王麗 張嘉剛 李玉英

·論著·

來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿臨床研究

王麗 張嘉剛 李玉英

目的 探討來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床療效。方法 選取2013年7月至2015年7月在我院接受治療的142例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，按就診編號(hào)分為2組，單號(hào)納入對(duì)照組，雙號(hào)納入研究組。對(duì)照組71例，采用纈沙坦治療；研究組71例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用來(lái)氟米特治療。2組均治療3個(gè)療程，療程結(jié)束后，隨訪6個(gè)月。比較治療前、后2組24h尿蛋白定量、血清白蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及肝功能、腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化情況，并對(duì)2組臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 與治療前比較，2組24h尿蛋白定量、hs-CRP、IL-6水平在治療后均降低，而血清白蛋白水平升高，且研究組上述觀察指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前、后2組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、血肌酐水平相比均未見明顯變化，且本組治療前、后相比均未見明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組臨床療效總有效率為95.77%(68/71)，明顯高于對(duì)照組的83.10%(59/71)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 采用來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿患者，可顯著提高臨床療效、緩解臨床癥狀、促進(jìn)患者身體恢復(fù)，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，是一種安全有效的治療方式，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

來(lái)氟米特；纈沙坦；糖尿病腎??；蛋白尿

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是臨床比較常見的一種糖尿病并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率，是造成終末期腎臟病的重要原因之一，嚴(yán)重危害人類健康[1]。DN的主要病理改變?yōu)槟I小球硬化，臨床表現(xiàn)以腎功能損害、蛋白尿、高血壓等為主。蛋白尿是DN的主要危險(xiǎn)因素，可加速腎功能的惡化及腎小球的硬化[2]。由此可見，降低DN患者的蛋白尿，可有效控制疾病的進(jìn)展，有利于治療及預(yù)后[3]。目前，臨床常采用纈沙坦等血管緊張素受體拮抗劑對(duì)DN患者進(jìn)行治療，降低蛋白尿效果不太理想。因此，采用何種藥物治療DN，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問(wèn)題。隨著臨床對(duì)DN的發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)在DN的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，免疫抑制劑及抗炎治療的運(yùn)用不斷增多[4]。來(lái)氟米特是一種新型異惡唑類免疫抑制劑，近年來(lái)，被廣泛應(yīng)用于狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征、腎小管間質(zhì)性疾病及IgA腎病等腎臟疾病的臨床治療中，取得了顯著療效，受到各大醫(yī)院的青睞，但臨床鮮有關(guān)于來(lái)氟米特治療DN的報(bào)道[5]。因此，為探討來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿的臨床療效，本研究分組采用纈沙坦及來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦對(duì)142例DN患者進(jìn)行治療，比較2組臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

1.一般資料 選擇2013年7月至2015年7月在青海省第五人民醫(yī)院接受治療的142例DN患者為研究對(duì)象，其中男78例，女64例，年齡41～72歲，平均年齡(48.5±3.7)歲，病程6～14年，平均病程(8.69±1.45)年。臨床分期：早期60例，臨床期82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡范圍在40～73歲之間者；③臨床資料完整；④24h尿蛋白定量≥1 g/d；⑤肝腎功能正常；⑥血壓在140/90 mmHg以下；⑦白細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于3.5×109/L；⑧依從性好，配合本次研究者，并自愿簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所有藥物過(guò)敏者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并糖尿病急性并發(fā)癥者；④精神異常者；⑤患有嚴(yán)重傳染性疾病者。本研究經(jīng)青海省第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn) ①有明確的糖尿病病史(符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn))。②早期DN：6個(gè)月內(nèi)尿液檢查有連續(xù)≥2次尿蛋白排泄率在30～300 mg/24h以上，并排除其他可導(dǎo)致尿蛋白排泄率上升的因素。③臨床期DN：多次24h尿蛋白定量>0.5 g，尿蛋白定性為陽(yáng)性，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，尿蛋白排泄率>300 mg/24h，并排除其他類型腎臟疾病。④腎臟穿刺病理檢查，結(jié)果顯示腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬，入球小動(dòng)脈壁玻璃樣變出現(xiàn)，部分出現(xiàn)腎小球硬化。

3.分組 將142例DN患者按就診編號(hào)分為2組，單號(hào)納入對(duì)照組，雙號(hào)納入研究組，每組各71例。對(duì)照組男40例，女31例，年齡41～71歲，平均年齡(48.3±3.7)歲，病程6～13年，平均病程(8.53±1.63)年；臨床分期早期29例，臨床期42例。研究組男38例，女33例；年齡43～72歲，平均年齡(48.7±3.7)歲，病程7～14年，平均病程(8.71±1.42)年，臨床分期早期31例，臨床期40例。對(duì)照組患者性別、平均年齡、病程、臨床分期等一般資料與研究組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

二、方法

1.治療方案 對(duì)照組采用纈沙坦(珠海潤(rùn)都民彤制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123372)治療，口服，80 mg/d，1次/d，30 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用來(lái)氟米特(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080420)治療，口服，20 mg/次，1次/d，30 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。若治療期間丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平上升且超過(guò)正常水平的2.5倍，則停用來(lái)氟米特。

2.觀察指標(biāo) 觀察治療前、后2組24h尿蛋白(24 hours urine protein，24h-Upro)、血清白蛋白(albumin，Alb)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reative protein, hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平及肝功能、腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化情況，并對(duì)2組臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：24h-Upro、血清Alb、hs-CRP、IL-6水平及肝功能、腎功能相關(guān)指標(biāo)均采用羅氏Cobas C8000全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。肝功能指標(biāo)包括ALT、AST，腎功能指標(biāo)包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)。

3.臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀、體征基本消失或明顯改善，24h尿蛋白定量較治療前降低≥50%，腎功能相關(guān)指標(biāo)正常。有效：臨床癥狀、體征有所改善，24h尿蛋白定量較治療前降低30%～49%，腎功能相關(guān)指標(biāo)正常。無(wú)效：臨床癥狀、體征未改善，24h尿蛋白定量較治療前降低<30%，腎功能相關(guān)指標(biāo)異常?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))×100%[6]。

4.安全性評(píng)價(jià) 所有患者隨訪6個(gè)月，觀察患者不良反應(yīng)、肝腎功能異常及治療后24h尿蛋白定量上升發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；所有實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，利用t檢驗(yàn)；臨床療效、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，利用χ2檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2組治療前24h-Upro、血清Alb、hs-CRP、IL-6、ALT、AST、BUN、SCr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組24h-Upro、hs-CRP、IL-6水平均下降，而血清Alb水平上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，治療后2組ALT、AST、BUN、SCr水平未見明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組24h-Upro、hs-CRP、IL-6水平低于對(duì)照組，而血清Alb水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，2組ALT、AST、BUN、SCr水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

二、臨床療效

研究組臨床療效總有效率為95.77%(68/71)，對(duì)照組臨床療效總有效率為83.10%(59/71)。研究組臨床療效總有效率較對(duì)照組明顯更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

三、安全性評(píng)價(jià)

隨訪6個(gè)月，對(duì)照組發(fā)生7例(9.86%)不良反應(yīng)，包括腹瀉2例，頭痛3例，脫發(fā)2例，未發(fā)生肝腎功能異常及治療后24h-Upro上升；研究組發(fā)生9例(12.68%)不良反應(yīng)，包括腹瀉1例，頭痛2例，脫發(fā)2例，惡心嘔吐1例，皮疹2例，白細(xì)胞降低1例，未發(fā)生肝腎功能異常及治療后24h-Upro上升。2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.282，P>0.05)。

討 論

隨著人們生活水平的提高及人口老齡化的加劇，我國(guó)DN的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，給患者的工作及生活造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響[7]。DN是指因糖尿病糖代謝異常為主因所致的腎小球硬化，并伴尿蛋白含量超過(guò)正常范圍的一種慢性并發(fā)癥。DN患者臨床常表現(xiàn)出蛋白尿、水腫、高血壓、貧血及腎功能異常等癥狀，嚴(yán)重危害人類健康。DN的發(fā)病原因比較復(fù)雜，主要與遺傳因素、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、高血糖造成的代謝異常、高血壓、血管活性物質(zhì)代謝異常等有關(guān)[8]。糖尿病進(jìn)展至腎病，一般可分為5個(gè)階段，即腎小球高濾過(guò)期、早期腎小球病變期、持續(xù)微量蛋白尿期、持續(xù)性蛋白尿期及終末期腎衰竭期。由于DN患者腎小球系膜、細(xì)胞外基質(zhì)增生及基底膜增厚，從而形成蛋白尿。相關(guān)研究表明[9-10]，DN代謝紊亂是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病原因除了與血糖、血流動(dòng)力學(xué)異常及脂質(zhì)代謝紊亂等有關(guān)，還與炎癥介質(zhì)水平上升及炎細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。大部分腎臟疾病的發(fā)生及發(fā)展與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，炎癥反應(yīng)不僅影響著疾病的轉(zhuǎn)歸，還可以加快DN的進(jìn)展。因此，抗炎治療可抑制DN的進(jìn)展。

表1 兩組相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)的比較 ±s)

注：與對(duì)照組治療前比較，aP<0.05,bP>0.05；與對(duì)照組治療后比較，cP<0.05,dP>0.05

表2 2組患者臨床療效比較 [n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

hs-CRP是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。相關(guān)研究表明[11]，hs-CRP水平與糖尿病患者體內(nèi)內(nèi)皮功能紊亂、慢性低水平炎癥及尿微量蛋白有關(guān)。當(dāng)糖尿病患者體內(nèi)存在早期慢性炎癥反應(yīng)時(shí)，腎臟系膜細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致hs-CRP水平上升，隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，尿Alb排泄率及hs-CRP水平均明顯上升[12]。IL-6主要由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞分化與生長(zhǎng)，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能。在DN患者中，IL-6水平上升，增加腎小球血管通透性，刺激腎小球系膜、血管細(xì)胞增殖核細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，造成腎小球?yàn)V過(guò)膜增厚。本研究中，與治療前比較，2組hs-CRP、IL-6水平在治療后明顯降低，研究組明顯低于對(duì)照組，提示對(duì)DN蛋白尿患者采用來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦進(jìn)行治療，可顯著緩解臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，降低腎損害程度。

纈沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可降低腎小球高壓、高濾過(guò)及高灌注，延緩腎間質(zhì)纖維化。來(lái)氟米特是一種新型的異惡唑類免疫抑制劑，具有抗增殖活性，可以對(duì)嘧啶核苷酸從頭合成進(jìn)行阻斷、對(duì)酪氨酸激酶活性及活化的淋巴細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，從而阻斷炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)[13-14]。兩種藥物聯(lián)合使用不僅可以增強(qiáng)腎小球?yàn)V過(guò)膜的屏障功能，減少尿蛋白漏出，還可以提高腎小球?qū)π》肿游镔|(zhì)的濾過(guò)能力[15]。李廣勝等[16]采用來(lái)氟米特干預(yù)DN大鼠8周后發(fā)現(xiàn)蛋白尿顯著降低，通過(guò)檢測(cè)大鼠腎臟血管細(xì)胞間黏附分子-1水平，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制為來(lái)氟米特可抑制嘧啶合成；阻止輔助T細(xì)胞分泌干擾素，加速Th2細(xì)胞定向分化；下調(diào)單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減少單核細(xì)胞在炎癥部位的聚集；減少抗體的分泌及產(chǎn)生，從而可應(yīng)用于各種繼發(fā)和原發(fā)性腎臟疾病，包括DN的治療中。此外，王維平等[17]指出，采用來(lái)氟米特治療DN，可顯著降低患者24h-Upro、hs-CRP水平。除此之外，本研究采用來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN，患者24h-Upro、血清Alb水平、臨床療效均明顯優(yōu)于單獨(dú)采用纈沙坦治療的DN患者。推測(cè)其機(jī)制可能與來(lái)氟米特可以對(duì)二氫乳酸脫氫酶活性進(jìn)行抑制，使T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞增殖周期停留于S或G1期；下調(diào)單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，對(duì)外周單核細(xì)胞跨內(nèi)皮游走進(jìn)行抑制，減少單核細(xì)胞在炎癥部位的聚集；抑制γ-干擾素的分泌，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生；抑制腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)核因子-κB的活性，而腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)核因子-κB參與了炎癥反應(yīng)的調(diào)控與表達(dá)有關(guān)[18-20]。

本研究創(chuàng)新之處在于采用來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿，同時(shí)以纈沙坦治療作為對(duì)照，通過(guò)觀察2組患者治療前、后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)、肝、腎功能的變化情況，評(píng)價(jià)來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿的臨床療效；提出來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿可能是通過(guò)抑制二氫乳酸脫氫酶活性起作用。本研究不足之處在所選樣本數(shù)量較少、觀察時(shí)間較短，臨床需進(jìn)一步探索其具體作用機(jī)制。

綜上所述，對(duì)DN蛋白尿患者采用來(lái)氟米特聯(lián)合纈沙坦進(jìn)行治療，可顯著提高臨床療效，緩解臨床癥狀，促進(jìn)患者身體恢復(fù)，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，是一種安全有效的治療方式，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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Clinical study on leflunomide combined with valsartan in the treatment of diabetic nephropathy proteinuria

WANGLi,ZHANGJia-gang,LIYu-ying.

DepartmentofEndocrinology,FifthPeople’sHospitalofQinghaiProvince,Xining810007,China

Objective To investigate the clinical efficacy of leflunomide combined with valsartan in the treatment of diabetic nephropathy (DN) proteinuria.Methods 142 selected DN patients treated in the hospital from July 2013 to July 2015 were divided into two groups by registration order: odd numbers were included into control group and even numbers into research group. The patients in control group (n=71) took valsartan, and those in research group(n=71) were given leflunomide combined with valsartan. All the patients were treated with 3 courses and given 6-month follow-up after courses. The 24-h urinary protein quantity, serum albumin (AlB), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6), changes of related indexes of liver and renal function in the two groups before and after treatment were compared. The clinical efficacy and safety of two groups were evaluated.Results As compared with pre-treatment, the 24-h urinary protein quantity, hs-CRP, and IL-6 levels in the two groups were significantly decreased after treatment, while AlB levels, and scores of physical health, mental health, physical activity, and social relations were significantly increased. The above-mentioned indexes in the research group were significantly better than those in the control group (P<0.05). Before and after treatment, there were no obvious changes in alanine transaminase, aspartate aminotransferase, blood urea nitrogen and serum creatinine levels between the two groups, and there were no obvious changes in the group before and after treatment (P>0.05). The total clinical effective rate in research group was 95.77% (68/71), significantly higher than 83.10% (59/71) of control group (P<0.05).Conclusions Leflunomide combined with valsartan for treating proteinuria in DN patients can significantly increase clinical efficacy, relieve clinical symptoms, promote patients' recovery, improve survival quality and have no significant influence on liver and renal function, which is a kind of safe and effective treatment method and worthy of further generalization and application.

Leflunomide; Valsartan; Diabetic nephropathy; Proteinuria

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.008

810007 西寧，青海省第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

2016-08-21

2016-11-15)