楊旭

摘 要：目的：以羅紅霉素為模型藥物，考察新型骨架材料Kollidon·SR在緩釋片中的應(yīng)用，制備羅紅霉素緩釋片并對其體外釋放度進(jìn)行考察。方法：以Kollidon·SR和HPMC為骨架材料，粉末直接壓片法制備羅紅霉素緩釋片，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，并考察其體外釋放度影響因素。結(jié)果：所制備的羅紅霉素緩釋片釋放曲線符合Higuchi方程，Kollidon·SR和HPMC的用量、填充劑用量、釋放介質(zhì)pH值、轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速對釋藥速度有較大影響，片劑硬度對釋藥速度無顯著影響。結(jié)論：以Kolli-don·SR和HPMC為骨架材料，可制備出具有理想釋藥行為的羅紅霉素緩釋片，制備工藝簡便。

關(guān)鍵詞：羅紅霉素緩釋片；制備；體外釋放度

Kollidon·SR是一種新型的緩釋骨架材料，這種新型的緩釋材料主要是由將近20%的聚維酮和將近80%的聚醋酸乙烯酯相應(yīng)的噴霧干燥物在經(jīng)過了一定的物理混合之后所形成的，有著一定的壓縮成型性和流動性，而且片劑的硬度較高，但是脆碎度較低。Kollidon·SR沒有帶電基團(tuán)，不會與任何的藥物發(fā)生相應(yīng)的作用，而且其緩釋能力也不會受到相應(yīng)的介質(zhì)離子的強(qiáng)度的影響，而且緩釋的容量較大。羅紅霉素在制成緩釋片的過程中，可以使用濕法制粒壓片。本實(shí)驗(yàn)使用的是Kollidon·SR與HPMC的混合骨架作為材料來進(jìn)行羅紅霉素緩釋片的制備，為相關(guān)的研究提供依據(jù)。

1 材料

乳糖、微晶纖維素、羅紅霉素緩釋片、羅紅霉素、PHDJ-4A實(shí)驗(yàn)室Ph計(jì)、ZRS-8G智能溶出儀、WFZ800-D2可見光光度計(jì)和ZDY重型單沖壓片機(jī)。

2 方法與結(jié)果

2.1 釋放度測定方法的建立

2.1.1 確定波長。取羅紅霉素適量，放到鹽酸溶液（1→1000）中進(jìn)行溶解，之后進(jìn)行過濾，再過濾之后，取相應(yīng)的濾液5ml，將這5ml濾液當(dāng)做供試品溶液，還要加入5ml的硫酸溶液進(jìn)行搖勻處理，之后放置30分鐘進(jìn)行冷卻，使用400-600nm波長來進(jìn)行掃描，其結(jié)果如下；羅紅霉素溶液在482nm波長下有著最大的吸收能力，輔料在這一波長處并沒有進(jìn)行吸收，而且不會產(chǎn)生相應(yīng)的干擾，因此通過具體的實(shí)驗(yàn)可以選擇482nm的波長作為檢測波長。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的測定。要精密的稱取適量的羅紅霉素，大約為20ml，將其放在100ml的容量瓶中，之后使用鹽酸溶液（1→1000）進(jìn)行溶解并且稀釋到相應(yīng)的刻度，分別取相應(yīng)的溶液1.0、2.0、3.0、4.0和5.0ml分別放在相應(yīng)的量瓶中，量瓶的容量大約為10ml，之后分別向里面加入鹽酸溶液（1→1000），直到5ml為止，進(jìn)行搖勻，之后在向力加入硫酸溶液（75→100），硫酸溶液為5ml左右，之后進(jìn)行搖勻處理，在放置30min之后，進(jìn)行冷卻，使用482nm的檢測波長來吸光。以吸光度（A）對于質(zhì)量濃度（ρ）進(jìn)行回歸，可以得到以下線性方程A=9.9×10-3ρ-6.31×10-2，r=0.9998。通過這一回歸方程可以知道，羅紅霉素在20-100mg/l-1的范圍內(nèi)與其吸光度是呈現(xiàn)線性關(guān)系的，而且線性關(guān)系良好。

2.1.3 回收率的測定。要稱取適量的羅紅霉素，羅紅霉素必須要是干燥的，達(dá)到恒重，按照相應(yīng)的處方比例向里面加入輔料，之后使用鹽酸溶液來配置標(biāo)示量鹽酸溶液，其標(biāo)示量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別是50%、80%和100%，在供試品溶液配置完成之后，硫酸顯色，才能夠測定吸光度，對回收率進(jìn)行計(jì)算。本次實(shí)驗(yàn)的回收率為（99.3±0.6）%。

2.2 測定釋放度

釋放度在測定的過程中，要取自制的羅紅霉素緩釋片，按照中國藥典2005年版二部附錄x的第一法的要求來進(jìn)行溶出度的測定，使用的測定儀器也必須要符合藥典的要求，在測定的過程中，使用鹽酸溶液900ml，將這900ml的鹽酸溶液當(dāng)做釋放介質(zhì)，其轉(zhuǎn)速是100r·min-1。還要進(jìn)行定時取樣，每次取樣5ml，在經(jīng)過了0.45μm的微孔濾膜濾過之后，必須要立即在相應(yīng)的操作容器中進(jìn)行溫度和釋放介質(zhì)的補(bǔ)充，保證釋放介質(zhì)和溫度能夠滿足操作的基本要求。精密量取一定量的濾液，將其放在有著玻璃塞的試管中，并且使用相應(yīng)的釋放介質(zhì)來進(jìn)行稀釋，直到5ml為止，進(jìn)行混勻，當(dāng)作供試品溶液。還要精密的稱取適量的羅紅霉素，使用相應(yīng)的釋放介質(zhì)來進(jìn)行，將其定量制成在1ml的釋放介質(zhì)中就包含有60μ的羅紅霉素溶液，在這樣的情況下，就能夠?qū)⑵洚?dāng)做是對照品溶液。分別取對照品溶液和供試品溶液各5ml，將其分別放置在相應(yīng)的具塞玻璃試管中，還要在里面加入5ml的硫酸溶液（75→100），將其搖勻，之后放置30min，進(jìn)行冷卻到室溫，之后在482nm的波長處進(jìn)行吸光度的測定，對于取樣時間點(diǎn)的累計(jì)釋放度進(jìn)行計(jì)算。

2.3 緩釋片的制備

羅紅霉素緩釋片在制備的過程中，要將羅紅霉素過6號篩來備用，還要稱取適量和處方量的輔料來過5號篩，之后其混合均勻，在里面加入1%的硬脂酸鎂，進(jìn)行混勻和壓片。每一片都要含有羅紅霉素150mg，而且每片的質(zhì)量是500mg，這是本次試驗(yàn)使用的羅紅霉素的規(guī)格。

2.4 處方篩選

2.4.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)。正式試驗(yàn)是在總結(jié)了相應(yīng)文獻(xiàn)和預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)影響緩釋片釋藥的主要因素是乳糖、Kollidon·SR和HPMC。在試驗(yàn)的過程中，要按照L9（34）表來進(jìn)行三水平和三因素的試驗(yàn)，使用MCC來進(jìn)行片劑質(zhì)量的調(diào)節(jié)，使得制備的緩釋片符合試驗(yàn)的基本要求。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素和水平如表1所示：

通過試驗(yàn)可以知道：各因素的影響程度大小關(guān)系為A>B>C，優(yōu)化處方為A2B3C3，即處方組成為：Kollidon·SR的用量為30%，HPMC的用量為15%，乳糖的用量為20%，用MCC調(diào)節(jié)片質(zhì)量至500mg。

2.4.2 釋藥機(jī)制的考察。優(yōu)化處方分別用零級、一級動力學(xué)方程和Higuchi方程擬和，用相關(guān)系數(shù)r判斷其擬合程度，結(jié)果藥物釋放更符合Higuchi方程，擬和方程為：Qt=53.393t1/2-22.318，r=0.9988。

2.5 釋放度影響因素的考察

2.5.1 Kollidon·SR用量的影響。固定處方中各輔料用量不變，Kollidon·SR的用量為片質(zhì)量的25%，30%，35%，MCC調(diào)節(jié)片質(zhì)量至500mg，制片，測定其釋放度。結(jié)果如圖1所示，隨Kollidon·SR的用量增加，藥物釋放減慢。

2.5.2 輔料的影響。固定處方中各輔料用量不變，調(diào)節(jié)乳糖用量為片重的10%，20%，30%，MCC調(diào)節(jié)片質(zhì)量至500mg，制片，測定其釋放度，通過釋放度可得：隨乳糖用量的增加，釋藥速度加快。

2.5.3 緩釋片硬度的影響。調(diào)節(jié)制片壓力，使緩釋片的硬度分別為6.0，9.0，12.0kg·cm-2，測定釋放度，可以知道緩釋片的硬度對釋藥速度幾乎沒有影響。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)選用Kollidon·SR和HPMC為混合骨架材料研制羅紅霉素緩釋片，制備工藝簡單，緩釋效果理想，釋放機(jī)制符合Higuchi方程。為新型骨架材料Kollidon·SR進(jìn)一步研究開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

Kollidon·SR中的聚醋酸乙烯酯是塑性材料，在很低的壓力下即可形成連續(xù)骨架結(jié)構(gòu)，水溶性的聚維酮起到致孔劑作用，使主藥成分逐漸擴(kuò)散釋放出來。單獨(dú)使用Kollidon·SR作為骨架材料，羅紅霉素前期釋放偏快，由于骨架溶蝕性小，藥物后期釋放不完全。HPMC具有適宜的水化速度和溶蝕速度，聯(lián)合應(yīng)用能獲得理想的緩釋效果。片劑溶脹后HPMC分布Kollidon·SR形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，使HPMC水化凝膠層的溶蝕速度降低，隨Kollidon·SR用量增加，釋藥速度減慢。

參考文獻(xiàn)

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