王宇婧 程邦寧

腸道病毒EV71手足口病病原學(xué)及免疫功能改變研究現(xiàn)狀

王宇婧 程邦寧★

手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）是以手、足、口多發(fā)皰疹為主要特征的一類自限性疾病，5歲以下兒童多發(fā)，是由多種腸道病毒引起的兒童常見的急性傳染性疾病。腸道病毒EV71是手足口病主要病原體，具有噬神經(jīng)性，可引起患兒神經(jīng)癥狀甚至死亡。本文將對EV71病原學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、感染后機(jī)體免疫功能改變進(jìn)行討論，以便更加深入了解EV71特征，為手足口病的防治提供依據(jù)。

手足口?。荒c道病毒EV71；體液免疫；細(xì)胞免疫

手 足 口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）是兒童常見傳染性疾病，以手、足、口多發(fā)皰疹為主要特征，是一類自限性疾病，由多種腸道病毒引起的全球兒童常見的急性傳染性疾?。?］，5歲以下兒童多發(fā)。多由腸道病毒屬的柯薩奇病毒A組（coxsackievirus，CoxA）16型，人腸道病毒（enterovi?rus，EV）71型引起。HFMD已經(jīng)成為世界性疾病，目前已經(jīng)在全球范圍內(nèi)造成多次大規(guī)模爆發(fā)流行，引起全世界的廣泛關(guān)注。EV71是導(dǎo)致HFMD的主要病原體［2］，其發(fā)病率呈逐年增加的趨勢。重癥病例主要由EV71引起，重癥患兒可以出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，包括腦炎、腦膜腦炎、腦脊髓炎、急性遲緩性麻痹甚至死亡。本文以EV71為代表對HFMD在病原學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、感染后機(jī)體免疫功能改變等方面進(jìn)行綜述，通過對HFMD的進(jìn)一步研究以達(dá)到及早治療、防止病情進(jìn)展、減少后遺癥的目的。

1 EV71病原學(xué)特征

EV71病毒無包膜，是屬于小RNA病毒科腸道病毒屬的單正鏈RNA病毒［3］，其5′端與含有VPg蛋白共價連接，3′端為多聚腺苷酸尾，5′?非編碼區(qū)長度為745個核苷酸呈高度結(jié)構(gòu)化包含內(nèi)部核糖體結(jié)合位點(diǎn)（internal ribosomal entry site，IRES），IRES保證RNA合成完整的三葉草樣結(jié)構(gòu)并且對病毒mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)方向起決定作用。三葉草樣結(jié)構(gòu)功能具有多樣性，作為順式作用元件與病毒和細(xì)胞蛋白相互作用形成核糖核蛋白復(fù)合物。40S亞基的核糖體識別特定序列時，翻譯開始進(jìn)行［4］。有研究表明多種蛋白質(zhì)與小RNA病毒5′端非翻譯區(qū)作用，參與病毒RNA復(fù)制或者IRES反應(yīng)。上游元件結(jié)合蛋白（far upstream ele?ment binding protein，F(xiàn)BP1）是一種反式作用因子，通過結(jié)合實(shí)驗(yàn)，能繪制出EV71 IRES內(nèi)負(fù)責(zé)FBP1結(jié)合的RNA決定物并且繪制出此反應(yīng)中包括的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。在EV71感染時，病毒復(fù)制的細(xì)胞胞質(zhì)中核蛋白FBP1含量增高，表明FBP1在EV71復(fù)制過程中作為正調(diào)節(jié)蛋白與EV71中IRES結(jié)合［5］。

EV71基因組的5′?非編碼區(qū)（5′?untranslated region，5′?UTR）和3′?非編碼區(qū)（3′?untranslated re?gion，3′?UTR）構(gòu)成了僅有的一個開放閱讀框（open reading frame，ORF），約占整個基因組的90%，該ORF編碼一個多聚蛋白，在病毒自身合成的蛋白酶作用下多聚蛋白被水解成前體蛋白P1、P2和P3，而P1可繼續(xù)被水解成VP1?VP4 4種衣殼蛋白，P2和P3可分別水解成2A?C和3A?D 7種非結(jié)構(gòu)蛋白［6］。VP4位于病毒顆粒外殼的內(nèi)側(cè)與病毒核心緊密連接，其余3種衣殼蛋白均暴露于病毒顆粒表面，因而決定病毒抗原性質(zhì)的抗原表位主要位于VP1?VP3上，EV71重要的中和抗體識別位點(diǎn)由VP1和VP3組成的BC環(huán)以及由VP2組成的EF環(huán)構(gòu)成［7］。Ku Z等用3種不同的單克隆抗體與EV71結(jié)合，結(jié)果顯示3種單克隆抗體均識別并結(jié)合EV71 VP1區(qū)GH環(huán)［8］。EV71病毒與其他腸道病毒的差異主要表現(xiàn)在VP1區(qū)，因此VP1區(qū)結(jié)構(gòu)差異可能是導(dǎo)致EV71具有較強(qiáng)致病性的原因之一。VP1區(qū)含有重要的中和抗體識別位點(diǎn)，該區(qū)基因變異狀況可作為HFMD疫苗研制的靶點(diǎn)［9］。病毒核衣殼蛋白的變異改變病毒致病性，可以此為研究目標(biāo)分析不同患兒基因型差異與病情的相關(guān)性，為疾病的防治提供依據(jù)。

2 EV71感染發(fā)病機(jī)制

HFMD的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。病毒與易感細(xì)胞表面受體結(jié)合后可啟動病毒感染。細(xì)胞受體在決定細(xì)胞、組織、種屬嗜性和病毒的致病性方面起到重要作用。病毒感染細(xì)胞和病毒在細(xì)胞之間傳播依靠的是不同的細(xì)胞表面分子。在感染的組織中，細(xì)胞之間的傳播在病毒發(fā)病機(jī)制中占重要作用。當(dāng)病毒入侵機(jī)體后，以許多組織為目標(biāo)引起胃腸道、心血管、呼吸道和中樞系統(tǒng)疾病。病毒結(jié)合到細(xì)胞表面受體后感染細(xì)胞，細(xì)胞受體被認(rèn)為在發(fā)病機(jī)理以及組織噬性中具有決定性［4］。B類清道夫受體2（scavenger receptor class B，member2，SCARB2）和P?選擇素糖蛋白配體?1（P?selectin glycoproteinlig and 1，PSGL?1）被認(rèn)為是EV71受體［10?11］。

SCARB2廣泛表達(dá)于包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的各種器官和組織中［12］，主要分布于內(nèi)涵體與溶酶體上，Yamayoshi等［11］對EV71不易感的鼠L929細(xì)胞轉(zhuǎn)染EV71高度易感的RD細(xì)胞基因組DNA后，篩選出單克隆細(xì)胞系Ltr051和Ltr246，Ltr051對EV71的感染效率類似于RD細(xì)胞，屬于高度易感，Ltr246相比于Ltr051感染效率低；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Ltr051細(xì)胞系攜帶人SCARB2基因。表達(dá)SCARB2的L929細(xì)胞，對檢測的EV71病毒均高度易感。Yamayoshi等［13］通過比較發(fā)現(xiàn)人SCARB2（hSCARB2）與鼠SCARB2（mSCARB2）有85.8%的氨基酸相同，相似性達(dá)99.9%，但表達(dá)hSCARB2的L929細(xì)胞，對于EV71的易感性卻遠(yuǎn)高于表達(dá)mSCARB2的L929細(xì)胞，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)hSCARB2第142～204位氨基酸在促進(jìn)病毒顆粒與細(xì)胞的結(jié)合及EV71的易感性中都發(fā)揮重要作用。EV71通過位于第172位谷氨酰胺殘基周圍的VP1區(qū)與SCARB2結(jié)合［14］，SCARB2的第4個外顯子在與EV71的VP1蛋白反應(yīng)中起重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)位于衣殼蛋白組成的EF環(huán)壁上的氨基酸，對病毒結(jié)合SCARB2及EV71病毒感染力具有重要意義［13］。

SCARB2廣泛表達(dá)于各種細(xì)胞表面，而PSGL?1主要表達(dá)在髓系、淋巴系和樹突狀細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)白細(xì)胞與選擇素之間的反應(yīng)，因此在促炎反應(yīng)中起重要作用。Nishimura等［15］研究發(fā)現(xiàn)EV71依賴于硫酸化的酪氨酸基團(tuán)結(jié)合到PSGL?1的N端。他們同時還發(fā)現(xiàn)病毒衣殼蛋白第145位氨基酸殘基（VP1?145）決定了EV71是否與PSGL?1結(jié)合，通過影響病毒表面臨近的賴氨酸殘基（VP1?244）的定位發(fā)揮作用。據(jù)此推測VP1?145通過將VP1?244帶正電荷的賴氨酸鏈轉(zhuǎn)變?yōu)閹ж?fù)電荷而控制病毒的結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)為病毒受體反應(yīng)和EV71結(jié)合PSGL?1表達(dá)的白細(xì)胞的研究提供了前景［16］。

小腸道RNA病毒對在固有免疫抗病毒反應(yīng)中起重要作用的干擾素IFNs很敏感，EV71可以通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者通過軸突從外周轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫表達(dá)的模式識別受體（toll?like receptors，TLRs），胞質(zhì)視黃酸誘導(dǎo)基因1（retinoic acid inducible gene?1，RIG?1）和黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene5，MDA?5）可監(jiān)視病毒核酸并且啟動宿主抗病毒反應(yīng)。MDA?5是RNA活化I型IFN表達(dá)的關(guān)鍵分子［17］。EV71通過RIG?1和TLR3調(diào)節(jié)抑制I型IFN反應(yīng)，從而抑制機(jī)體免疫反應(yīng)。腸道病毒可逃避宿主免疫系統(tǒng)防御到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，穿過血腦屏障通過血流傳播至中樞，感染白細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，神經(jīng)系統(tǒng)的入侵被認(rèn)為是發(fā)生在血腦屏障被破壞或者軸突退化的情況之下［18］。某些小RNA也參與到病毒生命周期的復(fù)制和翻譯，研究發(fā)現(xiàn)小分子RNA（miRNA）在病毒和宿主復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)式反應(yīng)中起到重要作用，能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后表達(dá)功能。miRNA的表達(dá)具有組織依賴性并且大量的同種miRNA可以成為該種miRNA是否在組織中起作用的依據(jù)［19］。對EV71發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，通過有效阻斷病毒與相應(yīng)EV71受體結(jié)合而抑制病毒感染。同時通過對免疫抑制與免疫促進(jìn)相關(guān)分子及其作用機(jī)制的研究，可從分子層面對病毒誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)揮的免疫應(yīng)答進(jìn)行干預(yù)，以此為靶點(diǎn)，對病毒感染進(jìn)行干預(yù)，減少患兒發(fā)病。

3 EV71感染的免疫調(diào)節(jié)

人類是唯一已知的HFMD相關(guān)腸道病毒感染的宿主。病毒入侵機(jī)體后機(jī)體體液免疫系統(tǒng)和細(xì)胞免疫系統(tǒng)啟動免疫應(yīng)答發(fā)揮免疫防御和抗病毒作用。B細(xì)胞被抗原刺激后活化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞分泌免疫球蛋白發(fā)揮抗病毒效應(yīng)?？乖碳細(xì)胞后，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，在細(xì)胞因子的協(xié)同作用下發(fā)揮細(xì)胞免疫功能。

3.1 體液免疫在EV71感染中的作用

孫裕平等［20］對EV71感染為主的HFMD患兒體液免疫功能研究顯示重癥組和輕癥組患兒血清IgA、IgG含量與健康兒童無顯著差異，而IgM明顯高于健康兒童并隨著病情加重而升高，治療后IgM含量明顯下降。重癥組和輕癥組患兒補(bǔ)體C3、C4含量明顯低于健康兒童，隨著病情的加重而降低。可能因?yàn)镮gM是感染早期產(chǎn)生的免疫球蛋白，病毒感染初始階段B細(xì)胞被激活分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生IgM發(fā)揮抗病毒免疫作用保護(hù)機(jī)體，并且隨著病情的進(jìn)展而產(chǎn)生更多的抗體，經(jīng)過治療后抗體與病毒結(jié)合被清除而好轉(zhuǎn)。C3、C4作為重要的補(bǔ)體成分參與機(jī)體免疫應(yīng)答，通過多個補(bǔ)體激活途徑參與調(diào)理吞噬靶細(xì)胞、促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及清除免疫復(fù)合物而被消耗，所以會隨著病情的加重含量降低。說明可根據(jù)免疫球蛋白和補(bǔ)體含量判斷患兒病情進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸為臨床治療提供依據(jù)。

3.2 細(xì)胞免疫及細(xì)胞因子在EV71感染中的作用

研究表明抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）處理抗原片段后激活NK細(xì)胞和Tc細(xì)胞，通過分泌顆粒酶穿孔素直接殺傷靶細(xì)胞。Th細(xì)胞作為輔助細(xì)胞分泌細(xì)胞因子促進(jìn)體液免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。彭宏君等［21］研究顯示EV71感染樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）后感染組DCs分泌的TNF?α、IL?1α、IL?6和IL?12含量明顯高于對照組且TNF?α刺激后的DCs能夠強(qiáng)烈刺激同種異體T淋巴細(xì)胞增殖。表明EV71能夠刺激機(jī)體免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。EV71可促進(jìn)NK細(xì)胞、T細(xì)胞凋亡，T細(xì)胞、NK細(xì)胞比例降低對機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，而隨著病情加重比例不斷下降［22］。提示患兒病情進(jìn)展進(jìn)入重癥期時，細(xì)胞免疫進(jìn)一步受損，B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫可能起更大作用，由此引發(fā)的抗體和炎性因子會大量增加。疾病的嚴(yán)重程度與細(xì)胞因子的水平有關(guān)，表明細(xì)胞因子的釋放可以導(dǎo)致HFMD患兒的免疫損傷［23］。細(xì)胞因子可促進(jìn)炎性細(xì)胞滲出，吸引中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞遷移至炎癥灶，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的吞噬殺傷功能，還可刺激白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致組織損傷，加重病情發(fā)展。IFN?γ、IL?13等細(xì)胞因子能增加肺血管通透性，加重肺毛細(xì)血管滲漏，可能參與導(dǎo)致肺水腫，促炎因子TNF?α、IL?2、IL?6及抗炎因子IL?10在重癥HFMD患兒體內(nèi)均高于普通患兒［24］，表明病毒在機(jī)體內(nèi)引起嚴(yán)重的應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)，機(jī)體內(nèi)存在復(fù)雜的炎癥抑制和炎癥亢進(jìn)狀態(tài)。一個細(xì)胞因子的激活可引起連鎖反應(yīng)激活一系列細(xì)胞因子。近年陸續(xù)報告EV71感染患者血液和腦脊液IL?10、IL?13、IFN?γ、IFN?γ誘導(dǎo)蛋白?10（inducible protein 10，IP?10）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP?1）、IFN?γ誘導(dǎo)單核因子（monocyte interferon inducing factor，MIG）、IL?1受體拮抗劑和粒細(xì)胞集落刺激因子（colony stimu?lating factor，G?CSF）等增高，并與EV71疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［25?26］，說明由IL?6、IL?1β、和TNF?α等介導(dǎo)的急性期蛋白和趨化因子激活可能會導(dǎo)致病毒感染后炎癥加重和病理變化。這些研究發(fā)現(xiàn)有助于理解免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在HFMD發(fā)病中的作用，說明細(xì)胞因子可能參與HFMD疾病進(jìn)展過程，可作為患兒疾病進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo)。

動態(tài)監(jiān)測患兒體內(nèi)免疫球蛋白、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子含量可有效反應(yīng)機(jī)體免疫功能狀況，有效掌握患兒病情變化，作為臨床治療和預(yù)后的指導(dǎo)。

4 小結(jié)

目前還沒有治療HFMD的特效藥，臨床上只能對癥處理，進(jìn)一步研究HFMD的病原特征、發(fā)病機(jī)制及病毒介導(dǎo)的免疫功能改變對于評價預(yù)后風(fēng)險就顯得更加重要。通過對HFMD病原學(xué)的進(jìn)一步分析和研究，揭示病毒生命周期中起關(guān)鍵作用的分子，以參與病毒生命周期復(fù)制和翻譯的分子為靶點(diǎn)，對病毒感染進(jìn)行控制，防止病毒持續(xù)感染導(dǎo)致病程遷延；通過對發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究可有效阻斷病毒與細(xì)胞表面分子的相互作用，減少患兒發(fā)病率和死亡率，減少后遺癥提高患兒生存質(zhì)量，有助于HFMD的進(jìn)一步防治；通過對患兒免疫功能的監(jiān)測分析在疾病過程中免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)在病情進(jìn)展中的作用分析患兒病情及預(yù)后，有助于輔助臨床診斷和治療。

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Research into the etiology and alterations in immunological function of hand, foot and mouth disease caused by Enterovirus 71

WANG Yujing,CHENG Bangning
(Pediatric Clinical College of Anhui Medical University(Anhui Province Children’s Hospital),Hefei,Anhui, China,230051)

Hand,foot,and mouth disease(HFMD)is a self?limited disease characterized by multiple herpes of the hand,foot,and mouth,and caused by multiple enteroviruses in children under 5 years old. Enterovirus 71（EV71）is the major pathogen of HFMD,that can cause neurological manifestations and even death due to its neuronal apoptosis function.The purpose of this review is to summarize recent discoveries regarding the pathogen,etiopathogenesis,EV71?derived alterations in immunological function,and to provide guidance on preventing and curing HFMD.

Hand,foot and mouth disease;Enterovirus 71;Humoral immunity;Cellular immunity

安徽省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研項(xiàng)目（14FR017）

安徽醫(yī)科大學(xué)兒科臨床學(xué)院（安徽省兒童醫(yī)院），安徽，合肥230051

★通訊作者：程邦寧，E?mail：pcbncbn@126.com