蔡靜 張丹

·論著·

內(nèi)皮素-1及尿酸對妊娠期高血壓疾病早期腎損傷的診斷價(jià)值

蔡靜 張丹

目的 探討內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)及尿酸(uric acid，UA)水平對妊娠期高血壓疾病(pregnancy induced hypertension，PIH)合并早期腎損傷的診斷價(jià)值。方法 選擇2010年1月至2016年1月在武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心產(chǎn)科住院并確診為PIH的303名妊娠婦女為妊高癥組，同期選擇100名定期體檢的正常妊娠婦女作為正常對照組。依據(jù)24h尿蛋白(24h uru protein, 24h-Upro)水平將303例PIH患者分為輕度PIH(24h-Upro<0.3 g)，中度PIH(0.3 g<24h-Upro<2 g)及重度PIH(24h-Upro≥2 g)；另外根據(jù)肌酐清除率(creatinine clearance rate ,Ccr)水平評估PIH患者腎功能，將303例PIH患者分為腎損傷組(Ccr<80 ml/min)和腎功能正常組(Ccr≥80 ml/min)。觀察ET-1及UA兩種指標(biāo)與PIH嚴(yán)重程度及腎功能損害的關(guān)系，并利用ROC曲線分析以上指標(biāo)對PIH合并早期腎損傷的診斷價(jià)值。結(jié)果 妊高癥組ET-1及UA水平明顯高于正常對照組(P<0.01)。隨著PIH病情嚴(yán)重程度加重，ET-1及UA水平明顯升高(P<0.05)。單因素分析示，腎損傷組和腎功能正常組兩組間ET-1(t=9.461，P<0.01)、UA(t=10.618，P<0.01)、收縮壓水平(t=11.376，P<0.01)、舒張壓水平(t=8.642，P<0.01)、肌酐(t=6.986，P<0.011)、Ccr(t=5.874，P=0.013)、同型半胱氨酸(t=12.873，P<0.01)、胱抑素C(t=7.014，P=0.010)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用ET-1及UA對于診斷PIH的早期腎損害的ROC曲線示ET-1、UA曲線下面積分別為0.814、0.786，最佳閾值分別為81.35 ng/L、480.68 μmol/L，敏感度分別為0.772、0.822，特異度分別為0.806、0.786。結(jié)論 聯(lián)合檢測ET-1及UA水平對PIH早期腎損傷具有較高的診斷價(jià)值。

內(nèi)皮素-1；尿酸；早期腎損傷；診斷價(jià)值

妊娠期高血壓疾病(pregnancy induced hypertension，PIH)簡稱妊高癥，是產(chǎn)科較為常見的合并癥，臨床上主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫、頭痛等一系列綜合征，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、抽搐、顱內(nèi)水腫等。PIH常出現(xiàn)在妊娠20周以后，隨著病程進(jìn)展最終可致孕婦全身各組織器官的不可逆性損傷，其中以腎臟受損最為顯著[1]。有研究表明，腎損傷早期肌酐不能及時(shí)反映腎功能減退程度，從而導(dǎo)致PIH早期腎衰竭患者的漏診及誤診[2]。妊娠期一旦出現(xiàn)腎功能不全易致早產(chǎn)、流產(chǎn)及死胎等嚴(yán)重不良后果[3]。因此，臨床上尋找早期診斷PIH合并早期腎損傷的相關(guān)指標(biāo)顯得尤為重要[4]。本研究主要探討聯(lián)合檢測內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)及尿酸(uric acid，UA)對PIH合并早期腎損傷的診斷價(jià)值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2010年1月至2016年1月武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心產(chǎn)科住院的303例PIH患者為妊高癥組，年齡20～40歲，平均年齡為(26.7±4.7)歲，孕周>20周，平均孕周(23.8±1.5)周；其中妊娠期高血壓177例，輕度子癇前期68例，重度子癇前期44例，子癇期14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合第6版《婦產(chǎn)科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②均為單胎妊娠的初產(chǎn)婦；③入院前未經(jīng)有效治療，無嚴(yán)重心力衰竭、終末期肝腎等疾??；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他腎臟疾病如慢性腎小球腎炎、高血壓腎病及糖尿病腎病等所致的腎功能異常。同期選擇100名定期體檢的正常妊娠婦女作為正常對照組，年齡20～40歲，平均年齡為(25.7±4.4)歲，孕周>20周，平均孕周(25.3±2.1)周。妊高癥組與正常對照組患者的年齡、孕周、體質(zhì)量等相關(guān)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

二、方法

1.檢測指標(biāo) 收集303名PIH患者相關(guān)資料，如姓名、年齡、收縮壓、舒張壓、既往有無糖尿病及過期妊娠等病史；并于次日清晨抽取患者空腹靜脈血液檢測相關(guān)指標(biāo)，如肌酐(SCr)、24h尿蛋白(24h uric protein, 24h-Upro)、ET-1、UA、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)及留取24 h尿液行24h-Upro檢測等；同時(shí)患者肌酐清除率(creatinine clearance rate ,Ccr)采用Cockcroft公式計(jì)算，即Ccr(ml/min)=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)]×0.85。SCr測定采用肌氨酸氧化酶兩點(diǎn)終點(diǎn)法，試劑盒由煙臺奧斯邦公司提供；ET-1測定采用放射免疫法，試劑盒由武漢博士德有限公司提供；而24h-Upro、UA及其他相關(guān)生化指標(biāo)均采用免疫比濁法；FBG及Hcy試劑盒由北京科美生物有限公司提供；而24h-Upro、UA、Cys C等試劑盒均由浙江省康特生物制藥有限公司提供；以上各指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科引進(jìn)的日本日立OlympusAU640全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。

2.相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]，依據(jù)24h-Upro水平分為輕度PIH(24h-Upro<0.3 g)，中度PIH(0.3 g<24h-Upro<2 g)及重度PIH(24h-Upro≥2 g)。另外根據(jù)Ccr水平評估PIH患者腎功能，將303例PIH患者分為腎損傷組(Ccr<80 ml/min)和腎功能正常組(Ccr≥80 ml/min)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，方差齊的計(jì)量資料，兩組間比較采用單獨(dú)樣本t檢驗(yàn)，方差不齊的計(jì)量資料，兩組間比較采用t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；運(yùn)用ROC曲線下面積(AUC)評價(jià)各相關(guān)指標(biāo)的診斷價(jià)值；均行雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、妊高癥組和正常對照組的ET-1、UA水平比較

妊高癥組ET-1、UA水平明顯高于正常對照組(P<0.01)。(表1)

二、ET-1、UA水平與PIH嚴(yán)重程度的關(guān)系

303例PIH患者中輕度PIH 124例，中度PIH 97例，重度PIH 82例。隨著妊高癥病情的嚴(yán)重程度升高，其患者ET-1、UA水平明顯升高(P<0.05)。(表2)

表1 2組ET-1、UA水平比較

注：與妊高癥組比較，aP<0.01

表2 妊高癥患者ET-1、UA水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

注：與輕度相比，aP<0.05；與中度相比，bP<0.05

三、腎功能與相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

入組的303例妊高癥患者的中腎損傷者有112例，腎功能正?；颊?91例；2組間的ET-1、UA、收縮壓水平、舒張壓、肌酐、肌酐清除率、Cys-C、Hcy差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表3)

表3 腎功能與相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

注：a為χ2值，b為t值

四、ET-1、UA診斷價(jià)值的ROC曲線分析

ROC曲線示，ET-1曲線下面積為0.814，最佳閾值為81.35 ng/L，敏感度為0.772，特異度為0.806；UA曲線下面積為0.786，最佳閾值為480.68 μmol/L，敏感度為0.822，特異度為0.78。(圖1)

討 論

目前關(guān)于PIH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中最為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為免疫失衡及血管內(nèi)皮功能受

圖1 ET-1及UA用于診斷PIH并早期腎損傷的ROC曲線

損等。PIH基本病理改變?yōu)槿砑?xì)小動脈痙攣，各臟器有效灌注量銳減。當(dāng)累及腎臟組織出現(xiàn)腎損傷時(shí)繼而出現(xiàn)血壓升高、全身水腫及蛋白尿等一系列綜合征[7]。故尋找能夠反映PIH早期腎損傷的診斷指標(biāo)是近年來大多數(shù)研究者所關(guān)注的焦點(diǎn)[8]。

本研究中通過對妊高癥組與正常對照組患者相關(guān)指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)，妊高癥組患者ET-1、UA水平明顯高于對照組(P<0.01)，與肖云等[9]研究結(jié)果相符，說明妊高癥可以導(dǎo)致妊娠期期婦女ET-1、UA水平明顯升高。相關(guān)研究表明[10]，PIH患者體內(nèi)UA水平顯著升高，且明顯高于正常孕婦。UA是嘌呤核苷酸的最終代謝產(chǎn)物，主要通過腎臟排泄。當(dāng)體內(nèi)UA明顯增多或腎排出障礙時(shí)均導(dǎo)致血UA升高。PIH患者因全身小動脈收縮，胎盤血流驟減，最終因黃嘌呤代謝紊亂而體內(nèi)UA表達(dá)上調(diào)；另外，腎入球小動脈痙攣使腎小管缺血缺氧性損傷，血管通透性升高，最終UA濾過減少而體內(nèi)含量上升[11]。ET-1具有收縮血管及促進(jìn)血管平滑肌增生作用，為內(nèi)源性血管活性物質(zhì)之一，共同參與調(diào)節(jié)血流及血壓變化[12]。PIH患者體內(nèi)ET-1 表達(dá)上調(diào)，大量釋放入血使血管內(nèi)皮強(qiáng)烈收縮、痙攣，腎有效血流量驟減，最終導(dǎo)致腎損傷[13]。賈素娟等[14]研究證實(shí)PIH患者血清ET-1水平明顯升高，隨著病情進(jìn)展惡化，ET-1 水平逐漸升高，尤其當(dāng)腎臟損傷時(shí)ET-1升高最為明顯。

本研究亦提示隨著PIH病情嚴(yán)重程度的上升，ET-1及UA的水平也明顯上升，說明ET-1及UA水平與PIH病情嚴(yán)重程度呈明顯相關(guān)性，故可以用以上三者用于評估PIH患者的病情嚴(yán)重程度。另外通過將PIH患者的腎功能正常與否分為腎功能損害組及腎功能正常組，比較2組間基線資料與相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，2組間ET-1、UA水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明可以通過上述3種指標(biāo)用于診斷早期腎功能損傷程度。本結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，腎損害組與腎正常組間Cys-C與Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hcy可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使收縮血管因子增多而舒張因子減少，另外內(nèi)皮細(xì)胞所致的血小板黏附聚集作用增強(qiáng)，與全身小血管痙攣收縮共同參與形成PIH[15]，最終導(dǎo)致腎缺血性損傷。Cys-C是小分子蛋白質(zhì)，在有核細(xì)胞內(nèi)恒定表達(dá)，其在體內(nèi)水平不受性別、年齡營養(yǎng)狀態(tài)的影響[16]。生理狀況下，Cys-C由腎小球完全濾過而不被腎小管重吸收及分泌[17]。Cys-C是反映腎小球?yàn)V過率較為敏感及特異的指標(biāo)，目前已廣泛用于評估早期腎功能損傷程度。本研究中在PIH合并早期腎損傷的單因素分析顯示Hcy、Cys-C均是其危險(xiǎn)因素(P<0.05)，這與李欣等[18]研究結(jié)果相符。

綜上可知，ET-1 及UA水平均與PIH患者病情嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)性，且上述兩種指標(biāo)用于診斷PIH并早期腎損傷具有高度敏感性及特異性，這對于發(fā)現(xiàn)PIH患者早期腎功能損傷程度尤為重要，為早期治療及改善患者預(yù)后提供重要指導(dǎo)作用，在臨床上值得推廣。

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Diagnostic value of ET-1 and UA in early kidney injury of pregnancy-induced hypertension

CAIJing,ZHANGDan.DepartmentofObstetricsandGynecology,WuhanChildren’sHospital

(WuhanmaternalandChildHealthcareHospital),TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430015,China

Objective To observe the diagnostic value of endothelin-1 (ET-1) and uric acid (UA) in early kidney injury of pregnancy-induced hypertension (PIH).Methods From January 2010 to January 2016, 303 PIH patients were enrolled to the Obstetrics and Gynecology Department of Wuhan Medical & Healthcare Center for Women and Children as PIH group, and 100 normal pregnant women served as control group. PIH group was assigned into mild with 124 cases, moderate 97 cases and severe 82 cases according to the severity of PIH. Then PIH patients were also divided into two groups: kidney injury group (n=112) and normal group (n=191) based on the kidney function. The relationship between the levels ET-1, UA with the severity of PIH and kidney injury was observed. The diagnostic value was verified on the risk factors by receiver operating characteristic (ROC) curve.Results The levels of ET-1 and UA in PIH group were significantly higher than in the control group (P<0.01). The levels of ET-1 and UA were related to the severity of PIH. Univariate analysis showed there was significant difference between kidney injury group and normal group in ET-1 (t=9.461,P<0.01), UA (t=10.618,P<0.01), systolic blood pressure (t=11.376,P<0.05), diastolic blood pressure (t=8.642,P<0.01), SCr (t=6.986,P=0.011), Ccr (t=5.874,P=0.013), Hcy (t=6.618,P<0.01), and Cys C (t=7.014,P=0.010); ROC curve analysis revealed that the optimal cutoff of ET-1 was 81.35 ng/L (AUC=0.814, sensitivity 0.772, specificity 0.806); and the optimal cutoff of UA was 480.68 μmol/L (AUC=0.786, sensitivity 0.822, specificity 0.786).Conclusions It is proven that the ET-1 combined with UA had an important value in diagnosing PIH patients with early kidney injury.

Endothelin-1; Uric acid; Early kidney injury; Diagnostic value

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.007

430015 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)婦產(chǎn)科

2016-08-11

2016-11-15)