)的基因變異主要發(fā)生在β-肌球蛋白重鏈（MYH7）、心肌肌鈣蛋白T（TNNT2）、心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C3（MYBPC3）、α-原肌球蛋白（TPM1）、心肌肌鈣蛋白 I（TNNI3）基因5個(gè)基因上。MYH7是HCM最重要的致病基因，MYH7突變占HCM基因突變的35%～50%，是中國(guó)人HCM的主要突變基因[129]，發(fā)病較早、進(jìn)展快、猝死率高。范新萍等[130]對(duì)新疆3個(gè)無(wú)血緣關(guān)系的HCM家系進(jìn)行了MYH7基因的遺傳篩查，3個(gè)家系中均發(fā)現(xiàn)了MYH7基因的致病性突變位點(diǎn)。SONG等[131]對(duì)我國(guó)100例HCM患者進(jìn)行MYH7、MYBPC3和TNNT2的基因突變篩查，發(fā)現(xiàn)含有MYH7基因突變的HCM患者占據(jù)了總HCM患者的41%。邵春麗[132]對(duì)我國(guó)52例HCM患者的MYH7基因進(jìn)行突變篩查，15例患者攜帶有MYH7基因突變，更重要的是MYH7-p．Arg143 Gln和MYH7-p．Ala26 Val突變頻率較高。TNNT2基因突變占HCM基因突變的15%～20%。TNNT2基因突變引起的心肌肥厚程度較輕，但其SCD發(fā)生率較高，生存率較低[133]。劉杰等[134]曾對(duì)179例無(wú)血緣關(guān)系的HCM患者進(jìn)行MYH7、MYBPC3和TNNT2基因突變分析，攜帶突變的有40例，不攜帶突變的有139例，結(jié)果顯示攜帶突變的HCM患者SCD發(fā)生率為25%，不攜帶突變的HCM患者SCD發(fā)生率為2.2%，其中攜帶TNNT2-R92W的患者發(fā)生猝死，并有SCD家族史。DAHARI等[135]發(fā)現(xiàn)ACTC的突變E99K可以影響肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白之間的相互作用，導(dǎo)致肌球蛋白ATP酶學(xué)活性下降、肌球蛋白ATP酶激活率下降，肌絲滑行速度減慢，肌肉負(fù)荷增加，可能是HCM發(fā)生的早期機(jī)制。LEKANNE等[136-137]指出，當(dāng)攜帶有MYBPC3純合突變或多個(gè)MYBPC3雜合突變時(shí)，有很高概率在早期即發(fā)生SCD；TPM1突變只能解釋約3%的HCM發(fā)病，但若攜帶突變，SCD發(fā)生率很高，且心肌肥厚不明顯；TNNI3基因突變占HCM基因突變的5%，主要是錯(cuò)義突變或缺失突變。

RCM預(yù)后差，SCD風(fēng)險(xiǎn)高，特別是兒童。TNNTI3為RCM最常見(jiàn)的致病基因，超過(guò)50%的患者由該基因引起。RUAN等[138]在3例預(yù)后差的嬰兒RCM案例中發(fā)現(xiàn)3個(gè)TNNI3突變，并探討了其可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子活動(dòng)影響心臟功能的機(jī)制。

ARVC/D是青年人發(fā)生SCD的常見(jiàn)原因。近年，逐漸將ARVC/D歸為一種橋粒蛋白編碼基因突變所致的遺傳性疾病。針對(duì)橋粒蛋白基因進(jìn)行基因檢測(cè)，40%～50%的患者存在多于1個(gè)基因的突變，其中PKP2最常見(jiàn)，占 10%～45%，DSP 次之，占 10%～15%[139]，其他基因，如DSG、DSC、JUP等的突變也與ARVC/D發(fā)生相關(guān)。王張生等[140]對(duì)2例家族性ARVC/D患者及10 例散發(fā)的 ARVC/D 患者進(jìn)行DSP、PKP2、DSG2、DSC2和JUP基因突變分析，發(fā)現(xiàn)DSG2基因第8號(hào)外顯子、第14號(hào)外顯子存在錯(cuò)義突變位點(diǎn)；JUP基因第3號(hào)外顯子存在同義突變位點(diǎn)、第5號(hào)外顯子基因存在錯(cuò)義突變位點(diǎn)。分子病理學(xué)技術(shù)有望成為SCD死亡原因鑒定的重要輔助手段，為闡明相關(guān)猝死的分子病因、發(fā)生機(jī)制及其防治提供了科學(xué)依據(jù)。然而，目前SCD的分子病理學(xué)研究及其實(shí)踐應(yīng)用也存在較大的局限性：（1）尸體檢驗(yàn)材料的分子病理學(xué)檢測(cè)效率受組織自溶、腐敗的影響較大；（2）開(kāi)展高通量的分子病理學(xué)檢測(cè)費(fèi)用較昂貴，大范圍應(yīng)用還存在一定困難；（3）現(xiàn)有的SCD分子病理學(xué)研究業(yè)已發(fā)現(xiàn)了大量遺傳變異，但其與猝死的相關(guān)性并不十分明確，要精確解析某一遺傳變異與猝死的關(guān)系依然是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，有待更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)行驗(yàn)證和集中攻關(guān)。

5 小 結(jié)

SCD具有隱蔽性、突發(fā)性、意外性及復(fù)雜性，其病因探索及綜合防治是公共衛(wèi)生、臨床醫(yī)學(xué)及法醫(yī)學(xué)等多學(xué)科關(guān)注的棘手問(wèn)題。結(jié)合臨床實(shí)踐，不斷深入闡明SCD的流行病學(xué)、形態(tài)學(xué)特征依然是SCD病因探索的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。從分子病理學(xué)角度解析部分SCD的分子病因及其猝死機(jī)制將為某些不明原因猝死的診斷及其防治提供科學(xué)依據(jù)。具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的虛擬解剖技術(shù)將是部分SCD死亡原因鑒定強(qiáng)有力的輔助診斷手段。要達(dá)到精準(zhǔn)診斷及防治SCD，尚需要包括臨床醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)、分子遺傳學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科在SCD的組織形態(tài)學(xué)、分子病理學(xué)病變譜、發(fā)生機(jī)制上取得新的突破。

[1]叢斌.法醫(yī)病理學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：381-416.

[2]ZHENG Z J， CROFT J B， GILES W H， et al.Sudden cardiac death in the United States，1989 to 1998[J].Circulation，2001，104（18）：2158-2163.

[3]CHUGH S S， REINIER K， TEODORESCU C， et al.Epidemiology of sudden cardiac death：clinical and research implications[J].Prog Cardiovasc Dis，2008，51（3）：213-228.

[4]ZIPES D P，WELLENS H J.Sudden cardiac death[J].Circulation，1998，98（21）：2334-2351.

[5]ENGDAHL J，HOLMBERG M，KARLSON B W，et al.The epidemiology of out-of-hospital ‘sudden’cardiac arrest[J].Resuscitation，2002，52（3）：235-245.

[6]LLOYD-JONES D， ADAMS R J， BROWN T M，et al.Heart disease and stroke statistics--2010 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2010，121（7）：e46-e215.

[7]BENJAMIN E J， BLAHA M J， CHIUVE S E， et al.Heart disease and stroke statistics-2017 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2017，135（10）：e146-e603.

[8]HUA W， ZHANG L F， WU Y F， et al.Incidence of sudden cardiac death in China：analysis of 4 regional populations[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（12）：1110-1118.

[9]ZHANG S.Sudden cardiac death in China：current status and future perspectives[J].Europace，2015，17 Suppl 2：i14-i18.

[10]WU Q，ZHANG L，ZHENG J，et al.Forensic pathological study of 1 656 cases of sudden cardiac death in Southern China[J].Medicine （Baltimore），2016，95（5）：e2707.

[11]CHUGH S S， JUI J， GUNSON K， et al.Current burden of sudden cardiac death：multiple source surveillance versusretrospective death certificatebased review in a large U.S.community[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（6）：1268-1275.

[12]TUNG P，ALBERT C M.Causes and prevention of sudden cardiac death in the elderly[J].Nat Rev Cardiol，2013，10（3）：135-142.

[13]DEO R，ALBERT C M.Epidemiology and genetics of sudden cardiac death[J].Circulation，2012，125（4）：620-637.

[14]亢登峰，李曉英，王英元.1294例心源性猝死的回顧性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5（1）：63-65.

[15]WANG H， YAO Q， ZHU S， et al.The autopsy study of 553 cases of sudden cardiac death in Chinese adults[J].Heart Vessels，2014，29（4）：486-495.

[16]沈洪，王士雯.2003：中國(guó)心肺復(fù)蘇的關(guān)注問(wèn)題[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2003，15（5）：262-264.

[17]王蘊(yùn)強(qiáng)，翟曉晨.心源性猝死諸因素及防治研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2015（10）：148-150，161.

[18]肖克凡，董廣新.我國(guó)馬拉松賽選手猝死事件調(diào)查研究[J].體育成人教育學(xué)刊，2016，32（5）：18-21.

[19]馮相平，樓琳，陳新山，等.冠心病猝死冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病理形態(tài)學(xué)觀察[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2005，20（5）：271-274.

[20]賈建長(zhǎng)，趙子琴，顧云菊，等.家兔急性心肌梗死CTnI免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（2）：104-106.

[21]胡丙杰，馮綺明，汪冠三，等.心肌梗死6項(xiàng)免疫組化指標(biāo)的死后穩(wěn)定性比較[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2003，18（4）：208-211，221.

[22]成建定，陳玉川，胡丙杰，等.心肌炎猝死者竇房結(jié)肽能神經(jīng)支配的定量研究[J].解剖學(xué)雜志，2001，24（6）：514-517.

[23]成建定，陳玉川，胡丙杰.病毒性心肌炎猝死模型的建立[J].中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21（6）：421.

[24]江東華，羅斌，孔小平，等.病毒性心肌炎猝死心肌MMP-9和TGF-β1表達(dá)與心肌纖維化的關(guān)系[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2008，23（3）：163-166.

[25]許弘飛，孟林，姚健，等.Spry1和MAPK蛋白在病毒性心肌炎心肌組織中的表達(dá)[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（3）：164-167.

[26]許弘飛，陳建雷，達(dá)徐平，等.CAR在病毒性心肌炎和擴(kuò)張型心肌病心肌中的表達(dá)[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（5）：328-331.

[27]劉婧，劉水平，古力娜爾，等.Toll樣受體3信號(hào)通路在人類(lèi)病毒性心肌炎心肌細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2013，29（3）：404-407.

[28]潘紅波，謝優(yōu)，黨裔武，等.特發(fā)性巨細(xì)胞性心肌炎伴冠狀動(dòng)脈硬化猝死1例[J].診斷病理學(xué)雜志，2015，22（12）：807-808.

[29]LI L， ZHANG Y，BURKE A，et al.Demographic，clinical and pathological features of sudden deaths due to myocarditis：results from a state-wide population-based autopsy study[J].Forensic Sci Int，2017，272：81-86.

[30]楊真真，徐宏平，陳新山.DCM猝死與晚期DCM心肌 Cx43 表達(dá)的比較[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（1）：18-21.

[31]李玉林.病理學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：149-150，388.

[32]強(qiáng)歡，付蓉，潘凱麗，等.不同劑量呋喃唑酮誘導(dǎo)SD大鼠擴(kuò)張型心肌病模型的實(shí)驗(yàn)研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（10）：1829-1835，1819.

[33]湯大為，林國(guó)生，黃京璐，等.肥厚型心肌病左心室心肌纖維化及骨橋蛋白表達(dá)變化[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（4）：247-251.

[34]王福軍，石翔，羅亞雄.限制型心肌病的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2016，4（3）：1-4，8.

[35]田莊，曾勇，方全，等.限制型心肌病的臨床和病理評(píng)價(jià)[J].中華心血管病雜志，2010，38（9）：786-789.

[36]THIENE G， BASSO C， CALABRESE F， et al.Pathology and pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Herz，2000，25（3）：210-215.

[37]MCCROHON J A， JOHN A S， LORENZ C H，et al.Images in cardiovascular medicine.Left ventricular involvement in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Circulation，2002，105（11）：1394.

[38]陳新山，張益鵠.致心律失常性右室心肌病研究進(jìn)展[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2005，20（1）：28-30.

[39]TESTER D J，ACKERMAN M J.The molecular autopsy：should the evaluation continue after the funeral?[J].Pediatr Cardiol，2012，33（3）：461-470.

[40]KOPONEN M A，SIEGEL R J.Histiocytoid cardiomyopathy and sudden death[J].Hum Pathol，1996，27（4）：420-423.

[41]OTTAVIANI G， MATTURRI L， ROSSI L， et al.Crib death：further support for the concept of fatal cardiac electrical instability as the final common pathway[J].Int J Cardiol，2003，92（1）：17-26.

[42]CIMAZ R，STRAMBA-BADIALE M，BRUCATO A，et al.QT interval prolongation in asymptomatic anti-SSA/Ro-positive infants without congenital heart block[J].Arthritis Rheum，2000，43（5）：1049-1053.

[43]DETTMEYER R， SPERHAKE J P， MULLER J， et al.Cytomegalovirus-induced pneumonia and myocarditis in three cases of suspected sudden infant death syndrome （SIDS）： diagnosis by immunohistochemical techniques and molecularpathologic methods[J].Forensic Sci Int，2008，174（2-3）：229-233.

[44]KIRSCHNER R H， ECKNER F A， Baron RC.The cardiac pathology of sudden，unexplained nocturnal death in Southeast Asian refugees[J].JAMA，1986，256（19）：2700-2705.

[45]PARK H Y，WEINSTEIN S R.Sudden unexpected nocturnal death syndrome in the Mariana Islands[J].Am J Forensic Med Pathol，1990，11（3）：205-207.

[46]ELFAWAL M A.Sudden unexplained death syndrome[J].Med Sci Law，2000，40（1）：45-51.

[47]TAKEICHI S，NAKAJIMA K，NAKAJIMA Y，et al.Pathological characteristics of Pokkuri Death Syndrome；narrow circumferences of the coronary arteries in Pokkuri Death Syndrome cases[J].Atherosclerosis，2008，200（1）：80-82.

[48]ZHANG L， TESTER D J， LANG D， et al.Does sudden unexplained nocturnal death syndrome remain the autopsy-negative disorder： a gross， microscopic，and molecularautopsy investigation in Southern China[J].Mayo Clin Proc，2016，91（11）：1503-1514.

[49]宋建兵.青少年心臟抑制死1例[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2012，27（2）：154.

[50]馮波，趙文彬.腳踹胸部當(dāng)即抑制死1例[C].包頭：中國(guó)法醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第十三次法醫(yī)臨床學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)，2010.

[51]鄭金祥，趙溯，黃文麗，等.云南猝死綜合征的流行特征及其研究進(jìn)展[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2014（2）：122-125.

[52]王紅月，趙紅，宋來(lái)鳳，等.29例云南不明原因聚集性猝死的尸檢病理學(xué)研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（31）：2209-2214.

[53]歐俊興，趙溯，何宇婷，等.81例不明原因猝死法醫(yī)學(xué)鑒定分析[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（2）：174-177.

[54]楊林，黃文麗，李兆祥，等.1975-2004年云南不明原因心源性猝死回顧性調(diào)查[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志，2008，24（2）：110-113.

[55]ZHOU Z Y，SHI G Q，F(xiàn)ONTAINE R，et al.Evidence for the natural toxins from the mushroom Trogia venenata as a cause of sudden unexpected death in Yunnan province，China[J].Angew Chem Int Ed Engl，2012，51（10）：2368-2370.

[56]王躍兵，申濤，施國(guó)慶，等.云南不明原因猝死重點(diǎn)病區(qū)人群心電圖調(diào)查研究[J].疾病預(yù)防控制通報(bào)，2013（6）：9-12.

[57]田杰.云南不明原因猝死生態(tài)學(xué)分析[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2017，9（5）：54-57.

[58]THALI J M，DIRNHOFER R，VOCK P.The virtopsy approach[M].Boca Raton： CRC Press，2009.

[59]VARLET V，SMITH F，GIULIANI N， et al.When gas analysis assists with postmortem imaging to diagnose causes of death[J].Forensic Sci Int，2015，251：1-10.

[60]金洪年，余彥耿，袁自闖，等.虛擬解剖概述[J].廣東公安科技，2012，20（1）：18-23，37.

[61]THALI M J，YEN K，PLATTNER T， et al.Charred body：virtual autopsy with multi-slice computed tomography and magneticresonanceimaging[J].J Forensic Sci，2002，47（6）：1326-1331.

[62]THALI M J， YEN K， VOCK P， et al.Imageguided virtual autopsy findings of gunshot victims performed with multi-slice computed tomography and magnetic resonance imaging and subsequent correla-tion between radiology and autopsy findings[J].Forensic Sci Int，2003，138（1-3）：8-16.

[63]陳憶九.法醫(yī)病理數(shù)字化新技術(shù)的發(fā)展及在鑒定實(shí)踐中的應(yīng)用[J].中國(guó)司法鑒定，2016（3）：64-71.

[64]楊天潼. 論虛擬解剖[J].證據(jù)科學(xué)，2010，18（2）：234-248.

[65]AMPANOZI G，HATCH G M，F(xiàn)LACH P M，et al.Postmortem magnetic resonance imaging：reproducing typical autopsy heart measurements[J].Leg Med （Tokyo），2015，17（6）：493-498.

[66]DIRNHOFER R，JACKOWSKI C， VOCK P， et al.Virtopsy： minimally invasive， imaging-guided virtual autopsy[J].Radiographics，2006，26（5）：1305-1333.

[67]沈臻懿.3D虛擬解剖技術(shù)[J].檢察風(fēng)云，2016（12）：34-36.

[68]TAYLOR A M， SEBIRE N J， ASHWORTH M T，et al.Postmortem cardiovascular magnetic resonance imaging in fetuses and children：a masked comparison study with conventional autopsy[J].Circulation，2014，129（19）：1937-1944.

[69]THAYYIL S， SCHIEVANO S， ROBERTSON N J，et al.A semi-automated method for non-invasive internalorgan weightestimation by post-mortem magnetic resonance imaging in fetuses，newborns and children[J].Eur J Radiol，2009，72（2）：321-326.

[70]JACKOWSKI C， CHRISTE A， SONNENSCHEIN M，et al.Postmortem unenhanced magnetic resonance imaging of myocardial infarction in correlation to histological infarction age characterization[J].Eur Heart J，2006，27（20）：2459-2467.

[71]JACKOWSKI C，SCHWENDENER N，GRABHERR S，et al.Post-mortem cardiac 3-T magnetic resonance imaging：visualization of sudden cardiac death?[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（7）：617-629.

[72]MICHIUE T， ISHIKAWA T， ORITANI S， et al.Forensic pathological evaluation of postmortem pulmonary CT high-density areas in serial autopsy cases of sudden cardiac death[J].Forensic Sci Int，2013，232（1-3）：199-205.

[73]BONZON J， SCHON C A， SCHWENDENER N，et al.Rigor mortis at the myocardium investigated by post-mortem magnetic resonance imaging[J].Forensic Sci Int，2015，257：93-97.

[74]RUDER T D，HATCH G M，THALI M J，et al.One small scan for radiology，one giant leap for forensic medicine--Post-mortem imaging replaces forensic autopsy in a case of traumatic aortic laceration[J].Leg Med （Tokyo），2011，13（1）：41-43.

[75]萬(wàn)雷，應(yīng)充亮，劉寧國(guó)，等.多層螺旋CT冠狀動(dòng)脈鈣化積分在評(píng)價(jià)冠心病猝死中的應(yīng)用[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（6）：401-404.

[76]MICHAUD K， GRABHERR S， DOENZ F， et al.Evaluation of postmortem MDCT and MDCT-angiography for the investigation of sudden cardiac death related to atherosclerotic coronary artery disease[J].Int J Cardiovasc Imaging，2012，28（7）：1807-1822.

[77]AMPANOZI G，F(xiàn)LACH P M，RUDER T D，et al.Differentiation of hemopericardium due to ruptured myocardial infarction or aortic dissection on unenhanced postmortem computed tomography[J].Forensic Sci Med Pathol，2017，13（2）：170-176.

[78]ARAI A， SHIOTANI S， YAMAZAKI K， et al.Postmortem computed tomographic （PMCT） and postmortem magnetic resonance imaging （PMMRI）demonstration of fatal massive retroperitoneal hemorrhage caused by abdominal aortic aneurysm （AAA）rupture[J].Radiat Med，2006，24（2）：147-149.

[79]HILLEWIG E，AGHAYEV E，JACKOWSKI C，et al.Gas embolism following intraosseous medication application proven by post-mortem multislice computed tomography and autopsy[J].Resuscitation，2007，72（1）：149-153.

[80]ROSS S G， THALI M J， BOLLIGER S， et al.Sudden death after chest pain：feasibility of virtual autopsy with postmortem CT angiography and biopsy[J].Radiology，2012，264（1）：250-259.

[81]PENNACCHIO L A，OLIVIER M，HUBACEK J A，et al.An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative sequencing[J].Science，2001，294（5540）：169-173.

[82]SZALAI C，KESZEI M，DUBA J，et al.Polymorphism in the promoter region of the apolipoprotein A5 gene is associated with an increased susceptibility for coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2004，173（1）：109-114.

[83]畢楠，鄢盛愷，李國(guó)平，等.冠心病患者載脂蛋白A5和載脂蛋白C3基因多態(tài)性的研究[J].中華心血管病雜志，2005，33（2）：116-121.

[84]李向平，趙水平，聶賽.載脂蛋白A5-1131T＞C基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2007，22（1）：4-8.

[85]ZHANG Z， PENG B， GONG R R， et al.Apolipoprotein A5 polymorphisms and risk of coronary artery disease： a meta-analysis[J].Biosci Trends，2011，5（4）：165-172.

[86]JONG M C，HOFKER M H，HAVEKES L M.Role of ApoCs in lipoprotein metabolism：functional differences between ApoC1， ApoC2， and ApoC3[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999，19（3）：472-484.

[87]YU J， HUANG J， LIANG Y， et al.Lack of association between apolipoprotein C3 gene polymorphisms and risk of coronary heart disease in a Han population in East China[J].Lipids Health Dis，2011，10：200.

[88]SEDIRI Y，KALLEL A，F(xiàn)EKI M，et al.Association of a DNA polymorphism of the apolipoprotein AI-CIII-AIV gene cluster with myocardial infarction in a Tunisian population[J].Eur J Intern Med，2011，22（4）：407-411.

[89]劉合焜，李雪飛，張思仲，等.APOC3基因SstⅠ單核苷酸多態(tài)性與冠心病、Ⅱ型糖尿病合并高甘油三酯血癥的關(guān)聯(lián)性研究[J].遺傳學(xué)報(bào)，2005，32（1）：11-18.

[90]BISWAS S， GHOSHAL P K， HALDER B， et al.Apolipoproteins AI/B/E gene polymorphism and their plasma levels in patients with coronary artery disease in a tertiary care-center of Eastern India[J].Indian Heart J，2013，65（6）：658-665.

[91]CIFTDOGAN D Y， COSKUN S， ULMAN C，et al.The association of apolipoprotein E polymorphism and lipid levels in children with a family history of premature coronary artery disease[J].J Clin Lipidol，2012，6（1）：81-87.

[92]ARSLAN I F，ATAY A，KOSEOGLU M，et al.Relationship between severity ofcoronary artery disease and apolipoprotein E gene polymorphism[J].Anadolu Kardiyol Derg，2010，10（3）：202-208.

[93]孫川，梁亮，李巍景，等.α和β纖維蛋白原基因核苷酸多態(tài)性及其單體型與冠心病的關(guān)系[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15（9）：699-702.

[94]陳琪.β纖維蛋白原-455G/A基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2013，21（10）：931-934.

[95]張國(guó)兵，陳灝珠，江智文，等.載脂蛋白E基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2001，9（4）：310-312.

[96]WANG F， XU C Q， HE Q， et al.Genome-wide association identifies a susceptibility locus for coronary artery disease in the Chinese Han population[J].Nat Genet，2011，43（4）：345-349.

[97]HUANG E W，PENG L Y，ZHENG J X，et al.CommonvariantsinpromoterofADTRPassociate with early-onset coronary artery disease in a Southern Han Chinese population[J].PLoS ONE，2015，10（9）：e137547.

[98]HUANG E W，PENG L Y，ZHENG J X，et al.Investigation of associations between ten polymorphisms and the risk of coronary artery disease in Southern Han Chinese[J].J Hum Genet，2016，61（5）：389-393.

[99]LIU C，TESTER D J，HOU Y，et al.Is sudden unexplained nocturnal death syndrome in Southern China a cardiac sodium channel dysfunction disorder?[J].Forensic Sci Int，2014，236：38-45.

[100]HUANG L， TANG S， PENG L， et al.Molecular autopsy of desmosomal protein plakophilin-2 in sudden unexplained nocturnal death syndrome[J].J Forensic Sci，2016，61（3）：687-691.

[101]ZHANG L， ZHOU F， HUANG L， et al.Association of common and rare variants ofSCN10Agene with sudden unexplained nocturnal death syndrome in Chinese Han population[J].Int J Legal Med，2017，131（1）：53-60.

[102]LIU C，ZHAO Q， SU T， et al.Postmortem molecular analysis ofKCNQ1，KCNH2，KCNE1andKCNE2genes in sudden unexplained nocturnal death syndrome in the Chinese Han population[J].Forensic Sci Int，2013，231（1-3）：82-87.

[103]HUANG L， TANG S， CHEN Y， et al.Molecular pathologicalstudy on LRRC10 in sudden unexplained nocturnal death syndrome in the Chinese Han population[J].Int J Legal Med，2017，131（3）：621-628.

[104]HUANG L， LIU C， TANG S， et al.Postmortem genetic screening of SNPs inRyR2gene in sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population[J].Forensic Sci Int，2014，235：14-18.

[105]HUANG L， YU Y， CHEN Y， et al.Association of common variants inNOS1APgene with sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population[J].Int J Legal Med，2014，128（6）：933-938.

[106]ZHAO Q， CHEN Y，PENG L，et al.Identification of rare variants of DSP gene in sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population[J].Int J Legal Med，2016，130（2）：317-322.

[107]CHENG J， KYLE J W， WIEDMEYER B， et al.Vinculin variant M94I identified in sudden unexplained nocturnal death syndrome decreases cardiac sodium current[J].Sci Rep，2017，7：42953.

[108]WU Q，WU Y，ZHANG L，et al.GJA1gene variations in sudden unexplained nocturnal death syndrome in the Chinese Han population[J].Forensic Sci Int，2017，270：178-182.

[109]DULSAT G，PALOMERAS S，CORTADA E，et al.Trafficking and localisation to the plasma membrane of NaV1.5 promoted by the beta2 subunit is defective due to a beta2 mutation associated with Brugada syndrome[J].Biol Cell，2017，109（7）：273-291.

[110]豐明俊，儲(chǔ)慧民，陳曉敏.離子通道病與遺傳性心律失常[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，39（1）：97-102.

[111]NOF E，BELHASSEN B，ARAD M，et al.Postpacing abnormal repolarization in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia associated with a mutation in the cardiac ryanodine receptor gene[J].Heart Rhythm，2011，8（10）：1546-1552.

[112]KAZEMIAN P， GOLLOB M H，PANTANO A， et al.A novel mutation in theRyR2gene leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation：dose-dependent arrhythmia-event suppression by beta-blocker therapy[J].Can J Cardiol，2011，27（6）：870-877.

[113]UEHARA A，MURAYAMA T，YASUKOCHI M，et al.Extensive Ca2+leak through K4750Q cardiac ryanodine receptors caused by cytosolic and luminal Ca2+hypersensitivity[J].J Gen Physiol，2017，149（2）：199-218.

[114]KIRCHHEFER U，WEHRMEISTER D， POSTMA A V，et al.The human CASQ2 mutation K206N is associated with hyperglycosylation and altered cellular calcium handling[J].J Mol Cell Cardiol，2010，49（1）：95-105.

[115]LIU X， SHEN Y， XIE J， et al.A mutation in theCACNA1Cgene leads to early repolarization syndrome with incomplete penetrance：A Chinese family study[J].PLoS ONE，2017，12（5）：e177532.

[116]JENEWEIN T，BECKMANN B M，ROSE S，et al.Genotype-phenotype dilemma in a case of sudden cardiac death with the E1053K mutation and a deletion in theSCN5Agene[J].Forensic Sci Int，2017，275：187-194.

[117]GARCIA-PAVIA P，COBO-MARCOS M，GUZZOMERELLO G，et al.Genetics in dilated cardiomyopathy[J].Biomark Med，2013，7（4）：517-533.

[118]PARK H Y.Hereditary dilated cardiomyopathy：recent advances in genetic diagnostics[J].Korean Circ J，2017，47（3）：291-298.

[119]BAYDAR C L，OZEN M.A hypertrophic and dilated cardiomyopathic sudden cardiac death case；de novo mutations inTTNandSGCDgenes[J].Anatol J Cardiol，2016，16（11）：887-888.

[120]KAPOOR A，BAKSHY K，XU L，et al.Rare codingTTNvariants are associated with electrocardiographic QT interval in the general population[J].Sci Rep，2016，6：28356.

[121]LIU J S， FAN L L， ZHANG H， et al.Wholeexome sequencing identifies two novelTTNmutations in Chinese families with dilated cardiomyopathy[J].Cardiology，2017，136（1）：10-14.

[122]陳曉帥，張明秋.家族性擴(kuò)張型心肌病分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014（9）：2599-2602.

[123]BRODSKY G L，BOWERSOX J A，F(xiàn)ITZGERALDMILLER L，et al.The prelamin A pre-peptide induces cardiac and skeletal myoblast differentiation[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，356（4）：872-879.

[124]HINZE F， DIETERICH C， RADKE M H， et al.ReducingRBM20activity improves diastolic dysfunction and cardiac atrophy[J].J Mol Med （Berl），2016，94（12）：1349-1358.

[125]BRAUCH K M， KARST M L， HERRON K J， et al.Mutations in ribonucleic acid binding protein gene cause familial dilated cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（10）：930-941.

[126]LI D， MORALES A， GONZALEZ-QUINTANA J，et al.Identification of novel mutations inRBM20in patients with dilated cardiomyopathy[J].Clin Transl Sci，2010，3（3）：90-97.

[127]OLSON T M，MICHELS V V，THIBODEAU S N，et al.Actin mutations in dilated cardiomyopathy，a heritable form of heart failure[J].Science，1998，280（5364）：750-752.

[128]曹紅，趙躍，馮悅，等.中國(guó)人群肥厚型心肌病MYH7基因突變的研究與展望[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2016（1）：27-34.

[129]代鳳丹.基因突變?cè)诜屎裥托募〔“l(fā)病中作用的研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)，2017，19（2）：180-183.

[130]范新萍，楊忠偉，馮秀麗，等.β-肌球蛋白重鏈基因與肥厚型心肌病臨床表型關(guān)系的研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2011，28（4）：387-392.

[131]SONG L，ZOU Y，WANG J， et al.Mutations profile in Chinese patients with hypertrophic cardiomyopathy[J].Clin Chim Acta，2005，351（1-2）：209-216.

[132]邵春麗.肥厚型心肌病的梗阻機(jī)制及基因型——表型的關(guān)聯(lián)研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部?jī)?nèi)科學(xué)，2010.

[133]ANAN R，SHONO H，KISANUKI A，et al.Patients with familial hypertrophic cardiomyopathy caused by a Phe110Ile missense mutation in the cardiac troponin T gene have variable cardiac morphologies and a favorable prognosis[J].Circulation，1998，98（5）：391-397.

[134]劉杰，劉文玲，胡大一，等.中國(guó)大樣本隊(duì)列肥厚型心肌病患者基因突變譜及其臨床相關(guān)性[J].中華心血管病雜志，2015，43（8）：682-689.

[135]DAHARI M，DAWSON J F.Do cardiac actin mutations lead to altered actomyosin interactions?[J].Biochem Cell Biol，2015，93（4）：330-334.

[136]LEKANNE D R， MUURLING-VLIETMAN J J，HRUDA J，et al.Two cases of severe neonatal hypertrophic cardiomyopathy caused by compound heterozygous mutations in theMYBPC3gene[J].J Med Genet，2006，43（10）：829-832.

[137]RICHARD P， CHARRON P， CARRIER L， et al.Hypertrophic cardiomyopathy：distribution of disease genes， spectrum of mutations， and implications for a molecular diagnosis strategy[J].Circulation，2003，107（17）：2227-2232.

[138]RUAN Y P， LU C X， ZHAO X Y， et al.Restrictive cardiomyopathy resulting from a troponin I type 3 mutation in a Chinese family[J].Chin Med Sci J，2016，31（1）：1-7.

[139]ZHANG M，XUE A，SHEN Y，et al.Mutations of desmoglein-2 in sudden death from arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and sudden unexplained death[J].Forensic Sci Int，2015，255：85-88.

[140]王張生，劉琳，朱文青，等.致心律失常性右室心肌病橋粒蛋白基因突變檢測(cè)[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2016，16（2）：1672-1675.

2017-07-24）

（本文編輯：鄒冬華）

Research Progress of Sudden Cardiac Death in Forensic Medicine

ZHENG Da,YIN Kun,ZHENG Jing-jing,ZHOU Nan,LIU Yang,FU Xiang,CHENG Jian-ding
（Department of Forensic Pathology,Zhongshan School of Medicine,Sun Yat-sen University,Guangzhou
510080,China）

Sudden death （SD） is a special kind of death owing to disease,which severely threatening the lives of community population.As the most common type of SD,sudden cardiac death （SCD）has always been a crucial content of identification and research in forensic pathology.This article reviews the research progress from the aspects of epidemiology,morphology,molecular pathology and virtual anatomy of SCD in forensic medicine,so as to provide a reference for the morphological identification,determination of cause of death,and integrated control of this kind of SD.

forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;epidemiology;morphology;virtopsy;molecular pathology

·綜 述·

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.05.002

1004-5619（2017）05-0457-13

“十三五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目（2017YFC0803 502）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目（81430046）；中山大學(xué)優(yōu)秀青年教師重點(diǎn)資助項(xiàng)目（17ykzd03）

鄭大（1988—），男，碩士研究生，主要從事SCD的法醫(yī)學(xué)研究；E-mail：1091736024@qq.com

成建定，男，教授，主任法醫(yī)師，主要從事猝死分子病理學(xué)及細(xì)胞電生理學(xué)研究；E-mail：chengjd@mail.sysu.edu.cn