李松霏 李文波 董倩倩 劉曉峰

·綜述與講座·

生長(zhǎng)抑素及其類似物在急性胰腺炎治療中的研究進(jìn)展

李松霏 李文波 董倩倩 劉曉峰

急性胰腺炎(AP)是常見的消化道疾病，發(fā)病率逐年升高，輕者可為自限性，重者可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥而危及生命。根據(jù)2013年美國(guó)AP指南[1]，將有局部并發(fā)癥和(或)有一過(guò)性(<48 h)器官衰竭的患者定義為中度AP(MSAP)，將有持續(xù)(>48 h)器官衰竭的患者定義為重度AP(SAP)。在治療上，對(duì)膽源性胰腺炎可行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開、鼻膽管引流等治療，效果良好[2-3]；對(duì)于飲酒、高脂血癥等引起的AP，尤其是SAP，目前主要為支持和對(duì)癥治療，如液體復(fù)蘇、早期營(yíng)養(yǎng)支持等[3]，合并感染性壞死時(shí)需要清創(chuàng)引流及應(yīng)用抗生素等[4]。生長(zhǎng)抑素(somatostatin, SS)及其類似物被廣泛應(yīng)用于AP的治療，但對(duì)其臨床療效、作用機(jī)制、應(yīng)用劑量及應(yīng)用時(shí)間等方面仍存在爭(zhēng)議，本文就此做一綜述。

一、生長(zhǎng)抑素及其類似物在AP治療中的臨床療效

1980年，Limberg和Kommerell[5]率先應(yīng)用SS治療AP，給予14例AP患者持續(xù)靜脈注射SS，患者病死率和并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，相關(guān)生物化學(xué)指標(biāo)得到明顯改善。之后不斷涌現(xiàn)許多關(guān)于SS及其類似物奧曲肽(octreotide,OCT)治療AP的研究。幾乎所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示SS或OCT對(duì)AP治療效果良好[6]。臨床試驗(yàn)中，較多的研究顯示SS或OCT對(duì)AP具有改善癥狀、縮短住院日、降低病死率等作用。Li等[7]對(duì)2011年以前的相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，共14項(xiàng)臨床研究，其中9項(xiàng)研究顯示SS或?qū)P臨床癥狀、并發(fā)癥、病死率及住院天數(shù)均有效，5項(xiàng)研究顯示在上述方面沒(méi)有明顯改善。但這項(xiàng)研究因樣本量較少，且給藥時(shí)間及給藥劑量差別較大，故研究質(zhì)量不高。2011年至今，有3項(xiàng)較大樣本的臨床研究[8-10]，其結(jié)果顯示OCT在降低病死率、改善臨床癥狀、減少并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間等方面均有明顯的作用。

1．改善癥狀，縮短住院時(shí)間：一項(xiàng)包含120例MSAP患者的隨機(jī)研究顯示，應(yīng)用OCT 300 μg皮下注射，3次/d，與100或200 μg相比，能夠緩解腹痛等癥狀；300 μg組住院時(shí)間為12 d，100及200 μg組住院時(shí)間為19 d，提示應(yīng)用OCT可縮短AP患者的住院時(shí)間，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。近期有研究顯示OCT具有止痛作用[12]，同時(shí)還能夠快速緩解惡心、嘔吐等癥狀[13]。Paran等[14]的病例對(duì)照研究顯示，應(yīng)用OCT100 μg皮下注射，3次/d，SAP患者的住院天數(shù)(20.6 d)明顯短于對(duì)照組(33.1 d)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．降低SAP的發(fā)生率：AP患者若進(jìn)展為SAP，預(yù)后差，甚至死亡。有兩項(xiàng)較大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中一項(xiàng)包含302例非SAP患者，應(yīng)用OCT 50 μg 3 d，與對(duì)照組相比，SAP的發(fā)生率明顯降低[8]。另一項(xiàng)研究將預(yù)期發(fā)展為SAP患者隨機(jī)分為對(duì)照組、低劑量OCT組(25 μg/h，共7 d)和高劑量OCT組(50 μg/h，3 d，25 μg/h，4 d)，結(jié)果高劑量OCT的SAP發(fā)生率明顯降低[9]。這兩項(xiàng)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均表明OCT可阻止MAP向SAP發(fā)展，降低SAP發(fā)生率。

3．減少SAP的并發(fā)癥，降低病死率：對(duì)于SAP，常合并多種并發(fā)癥，病死率高。病例對(duì)照研究顯示，OCT組敗血癥發(fā)生率(24%)及急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率(28%)明顯低于對(duì)照組(76%和56%)，病死率亦明顯降低(8%和32%)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。分別針對(duì)SS和OCT作用效果的兩項(xiàng)Meta分析指出，8個(gè)對(duì)SS的臨床研究結(jié)果顯示病死率可從22.7%降至9.8%；6個(gè)對(duì)OCT的臨床研究結(jié)果均為陰性，但將這6項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合在一起，則顯示OCT可明顯降低SAP的病死率(由25.6%降至14.4%)[15]。近期一項(xiàng)包含204例SAP患者的回顧性研究結(jié)果顯示，應(yīng)用OCT可明顯減輕胰腺壞死的進(jìn)展，降低病死率[10]。

既往的臨床試驗(yàn)亦有較多陰性結(jié)果，有代表性的即為一項(xiàng)包含302例患者的隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)[16]。該試驗(yàn)納入的對(duì)象為MSAP和SAP發(fā)病≤96 h患者，隨機(jī)分為對(duì)照組、OCT3×100 μg/d和3×200 μg/d組，皮下給藥7 d。研究結(jié)果顯示，在胰腺炎癥狀、并發(fā)癥、住院天數(shù)及病死率等方面，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該試驗(yàn)納入的患者發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，且給藥劑量較低，給藥途徑為皮下，這些均影響OCT的作用效果。

二、生長(zhǎng)抑素及其類似物治療AP的作用機(jī)制

SS和OCT用于治療AP，通常認(rèn)為其能夠抑制胰液分泌，減輕胰腺的自我消化[14]。正常的胰腺腺泡細(xì)胞能夠合成、分泌大量的消化酶，但在AP時(shí)，尤其SAP，胰腺腺泡細(xì)胞大量壞死，僅有少量具有功能的腺泡細(xì)胞，因此其合成和分泌功能明顯減弱[17]。近來(lái)研究表明，SS和OCT可能通過(guò)多種途徑抑制炎癥因子的分泌從而在AP的治療中發(fā)揮重要作用[18-22]。另外，研究顯示，SS可減輕腸道黏膜水腫、出血、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等，改善腸道功能，從而減少細(xì)菌的滋生，保護(hù)腸道黏膜屏障的完整性，降低腸道細(xì)菌易位的發(fā)生率，減少繼發(fā)感染的發(fā)生[23]。SS和OCT在AP治療中的可能作用環(huán)節(jié)參見圖1所示。

圖1 AP的發(fā)病機(jī)制和生長(zhǎng)抑素及其類似物可能的作用環(huán)節(jié)

三、生長(zhǎng)抑素及其類似物在AP治療中的具體應(yīng)用

1．應(yīng)用時(shí)機(jī)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示SS和OCT對(duì)AP治療效果顯著，但在臨床試驗(yàn)中，SS和OCT對(duì)AP的療效不一。分析原因可能與其應(yīng)用時(shí)機(jī)不同有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，AP模型制造成功后即應(yīng)用SS，應(yīng)用時(shí)間較早；但在臨床中，并不是所有的患者都能及時(shí)就診，藥物應(yīng)用較晚，因此可能影響SS的治療效果[6,24]。為驗(yàn)證這一問(wèn)題，Kafali等[25]用小鼠制造AP模型，研究OCT起始用藥時(shí)間和其療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，在AP發(fā)病24 h內(nèi)用OCT可獲得較好的療效，發(fā)病后48 h給藥組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推斷SS和OCT給藥時(shí)間越早，治療AP的效果越好。

2．應(yīng)用途徑：SS半衰期較短，臨床應(yīng)用多為持續(xù)靜脈滴注，而OCT因半衰期較長(zhǎng)，臨床中有皮下注射和靜脈滴注兩種應(yīng)用途徑。OCT在治療肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，患者處于低血容量和循環(huán)衰竭狀態(tài)時(shí)，皮下注射給藥影響藥物的吸收，效果欠佳[26]。AP患者，尤其是SAP，常合并有效血容量不足，嚴(yán)重者可有休克，因此在AP治療中OCT持續(xù)靜脈給藥可能優(yōu)于皮下注射。

3．應(yīng)用劑量：SS和OCT治療AP的劑量從300～1 500 μg/d不等，療效差異較大。Wang等[9]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，由AP進(jìn)展為SAP的發(fā)生率在高劑量OCT組(50 μg/h 3 d+25 μg/h 4 d)較低劑量組(25 μg/h 7 d)和對(duì)照組明顯降低。另外一項(xiàng)針對(duì)AP患者的臨床試驗(yàn)亦顯示，給予低劑量OCT(25 μg/h)，患者的臨床癥狀及生物化學(xué)指標(biāo)好轉(zhuǎn)不明顯，如將OCT用量加倍(50 μg/h)后，患者癥狀及指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)[8]。由此可知，高劑量SS對(duì)AP的治療效果更佳，在改善臨床癥狀、預(yù)后及生物化學(xué)指標(biāo)等方面均優(yōu)于低劑量SS。

4．應(yīng)用時(shí)間：SS和OCT應(yīng)用時(shí)間從5～14 d不等，甚至有的在整個(gè)住院期間一直應(yīng)用，具體療程或停藥時(shí)機(jī)并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。SS作為體內(nèi)的抗炎物質(zhì)，在AP患者的外周血中含量明顯低于正常人[7]，尤其是長(zhǎng)期飲酒、肥胖等高危人群血SS水平更低[8]。多項(xiàng)臨床研究顯示，快速提升患者外周血SS濃度有助于AP患者的恢復(fù)。當(dāng)患者外周血SS濃度接近正常時(shí)，患者的臨床癥狀及生物化學(xué)指標(biāo)均得到明顯的好轉(zhuǎn)[7-9]。Wang等[9]的研究顯示，應(yīng)用OCT 50 μg/h 3 d+25 μg/h 4 d，患者除可獲得理想的臨床療效外，外周血SS濃度亦可接近正常，因此可常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性用藥7 d。但是，每個(gè)患者病情輕重不一，且存在個(gè)體差異，要想做到個(gè)體化治療，最好監(jiān)測(cè)每位患者的外周血SS濃度來(lái)指導(dǎo)用藥。

[1] Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. American college of gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2013,108(9):1400-1415, 1416.DOI: 10.1038/ajg.2013.218.

[2] Easler JJ, Sherman S. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography for the management of common bile duct stones and gallstone pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2015,25(4):657-675.DOI: 10.1016/j.giec.2015.06.005.

[3] Sun WC, Chan HH, Lai KH, et al. The efficacy of endoscopic papillary balloon dilation for patients with acute biliary pancreatitis[J]. Gastroenterol Res Pract, 2015,2015:575898.DOI:10.1155/20150575898.

[4] Zerem E. Treatment of severe acute pancreatitis and its complications[J]. World J Gastroenterol, 2014,20(38):13879-13892.DOI: 10.3748/wjg.v20.i38.13879.

[5] Limberg B, Kommerell B. Treatment of acute pancreatitis with somatostatin[J].N Engl J Med, 1980,303(5):284.DOI: 10.1056/nejm198007313030517.

[6] Bi Y, Atwal T, Vege S. Drug therapy for acute pancreatitis[J]. Curr Treat Options Gastroenterol, 2015,13(3):354-368.DOI: 10.1007/s11938-015-0058-7.

[7] Li J, Wang R, Tang C. Somatostatin and octreotide on the treatment of acute pancreatitis-basic and clinical studies for three decades[J]. Curr Pharm Des, 2011,17(16):1594-1601.DOI:10.2174/138161211796196936.

[8] Yang F, Wu H, Li Y, et al. Prevention of severe acute pancreatitis with octreotide in obese patients a prospective multi-center randomized controlled trial[J]. Pancreas, 2012,41:1206-1212.

[9] Wang R, Yang F, Wu H, et al. High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis: a randomized controlled trial[J]. Peptides, 2013,40:57-64.DOI: 10.1016/j.peptides.2012.12.018.

[10] Kolotushkin IA, Balnykov SI, Shubin LB. Estimation of the role of octreotide in treatment of severe pancreatic necrosis[J]. Khirurgiia(Mosk), 2015,(6):21-25.DOI: 10.17116/hirurgia2015621-25.

[11] Nikou GC, Arnaoutis TP, Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. The significance of the dosage adjustment of octreotide in the treatment of acute pancreatitis of moderate severity[J]. Hepatogastro-enterology, 2001,48(42):1754-1757.

[12] Sliwinska-Mosson M, Vesely M, Milnerowicz H. The clinical significance of somatostatin in pancreatic diseases[J]. Ann Endocrinol(Paris), 2014,75(4):232-240.DOI: 10.1016/j.ando.2014.06.004.

[13] Murphy E, Prommer EE, Mihalyo M, et al. Octreotide[J]. J Pain Symptom Manage, 2010,40(1):142-148.DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2010.05.002.

[14] Paran H, Mayo A, Paran D, et al. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis[J]. Dig Dis Sci, 2000,45(11):2247-2251.

[15] Andriulli A, Leandro G, Clemente R, et al. Meta-analysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1998,12(3):237-245.DOI: 10.1046/j.1365-2036.1998.00295.x.

[16] Uhl W, Buchler MW, Malfertheiner P, et al. A randomised, double blind, multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis[J]. Gut, 1999,45(1):97-104.DOI:10.1136/gut.45.1.97.

[17] Sah RP, Dawra RK, Saluja AK. New insights into the pathogenesis of pancreatitis[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2013,29(5):523-530.DOI: 10.1097/MOG.0b013e328363e399.

[18] Rakonczay Z Jr, Hegyi P, Takacs T, et al. The role of NF-kappaB activation in the pathogenesis of acute pancreatitis[J]. Gut, 2008,57(2):259-267.DOI: 10.1136/gut.2007.124115.

[19] Tang WF, Wang YG, Zhu L, et al. Effect of somatostatin on immune inflammatory response in patients with severe acute pancreatitis[J]. J Dig Dis, 2007,8(2):96-102.DOI: 10.1111/j.1443-9573.2007.00293.x.

[20] Woeste G, Wullstein C, Meyer S, et al. Octreotide attenuates impaired microcirculation in postischemic pancreatitis when administered before induction of ischemia[J]. Transplantation, 2008,86(7):961-967.DOI: 10.1097/TP.0b013e318186b783.

[21] Chen P, Hu B, Tan Q, et al. Role of neurocrine somatostatin on sphincter of Oddi contractility and intestinal ischemia reperfusion-induced acute pancreatitis in macaques[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010,22(8):935-941.DOI: 10.1111/j.1365-2982.2010.01506.x.

[22] Wang YF, Wu M, Ma BJ, et al. Role of high mobility group box-1 and protection of growth hormone and somatostatin in severe acute pancreatitis[J]. Braz Med Biol Res, 2014,47(12):1075-1084.DOI: 10.1590/1414-431x20143165.

[23] Chen L, Wang L, Zhang X, et al. The protection by octreotide against experimental ischemic stroke: up-regulated transcription factor Nrf2, HO-1 and down-regulated NF-kappaB expression[J]. Brain Res, 2012,1475:80-87.DOI: 10.1016/j.brainres.2012.07.052.

[24] Kambhampati S, Park W, Habtezion A. Pharmacologic therapy for acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014,20(45):16868-16880.DOI: 10.3748/wjg.v20.i45.16868.

[25] Kafali ME, Gul M, Alptekin H, et al. Is there a relationship between beginning time and efficiency of octreotide in the treatment of experimental acute pancreatitis?[J]. J Korean Surg Soc, 2012,82(5):296-301.DOI: 10.4174/jkss.2012.82.5.296.

[26] Ottesen LH, Flyvbjerg A, Jakobsen P, et al. The pharmacokinetics of octreotide in cirrhosis and in healthy man[J]. J Hepatol, 1997;26(5):1018-1025.DOI:10.1016/S0168-8278(97)80110-9.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.018

250031 遼寧錦州，錦州醫(yī)科大學(xué)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地(李松霏)；濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(李文波、董倩倩、劉曉峰)

共同第一作者：李文波

劉曉峰，Email：liuxf0531@126.com

2016-01-07)