周佳琦，唐日益，楊建成，胡建民，吳高峰*，金 瑛

(1.沈陽農(nóng)業(yè)大學畜牧獸醫(yī)學院，遼寧沈陽 110866；2.本溪市明山區(qū)臥龍動物衛(wèi)生監(jiān)督所，遼寧本溪 117022)

?

牛磺酸對動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

周佳琦1，唐日益1，楊建成1，胡建民1，吳高峰1*，金 瑛2

(1.沈陽農(nóng)業(yè)大學畜牧獸醫(yī)學院，遼寧沈陽 110866；2.本溪市明山區(qū)臥龍動物衛(wèi)生監(jiān)督所，遼寧本溪 117022)

?；撬?taurine)在大腦中含量豐富，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要作用，其可作為神經(jīng)遞質(zhì)，參與細胞的生理活動；可作為神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；也可作為滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)，調(diào)節(jié)鈣的運輸；同時牛磺酸還是神經(jīng)保護劑，維持細胞膜結(jié)構(gòu)的完整性，對谷氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒作用及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體紊亂具有保護作用。論文主要從神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)保護作用等方面對牛磺酸在動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進行闡述，旨在為牛磺酸在動物神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)損傷修復中的應用提供參考。

?；撬?；神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)營養(yǎng)因子；神經(jīng)保護因子

?；撬嵊址Q為β-氨基乙磺酸，哺乳動物中視網(wǎng)膜含量較為豐富，尤其是海洋軟體動物體內(nèi)含量最為豐富[1]。成年動物?；撬岷铣傻闹饕课皇歉闻K，大腦有少量合成，而新生動物大腦中?；撬岬暮渴浅赡陝游锏?倍～4倍，隨著年齡的增加牛磺酸的含量會降低。不同的物種之間?；撬岬暮恳灿胁町?，研究發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠腦部?；撬岬暮渴请嗍蟮膸资禰2]。牛磺酸參與體內(nèi)許多重要的生理功能，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝以及視網(wǎng)膜的形成中均發(fā)揮重要作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，?；撬峥烧{(diào)節(jié)神經(jīng)的興奮與抑制，維持膜內(nèi)外離子的穩(wěn)定，而且?；撬峥梢宰鳛樯窠?jīng)營養(yǎng)因子參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，增強機體的學習記憶、認知能力。無論牛磺酸作為一種神經(jīng)遞質(zhì)還是營養(yǎng)因子，均具有神經(jīng)保護作用，維持動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)態(tài)。

1 牛磺酸是一種神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)是將突觸前膜傳遞的信號傳到突觸后膜的化學分子，它的主要作用是改變神經(jīng)細胞膜電位變化。牛磺酸被認為是一種神經(jīng)遞質(zhì)，基本滿足神經(jīng)遞質(zhì)所具備的條件。首先，突觸前膜存在牛磺酸的生物合成酶，即磺基丙氨酸、半胱氨酸亞磺酸脫羧酶(CAD/CSAD)；其次，?；撬岬尼尫趴梢允氢}依賴性的也可以是鈣非依賴性的。而且?；撬嵬ㄟ^與其特定的牛磺酸受體結(jié)合，使氯離子通道開放，引起神經(jīng)元的超極化反應；最后?；撬嵬ㄟ^由鈉依賴性的牛磺酸受體吸收至細胞內(nèi)，發(fā)揮生理功能。在突觸小體中，?；撬嶙鳛橐种菩陨窠?jīng)遞質(zhì)，能夠阻止Ca2+內(nèi)流，抵抗谷氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒作用[3]。有研究表明?；撬峥勺鳛橐环N神經(jīng)遞質(zhì)，對錳、甲基汞造成的谷氨酸代謝障礙，具有調(diào)節(jié)作用[4-5]。此外，Mezzomo N J等[6]研究發(fā)現(xiàn)牛磺酸能夠改善斑馬魚的抑郁行為，減輕其焦慮恐懼情緒。因此，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，?；撬峥勺鳛樯窠?jīng)遞質(zhì)參與神經(jīng)細胞的功能活動。

2 ?；撬崾且环N神經(jīng)營養(yǎng)因子

作為神經(jīng)營養(yǎng)因子，牛磺酸有促進腦部神經(jīng)生長發(fā)育、增殖分化、增強突觸聯(lián)系、修復神經(jīng)損傷以及抗衰老的作用。首先，在新生動物的神經(jīng)發(fā)育中，?；撬峥蓞⑴c神經(jīng)發(fā)育相關信號通路，介導神經(jīng)元的增殖、分化。其中，在鈣離子參與的相關信號通路中，?；撬峥赏ㄟ^維持鈣穩(wěn)態(tài)而影響大腦神經(jīng)生長發(fā)育的過程。劉穎通過給孕鼠補充?；撬幔l(fā)現(xiàn)其能夠上調(diào)蛋白激酶A-鈣調(diào)結(jié)合蛋白激酶Ⅱ/c-fos(protein kinase A/CaM kinase Ⅱ/c-fos，PKA-CaMKⅡ/c-fos)信號通路，并促進神經(jīng)元的增殖[7]。而且，?；撬徇€能夠上調(diào)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)信號通路，增加突觸后密度蛋白95(postsynaptic density95，PSD95)和突觸蛋白-1(synapsin-1)的表達，最終促進胚胎小鼠腦部的發(fā)育。同時，有研究指出?；撬峥缮险{(diào)胎鼠大腦環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A，cAMP-PKA)信號通路及膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)mRNA的表達，這說明牛磺酸能夠增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生能力，并通過增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，來滋養(yǎng)神經(jīng)元生存的環(huán)境[8]。尤其是胚胎及幼齡動物的生長發(fā)育所需?；撬彷^成年動物多，Kavitha J V等[9]研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)充足的懷孕狒狒其胚胎?；撬徂D(zhuǎn)運體含量增多，生長發(fā)育狀況較好，說明補充足夠的?；撬嵊欣谂咛サ纳L發(fā)育。其次，?；撬徇€能夠激活離子門控通道，增強神經(jīng)細胞之間的突觸可塑性聯(lián)系，刺激神經(jīng)元的活動[10]。Mohibbullah M等[11]發(fā)現(xiàn)?；撬崮軌虼龠M海馬神經(jīng)元軸突的生長，參與神經(jīng)的生長過程，同時，Shivaraj M C等[12]通過體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)干細胞，發(fā)現(xiàn)補充一定濃度?；撬岬脑囼灲M，其干細胞明顯增多，樹突和軸突的數(shù)量也增多，彼此之間的網(wǎng)絡聯(lián)系增強。而且在軟體動物中，牛磺酸同樣作為激活劑，與離子門控受體結(jié)合，增強突觸傳遞信號[13]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，?；撬岵粌H能促進新生動物神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育，而且對成年的動物神經(jīng)發(fā)育也同樣扮演腦源性營養(yǎng)因子的作用，能夠增強機體的學習記憶能力。此外，?；撬徇€能參與中樞神經(jīng)損傷的修復，Santoro M等[14]發(fā)現(xiàn)?；撬峥赏ㄟ^促進一些長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)的表達，參與修復某些神經(jīng)退行性疾病。張兆一等研究指出，補充?；撬岬某赡甏笫螅瑢W習記憶能力增強[15]。隨著年齡的增加，動物學習記憶能力下降，說明神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能的退化，研究發(fā)現(xiàn)，這與?；撬岷康臏p少具有密切關系，而且通過體外補充?；撬?，老年大鼠的學習記憶、相關抗壓能力均有所增強，同時γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的含量升高，由此推測牛磺酸很有可能是通過介導GABA來延緩衰老，起到一種代償作用[16]?？傊?，?；撬嶙鳛橐环N神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠促進神經(jīng)的再生，增強神經(jīng)元間的突觸聯(lián)系，改善神經(jīng)元生存的微環(huán)境。

3 牛磺酸是一種神經(jīng)保護劑

3.1 調(diào)節(jié)凋亡相關蛋白的表達

?；撬嶙钪匾纳碜饔檬巧窠?jīng)保護功能，實際上就是減少應激狀態(tài)下神經(jīng)細胞的損傷及死亡。許多研究表明，?；撬嶙鳛橐环N神經(jīng)保護劑，它能夠下調(diào)幾種相關凋亡蛋白的表達，劉陽等人采用谷氨酸誘導的神經(jīng)元死亡模型，來探討牛磺酸的保護作用，發(fā)現(xiàn)添加?；撬岷螅毎纳L狀態(tài)明顯改善，存活率也增加，而且明顯抑制了半胱天冬酶-9(caspase-9)的活化，從而起到保護作用[17]。此外，同樣的在谷氨酸處理后，補充?；撬岬闹委熃M，能夠降低B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)/Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)的比例，抑制Bcl-2向Bax的轉(zhuǎn)化，減少細胞色素C的活化，進而抑制細胞凋亡[18]。

3.2 抑制線粒體結(jié)構(gòu)及功能紊亂

線粒體對氧化損傷的敏感度要遠遠超過其他細胞器。在呼吸鏈中，由于僅有單個電子傳遞給受體氧，并未完全將氧還原，就會產(chǎn)生超氧化物。超氧化物的積累會破壞細胞的結(jié)構(gòu)和功能。而?；撬崮軌蛘{(diào)節(jié)線粒體中超氧化物的產(chǎn)生和氧化磷酸化，防止線粒體紊亂，維持線粒體的正常功能。有研究發(fā)現(xiàn)，補充?；撬崮軌蚪档统趸锏漠a(chǎn)生，維持呼吸鏈中電子傳遞[19]。此外，線粒體基因的突變是導致功能紊亂的主要原因，有研究證明，基因突變是由于轉(zhuǎn)錄后缺少依賴?；撬岬姆肿有揎?，從而導致與線粒體有關的疾病產(chǎn)生，如線粒體肌病，腦病，乳酸中毒及卒中樣發(fā)作、肌陣攣性癲癇等。Han M等[20]發(fā)現(xiàn)?；撬岚l(fā)揮神經(jīng)保護作用與抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的活性有關。而且通過建立腦卒中大鼠模型，發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢跃S持腦卒中后線粒體正常的生理功能，并防止由線粒體途徑介導的細胞死亡，增加細胞的存活，對自身細胞發(fā)揮一定的保護作用[21]。

3.3 改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

錯誤折疊蛋白(unfolded protein response，UPR)的聚集會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，干擾神經(jīng)信號的傳遞并最終導致神經(jīng)元的死亡。錯誤折疊蛋白能夠激活3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，分別是蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)、肌醇需求酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。正常情況下，PERK、IRE1及ATF6分別與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78，GRP78)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，來修復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能。但是在應激條件下，GRP78與這3種跨膜蛋白會發(fā)生解離，GRP78處于游離狀態(tài)，故GRP78常常作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的病理標志物。當應激嚴重或持久時，UPR最終會激活由C/EBP環(huán)磷酸腺苷反應元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、半胱天冬酶-12 (caspase-12)和c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun amino-terminalkinase，JNK)介導的細胞凋亡信號通路[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，?；撬釋?nèi)質(zhì)網(wǎng)的保護作用是通過維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關蛋白的穩(wěn)定，減弱凋亡信號而發(fā)揮作用的[27]。研究發(fā)現(xiàn)，給腦卒中模型組補充?；撬峥梢韵抡{(diào)JNK信號通路相關上下游分子的表達，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的細胞凋亡[23]。此外，羅濟璇等通過制備斑馬魚腦部缺氧再灌注內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激損傷模型，也發(fā)現(xiàn)?；撬崮軌蛳抡{(diào)CHOP、GRP78和caspase-12的表達，減少神經(jīng)元的死亡，從而減輕缺氧再灌注造成的損傷，起到保護神經(jīng)元的作用[24]。

3.4 維持鈣穩(wěn)態(tài)

胞漿內(nèi)的游離鈣作為第二信使，廣泛參與、調(diào)節(jié)多種生理過程。當神經(jīng)元受到谷氨酸刺激時，胞外游離的鈣離子迅速內(nèi)流，并激活激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體通道，然后再通過反向的Na+/ Ca2+交換器，將胞內(nèi)多余的鈣離子釋放出去。而在牛磺酸存在的條件下，谷氨酸介導的鈣離子增加明顯減少，防止谷氨酸誘導膜的去極化，拮抗谷氨酸造成的神經(jīng)毒作用[25]，這說明?；撬釋χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的保護作用，可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)而實現(xiàn)。

4 小結(jié)

?；撬嶙鳛樯窠?jīng)遞質(zhì)，維持細胞內(nèi)外離子的穩(wěn)定，并降低由于外界不良因素造成的神經(jīng)毒性作用；作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)生長發(fā)育及再生。無論是作為神經(jīng)遞質(zhì)還是營養(yǎng)因子，?；撬岫寄軌虼龠M神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護作用，減輕不良應激造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。目前，?；撬嵋呀?jīng)作為一種營養(yǎng)因子添加到動物飼料當中，用以促進動物的生長發(fā)育，增強對疾病的抵抗能力，同時，還可以促進幼齡動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，對于成年動物，牛磺酸可以作用神經(jīng)保護劑，降低環(huán)境因素應激對動物神經(jīng)系統(tǒng)造成的損傷，增強自身的修復能力。因此，探究?；撬嵩谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育和腦部應激損傷的作用，對未來牛磺酸作為臨床藥物的研發(fā)和治療提供基礎分子依據(jù)。

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Effects of Taurine on Central Nervous System of Animals

ZHOU Jia-qi1, TANG Ri-yi1, YANG Jian-cheng1, HU Jian-min1, WU Gao-feng1, Jin Ying2

(1.CollegeofAnimanlScience&VeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China; 2.WoLongAnimalHealthSupervisionInstituteofMingshanDistrict,Benxi,Liaoning,117022,China)

Taurine, one of the most abundant amino acid in mammalian brain, plays important roles in the development of central nervous system (CNS) in animals. As a neurotransmitter, taurine participates in physiological processes of neurons; as a neurotrophic factor, taurine takes part in the development of CNS, as an osmoregulator, taurine regulates the transportation of calcium, and as a neuroprotectant, taurine maintains the integrity of cell membrane structure and plays neuroprotective role in increasing neuronal survival under the conditions of gultamate-induced cytotoxicity, mitochondrial stress, and endoplasmic stress. Therefore, the roles of taurine as neurotransmitter, neurotrophic and neuroprotectant factor in animal CNS were illustrated in this paper in order to provide basis for the utilization of taurine in the development of CNS and the recovery of brain injury.

taurine; neurotransmitter; neurotrophic factor; neuroprotective factor

2016-04-07

國家自然科學基金項目(31302051);遼寧省科技廳農(nóng)業(yè)領域青年人才項目(2014049)

周佳琦(1992-)，女，遼寧錦州人，碩士研究生，主要從事動物營養(yǎng)生理學研究。 *通訊作者

S852.2

A

1007-5038(2017)05-0116-04