聞海豐 宋春蒙 石豪妍 溫嬋 秦瑾 馮忠軍★

三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G2基因單核苷酸多態(tài)性與痛風發(fā)病的相關(guān)性

聞海豐1宋春蒙1石豪妍2溫嬋3秦瑾4馮忠軍1★

尿酸代謝異常被看作是高尿酸血癥和痛風的主要病因之一，尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白的功能異常是導致尿酸代謝異常的最主要原因，其影響了腎臟對尿酸的重吸收和排泄功能。近年來三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G2（ATP?binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）作為最受關(guān)注的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，得到國外國內(nèi)學者的較多研究報道。ABCG2定位在細胞膜，表達在近曲小管上皮細胞刷狀緣側(cè)，可以轉(zhuǎn)運尿酸。其功能性障礙阻礙了腎臟和腸道對尿酸的排泄，從而引起高尿酸血癥并引發(fā)痛風。本文就ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性與痛風發(fā)病相關(guān)性的研究進展作一綜述。

痛風；高尿酸血癥；尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白；ABCG2

痛風是一種單鈉尿酸鹽（monosodium urate monohydrate，MSU）結(jié)晶沉積引起的一組臨床癥候群，絕大多數(shù)見于30～40歲以上的男性，男性占95%，而女性多見于絕經(jīng)后，占5%［1］。一般認為痛風的前奏是高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），當血尿酸濃度過高或酸性環(huán)境下，尿酸可析出結(jié)晶，沉積在骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等組織，造成組織病理學改變，導致痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風腎、痛風石等。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，因此代謝紊亂是導致高尿酸血癥的直接原因。有研究表明尿酸排泄障礙是引起高尿酸血癥的主要原因，其中尿酸轉(zhuǎn)運蛋白作為嘌呤代謝過程中的重要環(huán)節(jié)和關(guān)鍵載體，它的表達異常和功能障礙是引起尿酸排泄障礙的主要原因［2］。尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是影響尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白表達和功能的重要因素。近年來國內(nèi)外學者對痛風及高尿酸血癥的發(fā)病機制和尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白不斷的研究，特別對是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G2（ATP?binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）的研究不斷深入。本文對尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，特別是ABCG2基因多態(tài)性與痛風發(fā)病相關(guān)性研究進展做一個綜述。

1 痛風的發(fā)病機制

臨床上僅有部分高尿酸血癥發(fā)展為痛風，痛風的確切發(fā)病機制目前仍未明確，其臨床特點為高尿酸血癥，臨床上HUA患者發(fā)展為痛風性關(guān)節(jié)炎的比例不足20%，而且個別痛風患者發(fā)病時尿酸水平并沒有明顯升高，表明痛風發(fā)病與高尿酸血癥并不能完全等同，高尿酸血癥僅是痛風發(fā)病的基礎(chǔ)條件之一［3］。

目前普遍認為引起痛風發(fā)病的可能發(fā)病因素有遺傳因素、飲食因素和不良生活習慣、性別和年齡、疾病因素、藥物因素等。一般男性和絕經(jīng)后女性血尿酸＞420 μmol/L（7.0 mg/dL），絕經(jīng)前女性＞350 μmol/L（5.8 mg/dL）可診斷為高尿酸血癥。中老年男性如出現(xiàn)特征性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、尿路結(jié)石或腎絞痛發(fā)作，伴有高尿酸血癥應考慮痛風。關(guān)節(jié)液穿刺或痛風石活檢證實為尿酸鹽結(jié)晶可做診斷。

2 痛風與尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白

高尿酸血癥是痛風發(fā)病的基礎(chǔ)條件之一，它的形成主要是由于尿酸代謝異常即尿酸生成增多和排泄減少引起的。尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其中90%來源于內(nèi)源性途徑，由體內(nèi)氨基酸、核苷酸及其它小分子化合物合成，或由核酸分解代謝產(chǎn)生；10%來自于外源性途徑，從富含嘌呤或核蛋白的食物中由核苷酸分解而來。另外，尿酸排泄障礙也是引發(fā)高尿酸血癥的重要因素，其中體內(nèi)2/3的尿酸由腎排出，分4個經(jīng)典步驟，包括腎小球濾過，腎近曲小管重吸收，腎小管分泌及分泌后重吸收，最后僅有8%～12%的尿酸被排出體外［4］。腎小管上皮細胞頂端膜和基底膜上存在多個參與尿酸重吸收和分泌的轉(zhuǎn)運蛋白和離子通道，整個過程中只有腎小球濾過，不需要依賴于尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白參與，其它環(huán)節(jié)均需要依賴腎小管上皮細胞分布的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白的協(xié)助［6］，腎臟近曲小管對尿酸的重吸收增加或分泌減少，是造成尿酸排泄減少的主要原因。當由于各種原因?qū)е履蛩嶂匚辙D(zhuǎn)運蛋白功能上調(diào)或尿酸排出轉(zhuǎn)運蛋白功能下調(diào)時，通過腎臟排出的尿酸減少，血尿酸水平升高，導致一過性或持續(xù)性高尿酸血癥，從而引發(fā)痛風。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白主要分為尿酸重吸收轉(zhuǎn)運蛋白和尿酸排出轉(zhuǎn)運蛋白2大類，而ABCG2蛋白就屬于尿酸排出轉(zhuǎn)運蛋白的一種。ABCG2蛋白也來源于ABC家族，是一種必須以同型二聚體為活化形式的半轉(zhuǎn)運蛋白，主要表達于近曲小管管腔膜側(cè)。Woodward等［5］研究證實ABCG2是具有離子泵功能的轉(zhuǎn)運蛋白，在腎小管中起到了分泌尿酸的重要作用，是調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸水平的一個重要尿酸轉(zhuǎn)運蛋白成分。

3 痛風與ABCG2的相關(guān)性

ABCG2是 ABC轉(zhuǎn)運（ATP?bindingcassette transporter，ABC）超家族的成員，主要表達于近曲小管的管腔膜側(cè)，ABCG2形成同型二聚體后即具備轉(zhuǎn)運尿酸的活性［9］。ABCG2基因定位于人類染色體4q22?4q23，長67 171 bp，編碼655個氨基酸，相對分子量72 343。ABCG2蛋白具有5個橫跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域和1個單獨的ATP結(jié)合域。對于ABCG2的早期研究主要集中在與腫瘤多重耐藥的相關(guān)性，其中有Doyle等［7］在乳腺癌細胞系MCF?7/Adrvp3000中發(fā)現(xiàn)ABCG2蛋白表達；Bran?gi等［8］在抗米托蒽醌的結(jié)腸癌細胞株S1?M1?80中發(fā)現(xiàn)ABCG2蛋白表達。而近年來的研究又發(fā)現(xiàn)ABCG2蛋白在尿酸轉(zhuǎn)運方面發(fā)揮重要作用［5］。

3.1 ABCG2基因的表達調(diào)控

ABCG2蛋白在人體的胎盤、咽、膀胱、腦、小腸和腎臟都有表達。通過對ABCG2基因在體內(nèi)轉(zhuǎn)錄和表達的研究［17］發(fā)現(xiàn)：在ABCG2基因序列上游存在一個過氧化物酶體激活受體g（peroxisome pro?liferator?activated receptor g，PPARg）反應元件，在ABCG2基因啟動子區(qū)域存在2個順式作用元件，分別為雌激素反應元件［11］和低氧反應元件［12］，這些基因表達調(diào)控結(jié)構(gòu)共同發(fā)揮作用，調(diào)控ABCG2基因的表達水平。

3.2 ABCG2基因多態(tài)性的研究進展

對ABCG2的研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2在機體內(nèi)可能具有多種生物學功能：ABCG2可能參與了血腦屏障、胎盤屏障、血睪屏障等功能的實現(xiàn)，參與體內(nèi)多處結(jié)構(gòu)對某些藥物的通過性調(diào)節(jié)，影響藥代動力學，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；ABCG2還可能與某些疾病的易感性密切相關(guān)。最初對ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白的研究主要集中于其與腫瘤相關(guān)的范圍，研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2具有跨膜藥物泵的功能，影響某些抗腫瘤藥物的藥代動力學［18］。ABCG2的高水平表達，可促進內(nèi)源性物質(zhì)和多種抗腫瘤藥物等的轉(zhuǎn)運，導致ABCG2跨膜藥物外排泵作用增強，限制了腦、胎盤和睪丸等組織對藥物的攝取能力，同時也提高了肝細胞、腸上皮細胞、腎小管細胞等部位的藥物清除能力。近年來ABCG2作為主要存在于近曲小管的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，引起了各國學者的關(guān)注和研究。最早，Woodward等［5］在表達了ABCG2蛋白的非洲爪蟾卵母細胞上計算累積的放射性尿酸清除率，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)尿酸鹽含量顯著下降，證實了卵母細胞上表達的ABCG2蛋白能促進尿酸排泄，降低細胞內(nèi)的尿酸水平。Matsuo等［19］發(fā)現(xiàn)，161名痛風患者中有80%的患者出現(xiàn)ABCG2基因變異，這可能是導致痛風患者體內(nèi)尿酸排出水平下降，引起體內(nèi)尿酸水平升高的一個重要原因。研究發(fā)現(xiàn)存在ABCG2基因變異的患者發(fā)生痛風的風險是一般人群的26倍［19］。另有多項對ABCG2的全基因組關(guān)聯(lián)研究證實ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白與體內(nèi)血尿酸水平和痛風發(fā)病率之間存在相關(guān)性［20?21］。然后，Huls等［22］利用免疫組化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ABCG2蛋白在人體腎臟近端小管頂端刷狀緣膜處有高水平表達，通過非洲爪蟾蜍實驗證實：ABCG2蛋白是一種具有轉(zhuǎn)運尿酸功能的轉(zhuǎn)運蛋白。Hosomi等［23］通過氧嗪酸鉀構(gòu)建高尿酸血癥小鼠模型，通過實驗計算高尿酸血癥小鼠模型體內(nèi)腎臟、腸道和肝臟等各部位的尿酸清除率，實驗證實腎臟是尿酸排泄的主要器官，其次是腸道。研究還利用依克立達作為ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，發(fā)現(xiàn)依克立達可以明顯降低腎臟和腸道的尿酸清除率，也間接印證了ABCG2蛋白具有尿酸轉(zhuǎn)運功能。Ichida等［24］也以氧嗪酸鉀建立高尿酸血癥小鼠模型，證實了ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白是一種ATP依賴轉(zhuǎn)運蛋白，實驗中小鼠攝入ATP后，小鼠體內(nèi)ABCG2蛋白表達明顯上調(diào)，與未被攝入ATP小鼠相比，體內(nèi)尿酸排泄量明顯增加。實驗還對比了ABCG2基因敲除小鼠與攜帶ABCG2基因小鼠體內(nèi)的血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)ABCG2基因敲除小鼠腸道尿酸清除率明顯低于攜帶ABCG2基因小鼠，ABCG2基因敲除小鼠體內(nèi)尿酸水平明顯高于攜帶ABCG2基因小鼠，該實驗結(jié)果進一步證實ABCG2蛋白表達或功能障礙可引起體內(nèi)血尿酸水平升高。Phipps等［25］的研究也報告了ABCG2功能障礙會導致尿酸排出減少，進而引發(fā)痛風發(fā)病。最新研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2的基因多態(tài)性與痛風發(fā)病關(guān)系密切，常見的基因變異有 Q141K、Q126X、V12M等［10，16，26］，其中最常見的是Q141K變異［13］，Q141K變異甚至與痛風患者易感的帕金森發(fā)病也表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。

3.3 ABCG2的SNPs與尿酸代謝

目前研究認為，ABCG2是影響體內(nèi)血尿酸水平的重要轉(zhuǎn)運蛋白［14?15］，ABCG2的基因序列存在超過80個不同的單核苷酸多態(tài)性位點，ABCG2的基因變異種類在所有尿酸轉(zhuǎn)運蛋白中最多最復雜，對血尿酸水平的影響最大，ABCG2基因SNPs變異可能會影響其蛋白表達水平、尿酸的轉(zhuǎn)運效率，也可能影響許多藥物在體內(nèi)的藥代動力學［22，27?28］。有研究報道ABCG2存在功能性和非功能性的變異體，ABCG2基因SNPs與體內(nèi)ABCG2尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的尿酸轉(zhuǎn)運功能密切相關(guān)。Deh?ghan等［32］通過對ABCG2基因與血尿酸水平進行相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2基因第5個外顯子的421位點堿基會發(fā)生由C（胞嘧啶）到A（腺嘌呤）的改變，導致其編碼的141位氨基酸發(fā)生由谷氨酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)橘嚢彼幔≦141K），以此發(fā)現(xiàn)了ABCG2的Q141K變異（又稱C421A）與高尿酸血癥和痛風發(fā)生之間存在密切關(guān)聯(lián)，ABCG2的Q141K變異是引起70%痛風危險的可能原因。Woodward等［5］采用全基因組關(guān)聯(lián)研究方法對14 783例實驗對象進行ABCG2的SNP分析發(fā)現(xiàn)，Q141K突變與血尿酸水平密切相關(guān)，ABCG2基因的Q141K變異導致尿酸排泄減少54%，導致尿酸水平升高，從而可能引發(fā)痛風，此種影響在男性之中表現(xiàn)更顯著，針對歐洲高加索人群，約有10%痛風患者發(fā)病與ABCG2基因的Q141K變異有關(guān)。Huls等［22］研究也支持痛風的發(fā)生和ABCG2基因的Q141K變異之間存在密切關(guān)聯(lián)。Mastsuo等［27］通過誘導變異ABCG2基因，成功得到ABCG2的V12M、Q126X、Q141K、G268R等多個突變基因型，對比發(fā)現(xiàn)ABCG2的Q141K突變型相比野生型轉(zhuǎn)運尿酸的能力降低46%，ABCG2的Q126X、G268R基因突變型相比野生型變成了無功能型變異體，基本喪失轉(zhuǎn)運尿酸能力。實驗還檢測分析739名日本人的ABCG2基因，發(fā)現(xiàn)ABCG2突變型會導致人體內(nèi)尿酸排泄減少，導致血尿酸水平上升，引發(fā)高尿酸血癥和誘發(fā)痛風。Maekawa等［29］研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2的SNP的等位基因在日本人群中出現(xiàn)頻率較高，其中Q141K發(fā)生率為31.9%，V12M為19.2%，Q126X為2.8%。根據(jù)哈代?溫伯格平衡定律計算出日本人群中有53.6%出現(xiàn)Q141K型突變，37.2%出現(xiàn)V12M型突變，5.5%出現(xiàn)Q126X型突變。Huls等［22］和Phipps［25］等研究報道：中國人群、新西蘭的高加索人群和環(huán)太平洋島國的人群中ABCG2的SNP位點Q141K與痛風之間存在相關(guān)性。Nogu?chi等［30］對東亞人群、高加索人群和非洲人群ABCG2的SNPs的研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2的SNPs分布在不同人群中表現(xiàn)出顯著性差異，Q141K位點中A（腺嘌呤）等位基因頻率在中國人群中為29.0%～34.2%，日本人群為30.4%～35.5%，高加索人群為8.7%～11.9%，非洲人群中最為罕見，只有0.9%～5.3%。楊會勇等［31］對中國南方閩南人群ABCG2基因SNPs的研究顯示，閩南人群ABCG2的SNPs的改變與其痛風發(fā)病之間存在明顯相關(guān)性。中國閩南人群的Q141K位點變異發(fā)生率在正常人中達到23.44%，而在痛風患者中達到40%以上，研究認為Q141K位點突變是導致中國南方閩南人高尿酸血癥和痛風發(fā)生的顯著相關(guān)因素之一。李發(fā)貴等［32］對中國漢族人群的ABCG2基因Q141K位點研究顯示，中國漢族人群的ABCG2的Q141K位點基因型改變與痛風發(fā)病之間存在明顯相關(guān)性。Jiri等［33］對中國漢族人群的研究也闡述了ABCG2基因SNPs與高尿酸血癥的發(fā)生之間存在相關(guān)性。多項研究表明ABCG2基因型的Q141K變異在亞洲人包括中國在內(nèi)發(fā)生率最高。然而相對于國外，我國對ABCG2基因SNPs位點與高尿酸血癥的相關(guān)研究明顯滯后，所涉及的SNP位點單一，研究對象總例數(shù)較少，研究對象的覆蓋范圍較小，均沒有很充分的闡明中國漢族人群ABCG2基因SNPs與高尿酸血癥和痛風之間的關(guān)系，且由于痛風是多因素疾病，所以在我國尚需要更多的、更充分的相關(guān)研究進行補充。

4 結(jié)語與展望

高尿酸血癥和痛風是一種至今病因并未明確的復雜疾病，疾病累及人體多個系統(tǒng)。尿酸的分泌和重吸收異常是高尿酸血癥的重要發(fā)病原因，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在尿酸代謝過程中起著至關(guān)重要的作用，ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白是尿酸在腎臟和腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運密切相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白。研究發(fā)現(xiàn)ABCG2基因的SNP對機體尿酸代謝有重要意義，當今國內(nèi)外普遍關(guān)注精準醫(yī)療和個性化醫(yī)療的概念與對ABCG2的基因組學研究目的是根本一致的。對于ABCG2基因SNPs與高尿酸血癥關(guān)系的研究、ABCG2基因SNPs在不同人種間差異的研究、ABCG2基因SNPs與高尿酸血癥患者的性別和年齡之間關(guān)系的研究等都可能更進一步揭示高尿酸血癥的病因?qū)W等問題，為高尿酸血癥和痛風等疾病的預防、早期診斷和治療提供新的理論方法和治療手段。因此，我們還需對ABCG2基因所涉及SNPs位點做更多的相關(guān)研究補充，結(jié)合不斷發(fā)展的PCR技術(shù)和高通量基因測序技術(shù)等技術(shù)手段，增加研究對象覆蓋范圍，更進一步完善ABCG2與痛風在基因型上的具體相關(guān)性的研究。

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［33］Jiri M，Zhang L，Lan B，et al.Genetic variation in the ABCG2 gene is associated with gout risk in the Chinese Han population［J］.Clinical Rheumatology，2016，35（1）：159?163.

The correlation of ATP?binding cassette transporter G2 gene single nucleotide polymorphism and gout

WEN Haifeng1,SONG Chunmeng1,SHI Haoyan2,WEN Chan3,QIN Jin4,FENG Zhongjun1★
(1.Laboratory,the Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei,China,050051; 2.Laboratory,the First Hospital of Yongnian County,Handan,Hebei,China,057150;3.Infection Control Department,Children's Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang,Hebei,China,050051;4.Infection Control Department,the Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei,China,050051)

Gout;Hyperuricemia;Urate transporters;ABCG2

河北省衛(wèi)生廳重點科技研究研究計劃（20150271）

1.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院檢驗科，河北，石家莊050051 2.河北省永年縣第一醫(yī)院檢驗科，河北，邯鄲057150 3.河北省兒童醫(yī)院感控科，河北，石家莊050051 4.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感控科，河北，石家莊050051

★通訊作者：馮忠軍，E?mail：fz702@sina.com

[ABSTRECT] Abnormal uric acid metabolism is the main cause of hyperuricemia and gout.A variety of urate transporters affect the absorption and excretion of uric acid.In recent years,scholars have paid close attention to the ATP?binding cassette superfamily G member 2(ABCG2).ABCG2 is expressed on the cell membrane and in the brush border of the epithelial cells lining the proximal convoluted tubule and can transport uric acid.The functional obstacle hampering the kidney and intestine in the excretion of uric acid,causes high blood uric acid and gout.In this review,the research progress of the correlation between ABCG2 gene single nucleotide polymorphisms and the incidence of gout will be reviewed.