甘精胰島素與中效胰島素治療2型糖尿病臨床療效及低血糖風(fēng)險(xiǎn)比較

徐昱

(上海市靜安區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200435)

·臨床研究·

甘精胰島素與中效胰島素治療2型糖尿病臨床療效及低血糖風(fēng)險(xiǎn)比較

徐昱

(上海市靜安區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200435)

目的比較甘精胰島素與中效胰島素治療2型糖尿?。═2DM）的臨床療效及低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為血糖控制不佳的T2DM患者的臨床治療提供支持。方法 選取口服降糖藥（OADs）血糖控制不佳的T2DM患者130例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各65例。兩組均以賴脯胰島素作為負(fù)荷量，觀察組與對(duì)照組分別以甘精胰島素、中效胰島素作為基礎(chǔ)用量于患者睡前皮下注射。調(diào)整胰島素用量，將血糖控制在目標(biāo)值，均規(guī)律治療8周。比較兩組患者空腹血糖（FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）和胰島素水平，記錄日內(nèi)血糖波動(dòng)、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，計(jì)算胰島 細(xì)胞功能指數(shù)（Homa－ ）和胰島素抵抗指數(shù)（Homa－IR），記錄治療過程中的低血糖反應(yīng)及嚴(yán)重低血糖事件。結(jié)果治療后，兩組患者的FBG，2 hPG，HbA1C，Homa－IR水平均降低，Homa－ 均增高（P＜0.05）；且觀察組FBG，2 hPG，HbA1C，Homa－IR水平均低于對(duì)照組，Homa－ 高于對(duì)照組（P＜0.05）；日內(nèi)血糖波動(dòng)小于對(duì)照組，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間少于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組與對(duì)照組低血糖發(fā)生率分別為4.62%和12.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 甘精胰島素治療T2DM能提高患者的胰島 細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗，能更平穩(wěn)、快速地控制血糖，可降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于中效胰島素的效果，可作為治療血糖控制不佳T2DM患者的首選方案。

2型糖尿病；甘精胰島素；強(qiáng)化治療；低血糖

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化問題的日益嚴(yán)重，老年人好發(fā)疾病的臨床發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)，尤其作為中老年患者的常見慢性內(nèi)科基礎(chǔ)疾病的糖尿病，其發(fā)病率快速上升，在成年人中約占10%，而糖尿病前期狀態(tài)群體甚至達(dá)50%。2型糖尿病(T2DM)以胰島β細(xì)胞出現(xiàn)進(jìn)行性功能衰退及胰島素抵抗為主要臨床特征，其胰島功能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性降低，患者多需要終身服用降糖藥物控制血糖水平。隨著病情的逐漸發(fā)展及機(jī)體對(duì)藥物敏感度的下降，單純應(yīng)用降糖藥物多無法達(dá)到滿意的血糖控制效果，需要聯(lián)合使用胰島素進(jìn)行治療。目前，T2DM患者多采用階梯式治療模式[1]，即初診T2DM患者一般可采用飲食、運(yùn)動(dòng)及口服藥物治療。隨著病情進(jìn)展，患者胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退[2]，直至衰竭，此時(shí)單純口服降糖藥物很難穩(wěn)定血糖于生理水平，胰島素注射治療成為控制血糖的重要方法。在胰島素注射治療時(shí)，患者血糖波動(dòng)較大，甚至?xí)l(fā)低血糖反應(yīng)[3]。在臨床實(shí)踐中，筆者采用每晚睡前皮下注射1次甘精胰島素或中效胰島素（NPH），三餐前皮下注射賴脯胰島素的方法治療口服降糖藥（OADs）血糖控制不佳的T2DM患者，本研究比較了兩者療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)、血糖指標(biāo)等均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；至少3個(gè)月內(nèi)使用2種及以上口服降糖藥仍不能有效控制血糖，血糖和糖化血紅蛋白不能達(dá)標(biāo)；既往未使用胰島素治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近期嚴(yán)重感染、急性臟器功能衰竭等并發(fā)癥；合并有可能影響血糖等研究指標(biāo)判斷的其他疾病；孕婦及哺乳期婦女；精神疾病；依從性差，不遵醫(yī)囑。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：中途退出研究；資料不全，影響指標(biāo)評(píng)價(jià)。

病例選擇與分組：選取2013年2月至2016年9月在我院內(nèi)分泌科門診及住院的T2DM患者130例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各65例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參加并簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

在對(duì)患者進(jìn)行糖尿病教育、合理膳食指導(dǎo)、適量運(yùn)動(dòng)療法等一般治療基礎(chǔ)上，根據(jù)患者體質(zhì)量確定全天胰島素用量（0.4～0.6 U／kg）。觀察組以其50%作為負(fù)荷量折算為賴脯胰島素注射劑（商品名優(yōu)泌樂，禮來制藥有限公司，批號(hào)為2012122511，規(guī)格為每支3 mL∶300 U）用量，分別于早、中、晚餐15 min前皮下注射；剩余50%作為基礎(chǔ)用量折算為甘精胰島素注射劑（商品名來得時(shí)，賽諾菲安萬特制藥有限公司，批號(hào)為2012112822，規(guī)格為每支3 mL∶300 U）用量，于睡前（約22：00）皮下注射。對(duì)照組采用“三短一中”方案，即將全天胰島素用量（0.4～0.6 U／kg）按照9∶5∶7∶6的比例分配于早、中、晚餐15 min前及睡前（約22：00）皮下注射，折算為賴脯胰島素注射劑作為負(fù)荷量用于早、中、晚餐，基礎(chǔ)用量折算為中效胰島素注射液(商品名優(yōu)泌林N，禮來制藥有限公司，批號(hào)為2012122511，規(guī)格為每支3 mL∶300 U）用量，睡前（約22：00）皮下注射。

兩組均采用末梢血糖儀（京都）監(jiān)測(cè)血糖，并據(jù)此調(diào)整胰島素用量，盡量將血糖控制于目標(biāo)值：空腹血糖（FBG）4.4～6.1 mmol／L，餐后2 h血糖（2 hPG）4.4～7.8 mmol／L。血糖達(dá)標(biāo)后繼續(xù)維持治療，總療程均為8周，根據(jù)需要調(diào)整治療方案或停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療8周后比較兩組患者各指標(biāo)水平。

血糖、HbA1C和胰島素水平：FBG，2 hPG均以末梢血糖儀（京都）測(cè)定；糖化血紅蛋白（HbA1C）采用美國(guó)普萊默斯親和層析高壓液相糖化血紅蛋白檢測(cè)儀測(cè)定；空腹胰島素（FINS）和餐后胰島素（PINS）采用瑞士羅氏E601型電化學(xué)發(fā)光自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定。記錄兩組患者的日內(nèi)血糖波動(dòng)、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。

胰腺β細(xì)胞功能指數(shù)(Homa－β)和胰島素抵抗指數(shù)(Homa－IR)：應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型[5]計(jì)算患者的Homa－β 和Homa－IR。

低血糖反應(yīng)：記錄治療過程中患者有無低血糖反應(yīng)及嚴(yán)重低血糖事件。其中FBG不高于3.9 mmol／L，無論有無低血糖癥狀，均記錄為低血糖反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，非正態(tài)分布的Homa－β和Homa－IR取自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，兩獨(dú)立樣本間的比較采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖、HbA1C變化及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間

兩組患者均完成8周的治療，無脫落患者，治療前后FBG，2 hPG，HbA1C變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[t＝(0.52，0.25，0.15)，P＝(0.44，0.65，0.74)]；治療后，兩組患者的FBG，2 hPG，HbA1C水平均降低[t＝(6.78，9.12，4.29)，P＝(0.00，0.00，0.00)]，且觀察組患者水平均低于對(duì)照組[t＝(5.14，4.63，3.98），P＝(0.00，0.00，0.00)]，日內(nèi)血糖波動(dòng)小于對(duì)照組(t＝8.14，P＝0.00)，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間少于對(duì)照組(t＝7.69，P＝0.00)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者血糖、HbA1C變化及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（±s，n＝65）

表2 兩組患者血糖、HbA1C變化及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（±s，n＝65）

注：與本組治療前比較， P＜0.05；與對(duì)照組(治療后)比較， P＜0.05。表3同。

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后FBG（mmol／L）8.30±1.52 6.02±0.35 8.52±1.70 4.60±0.21 2 hPG（mmol／L）14.43±2.40 7.75±0.26 14.21±2.52 6.82±0.25 HbA1C（%）9.44±1.14 8.17±0.43 9.30±1.02 7.02±0.33日內(nèi)血糖波動(dòng)（mmol／L）5.72±0.59 3.35±0.40血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間（d）8.65±0.62 5.37±0.32

表3 兩組患者胰腺 細(xì)胞功能比較（±s，n＝65）

表3 兩組患者胰腺 細(xì)胞功能比較（±s，n＝65）

組別 Homa－Homa－IR對(duì)照組觀察組治療前35.65±9.30 35.46±9.17治療后56.35±11.33 159.10±21.02治療前4.86±0.87 4.98±0.75治療后4.23±0.65 2.31±0.43

2.2 胰島 細(xì)胞功能

兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較見表3。治療前，兩組患者Homa－β和Homa－IR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[t＝(0.47，0.38)，P＝(0.51，0.55)]。治療后，兩組患者 Homa－β均增高，Homa－IR均降低[t＝(5.17，4.89)，P＝(0.00，0.00)]，且觀察組患者高于對(duì)照組(t＝4.19，P＝0.00)，Homa－IR低于對(duì)照組(t＝11.20，P＝0.00)。

2.3 低血糖反應(yīng)

治療過程中，觀察組有3例患者發(fā)生低血糖，發(fā)生率為4.62%；對(duì)照組有8例患者發(fā)生低血糖，發(fā)生率為12.31%，其中1例患者于凌晨3時(shí)出現(xiàn)心慌、胸悶、大汗，心電圖提示頻發(fā)室性期前收縮，呈三聯(lián)律，對(duì)癥治療后癥狀消失。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。觀察組低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.44，P＝0.04)。

3 討論

胰島素抵抗和胰島素分泌不足是T2DM的基本病理生理過程，盡管疾病早期口服降糖藥能將血糖控制在正常范圍內(nèi)，但胰島β細(xì)胞仍受到持續(xù)的高糖毒性損傷，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性下降，口服降糖藥的效用逐漸減弱直至無法有效控制血糖[6]。因此，在口服降糖藥控制血糖不理想的情況下，應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素治療，在補(bǔ)充體內(nèi)缺乏胰島素的同時(shí)，也使自身胰島β細(xì)胞得以休息，從而部分恢復(fù)殘存的β細(xì)胞分泌功能[7]；還可促使外周組織上的胰島素受體表達(dá)增加，增高胰島素敏感性，更有利于血糖的控制和防止并發(fā)癥發(fā)生。有研究測(cè)算，T2DM患者早期應(yīng)用胰島素后，40%～50%受損的胰島β細(xì)胞功能能得到恢復(fù)[8]。

生理狀態(tài)下，人體胰島素的分泌包括兩部分[9]，一是不依賴于進(jìn)食的基礎(chǔ)胰島素分泌，主要作用在于降低空腹血糖，并防止肝糖原分解；二是進(jìn)食引起的餐時(shí)胰島素分泌，主要作用在于降低餐后血糖。胰島素治療的目標(biāo)不僅要控制高血糖，也要避免引發(fā)低血糖，其原因在于血糖過度波動(dòng)是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素，而低血糖（尤其是嚴(yán)重低血糖事件）的發(fā)生也增加了患者的病死風(fēng)險(xiǎn)，這也是限制胰島素廣泛使用的最大障礙。因此，對(duì)于口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM患者，選擇適當(dāng)?shù)囊葝u素尤為重要。目前，長(zhǎng)效胰島素或中效胰島素是補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的主要制劑，臨床以中效胰島素使用較為普遍，如對(duì)照組采用的優(yōu)泌林N為中效胰島素，有吸收和釋放作用的峰值，峰值通常出現(xiàn)在凌晨，故患者有發(fā)生夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

觀察組采用的甘精胰島素是一種長(zhǎng)效胰島素類似物，只需睡前皮下注射1次，在體內(nèi)形成一些微小的沉積物并緩慢持續(xù)釋放少量的甘精胰島素，可模擬人體正常的胰島β細(xì)胞分泌相，作用時(shí)間可持續(xù)24 h，且無明顯峰值，能充分滿足基礎(chǔ)胰島素的需求量，有效平穩(wěn)控制血糖，促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能的修復(fù)，有效減輕胰島素抵抗。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，快速解除了高血糖狀態(tài)的動(dòng)物，胰島 β細(xì)胞某些特有的基因發(fā)生了改變[10－11]，導(dǎo)致胰島素的分泌增加。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的 FBG，2 hPG，HbA1C及Homa－IR水平均降低，Homa－β均增高，表明兩種方法均有效降低了T2DM患者的胰島素抵抗，提高了胰島β細(xì)胞功能，降低并穩(wěn)定了血糖水平。且觀察組患者的FBG，2 hPG，HbA1C及Homa－IR水平均低于對(duì)照組，Homa－β高于對(duì)照組，日內(nèi)血糖波動(dòng)小于對(duì)照組，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短于對(duì)照組，表明在提高胰島β細(xì)胞功能、降低胰島素抵抗、降低和穩(wěn)定血糖水平方面，觀察組具有更優(yōu)的臨床效果。觀察組低血糖發(fā)生率低，提示觀察組方法能比較平穩(wěn)地控制血糖，從而避免了血糖的大幅度波動(dòng)，這與文獻(xiàn)[12－16]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，甘精胰島素治療T2DM能提高患者的胰島β細(xì)胞功能、降低胰島素抵抗，能平穩(wěn)、快速地控制血糖，且具有較小的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于中效胰島素的效果，可作為治療血糖控制不佳T2DM患者的首選方案。

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Clinical Efficacy and Hypoglycemia Risk Comparison of Insulin Glargine and M edium－Effect Insulin in Treating Type 2 Diabetes M ellitus

Xu Yu
(Jing′an District Pengpu New Village Community Health Service Center,Shanghai,China 200435)

Objective To investigate the clinical efficacy and insulin resistance of insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM),and to provide support for clinical treatment of patients with poor glycemic control.M ethods 130 patients with T2DM who had poor glycemic control were randomly divided into the observation group and the control group,65 cases in each group.In both groups,insulin lispro was used as the loading dose.In the observation group and the control group,insulin glargine and medium－effect insulin were injected subcutaneously into the patient,respectively.The amount of insulin was adjusted to control blood glucose at the target value;both groups received regular treatment for 8 weeks.The levels of blood glucose(FBG,2 hPG),HbA1Cand insulin were recorded.The time of blood glucose fluctuation and blood glucose were recorded.The indexes of pancreatic β cell function(Homa β) and insulin resistance index(Homa IR)were calculated.Blood sugar reaction,severe hypoglycemia events were recorded.Results After treatment,FBG,2 hPG,HbA1C,Homa－IR levels were decreased,Homa－β was increased(P＜0.05);FBG,2 hPG,HbA1Cand Homa－IR levels in the observation group were lower than those in the control group,but the Homa－β level in the observation group was higher than that of the control group(P＜0.05).The fluctuation of blood glucose was less than that of the control group,and the time of reaching the standard of blood glucose was lower than that of the control group(P＜0.05).The incidence of hypoglycemia in the observation group and the control group was 4.62% and 12.31%,respectively,and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Insulin glargine for the treatment of T2DM can improve the patients′islet β－cell function,reduce insulin resistance,give more stable and rapid control of blood sugar,and has a lower risk of hypoglycemia,showing better than the effect of insulin,which can be used as the preferred treatment of blood glucose control for T2DM patients.

type 2 diabetes;insulin glargine;intensive treatment;hypoglycemia

R977.1＋5；R969.4

A

1006－4931(2017)05－0073－04

2016－11－15；

2016－12－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.05.022

徐昱(1971－)，男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)槿婆R床科研，(電話)021－66988333(電子信箱)xuyu13901＠163.com。