紀書婷，高春艷，戴 紅

（哈爾濱醫(yī)科大學大慶校區(qū)醫(yī)學檢驗與技術(shù)學院，黑龍江 大慶 163319）

淺析卵巢癌與靜脈血栓栓塞的關(guān)系

紀書婷，高春艷，戴 紅★

（哈爾濱醫(yī)科大學大慶校區(qū)醫(yī)學檢驗與技術(shù)學院，黑龍江 大慶 163319）

目前，惡性腫瘤與血栓性疾病之間的相關(guān)性已成為臨床上的研究熱點之一。發(fā)生靜脈血栓栓塞是導(dǎo)致卵巢癌患者死亡率較高的主要原因之一。導(dǎo)致卵巢癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險因素較多，且形成機制較為復(fù)雜。了解卵巢癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的原因及機制對于診斷、預(yù)防其發(fā)生靜脈血栓栓塞具有重要的意義。

卵巢癌；靜脈血栓栓塞；發(fā)病機制

卵巢癌是三大婦科惡性腫瘤之一。在婦科惡性腫瘤中其發(fā)病率位居第三位，但其致死率位居首位[1]。多數(shù)卵巢癌患者都要經(jīng)歷復(fù)雜的治療。此病最基本的治療方法是采用傳統(tǒng)的根治性手術(shù)同時輔以鉑類和紫杉醇類化療藥物進行治療。但在治療的過程中，卵巢癌患者可發(fā)生多種并發(fā)癥，其中靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是最為常見的并發(fā)癥之一,同時也是導(dǎo)致卵巢癌患者死亡的高危因素之一[2]。VTE是一種靜脈血栓栓塞綜合征，主要包括深靜脈血栓形成（Deep Vein Thrombosis，DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE)。其中以下肢深靜脈血栓形成最為常見。Tateo S等[3]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者VTE的發(fā)生率約為16.6%。目前，卵巢癌與VTE的關(guān)系已成為臨床上的研究熱點之一。

1 導(dǎo)致卵巢癌患者發(fā)生VTE的危險因素

1.1 一般危險因素

有研究指出，VTE的發(fā)生與卵巢癌患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index,BMI）、既往VTE病史、術(shù)前癌癥分期及術(shù)后殘余腫瘤的存在等因素有關(guān)。Anne O[4]、Chavan Devendra[5]等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，BMI每增加5個單位，卵巢癌患者VTE的發(fā)生率可增加1.5倍。絕經(jīng)后的卵巢癌患者發(fā)生VTE的風險可明顯增高。

1.2 與治療相關(guān)的危險因素

1.2.1 與手術(shù)治療相關(guān)的危險因素 進行腫瘤細胞減滅術(shù)是臨床上治療卵巢癌的常用術(shù)式。Clarke Pearson等[6]對接受腫瘤細胞減滅術(shù)治療的卵巢癌患者進行125I纖維蛋白原掃描檢測發(fā)現(xiàn)，其有癥狀VTE和無癥狀VTE的總發(fā)生率約為17%。導(dǎo)致接受腫瘤細胞減滅術(shù)的患者發(fā)生VTE的危險因素包括手術(shù)的時間長、術(shù)中的出血量多、術(shù)中使用升壓藥、體溫過低及術(shù)后制動等[7-8]。

1.2.2 與化療相關(guān)的危險因素 von Tempelhoff GF等[9]對60例接受化療的卵巢癌患者進行影像學檢查發(fā)現(xiàn)，其VTE的發(fā)生率高達10.6%。進行化療時所用的細胞毒性藥物可增加內(nèi)皮細胞的活性，釋放組織因子，降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的活性，減少纖溶反應(yīng)，從而可促進血栓的形成。有研究指出，化療藥物可促使腫瘤細胞釋放促凝血物質(zhì)和致炎細胞因子。

1.2.3 與中心靜脈置管相關(guān)的危險因素 上肢深靜脈血栓形成的發(fā)生與中心靜脈導(dǎo)管的使用密切相關(guān)。腫瘤患者在接受中心靜脈置管時發(fā)生上肢深靜脈血栓形成的幾率較高。通常情況下，中心靜脈置管時間的長短與上肢深靜脈血栓形成的風險呈正相關(guān)[10]，即患者留置中心靜脈導(dǎo)管的時間越長，其發(fā)生上肢深靜脈血栓形成的幾率越高。有學者指出，接受中心靜脈置管的患者發(fā)生上肢深靜脈血栓形成與中心靜脈導(dǎo)管損傷其血管內(nèi)皮有關(guān)。

2 卵巢癌患者發(fā)生VTE的機制

2.1 卵巢癌患者發(fā)生VTE與其卵巢癌細胞的關(guān)系

Tateo S等[3]指出，中晚期卵巢癌患者病情的嚴重程度與其VTE的發(fā)病率呈正相關(guān)。相關(guān)的調(diào)查資料顯示，中晚期卵巢癌患者VTE的發(fā)病率高達15%[3]。最新的臨床研究證實，卵巢癌患者發(fā)生VTE與其卵巢癌細胞的凝血級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。卵巢癌細胞凝血級聯(lián)反應(yīng)激活的原因尚不完全清楚。有研究資料表明，其激活原因主要包括以下幾點：1）卵巢癌細胞可以誘導(dǎo)凝血因子Ⅲ的表達，從而可啟動外源性凝血途徑，導(dǎo)致纖維蛋白原被激活。卵巢癌細胞還可以合成分泌癌促凝物質(zhì)（cancer procoagulant，CP），從而可直接激活凝血因子Ⅹ，啟動凝血機制。2）卵巢癌細胞能分泌參與纖溶反應(yīng)的因子，促進纖溶酶途徑的活化和抑制，進行可引起血栓的形成。3）卵巢癌細胞能夠促進凝血酶II（凝血因子II）的產(chǎn)生和纖維蛋白的降解，分泌促凝血物質(zhì)。

2.2 卵巢癌患者發(fā)生VTE與其血液呈高凝狀態(tài)的關(guān)系

相關(guān)的臨床研究證實，卵巢癌患者常合并有高黏滯綜合征。合并有高黏滯綜合征的卵巢癌患者可出現(xiàn)紅細胞的變形能力降低、血小板計數(shù)升高及功能異常、血漿纖維蛋白原的濃度升高等情況，從而可導(dǎo)致其血液呈高凝狀態(tài)。張曉然等[11]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用化療藥物貝伐珠單抗治療卵巢癌可促使患者分泌促紅細胞生成素，增加其紅細胞壓積和血液粘稠度，進而可增加其發(fā)生VTE的風險。

2.3 卵巢癌患者發(fā)生VTE與其血流瘀滯的關(guān)系

卵巢癌患者因長期臥床、受腫瘤壓迫、發(fā)生腹水等原因，常會出現(xiàn)靜脈血流瘀滯的狀態(tài)。這種狀態(tài)可導(dǎo)致卵巢癌患者血液內(nèi)的凝血因子不能被正常的血流稀釋，進而可導(dǎo)致其發(fā)生VTE。卵巢癌患者若長時間處于血流瘀滯的狀態(tài)，其紅細胞的聚集性會明顯增加，從而可導(dǎo)致其發(fā)生微循環(huán)障礙和血管內(nèi)皮細胞缺氧。有學者指出，微循環(huán)障礙和血管內(nèi)皮細胞缺氧與血栓的形成、腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.4 卵巢癌患者發(fā)生VTE與其血管壁損傷的關(guān)系

卵巢癌患者的血管內(nèi)皮細胞因腫瘤的壓迫、化療藥物及中心靜脈導(dǎo)管的使用，常會出現(xiàn)機械性損傷或化學性損傷。有研究資料表明[12]，使用順鉑進行化療的卵巢癌患者可出現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞損傷、釋放血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)等情況。vWF水平的升高可引起血小板的粘附和聚集，進而可導(dǎo)致血栓的形成。

3 卵巢癌患者發(fā)生VTE的主要臨床表現(xiàn)及診斷方法

合并VTE的卵巢癌患者除有卵巢癌的臨床表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)皮膚溫度降低、患肢腫痛等癥狀。臨床上多采用靜脈造影、肺血管造影、彩色多普勒血流顯像掃描、發(fā)射單光子計算機斷層掃描等檢查方法來觀察卵巢癌合并VTE患者靜脈管腔的病變情況。由于卵巢癌合并VTE患者D-二聚體、纖維蛋白原的水平會顯著升高。臨床上常采用凝血功能篩選試驗對合并VTE的卵巢癌患者的病情進行診斷。

4 卵巢癌患者發(fā)生VTE的治療

目前，臨床上多采用溶栓法、手術(shù)取栓法及植入下肢靜脈濾器法對發(fā)生VTE的卵巢癌患者進行治療。普通肝素、華法林和低分子肝素鈉均為臨床上常用的抗凝血藥。在應(yīng)用低分子肝素鈉對VTE合并卵巢癌患者進行治療時，應(yīng)密切監(jiān)測其凝血指標，及時為其調(diào)整用藥量。von Tempelhoff GF等[9]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素鈉對接受化療的卵巢癌患者進行抗凝血治療，可有效地降低其VTE的發(fā)生率。

5 小結(jié)

有研究資料表明[13]，卵巢癌患者VTE的發(fā)生率是普通人的7倍。與未合并VTE的卵巢癌患者相比，合并VTE的卵巢癌患者其預(yù)后明顯較差。導(dǎo)致卵巢癌患者發(fā)生VTE的危險因素較多，且形成機制較為復(fù)雜。臨床醫(yī)生應(yīng)對上述情況予以關(guān)注。

[1]劉云，杜成，劉文超.卵巢癌治療新進展[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2015，23(4)：553-556．

[2]Lyman GH,Khorana AA，Kuderer NM,et al.Venous Thmmboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer:American So ciety of Clinical Oncology clinical practice guideline updat e[J].Clin Oncol，2013,31(17):2189-2204．

[3]Tateo S,Mereu L,Salamano S,et al.Ovarian cancer and venous thr omboembolic risk[J].Gynecol Oncol,2005,99(1):119-125.

[4]Anne O. Rodriguez,Ted Wun,Helen Chew,et al.Venous thromboemb olism in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2007,99(1):784-790.

[5]Chavan Devendra，黃珍，孫麗萍，等. 卵巢癌與宮頸癌合并血栓栓塞性疾病臨床特點分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2016,25(2)：123-126.

[6]Clarke-Pearson DL,Synan IS,Coleman RE,et al.The natural histor y of postoperative venous thromboemboli in gynecologic oncol ogy: a prospective study of 382 patients[J].Am J Obstet Gyne col,1984(148):1051-1054.

[7]Moslemi-Kebria M, El-Nashar SA, Aletti GD,et al.Intraoperative hypothermia during cytoreductive surgery for ovarian cancer and perioperative morbidity[J].Obstet Gynecol,2012,119(3):590-596.

[8]Kara C.Long,Edward J.Tanner,Melissa Frey,et al.Intraoperative h ypothermia during primary surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: Risk factors and associations with postoperati ve morbidity[J].Gynecologic Oncology,2013(131):525-530.

[9]von Tempelhoff GF, Dietrich M, Niemann F,et al.Blood coagulat ion and thrombosis in patients with ovarian malignancy[J].Th romb Haemost,1997(77):456-461.

[10]喻曉潔，胡小青.卵巢癌與血栓形成[J]. 實用臨床醫(yī)學,2009，10（2）：132-134.

[11]張曉然，王偉寧，郭瑞臣.卵巢癌并發(fā)下肢靜脈血栓形成藥物治療實踐[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014，8（7）：180-181.

[12]Togna G,Togna A,Franconi M,et al.Cisplatin Triggers Platelet Ac tivation[J].Thromb Res,2000,99(5):503-509.

[13]Blom JW,Doggen CJ,Osanto S,et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis[J].JAMA ,2005(293):715-722.

Relationship of ovarian cancer and venous thromboembolism

JI Shuting,GAO Chunyan,DAI Hong(Harbin Medical University-Daqing, Heilongjiang, Daqing 163319, China)

∶ The correlation and the pathogenesis between malignant tumors and thrombotic diseases become one of the hotspot of medical research. And venous thromboembolism is one of the major causes of high mortality in patients with ovarian cancer. The risk factors of thrombosis are diverse and pathogenesis is complicated in the patients. To explore the pathogenesis and mechanism of the disease is important for the clinical diagnosis and thromboprophylaxis.

∶Ovarian cancer;Venous thromboembolism ；pathogenesis

R711

A

2095-7629-（2017）18-0080-03

黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題（編號：2014429）

紀書婷，女，1981年出生，哈爾濱醫(yī)科大學大慶校區(qū)講師，研究方向：凝血機制，E-mail:jishuting@tom.com

＊通訊作者：戴紅，女，1964年出生，主治醫(yī)師，研究方向：凝血機制，E-mail:10485840@qq.com