陳鵬典+楊卓欣+劉芳+閆兵+邱婷婷

[摘要] 目的 探討枸櫞酸氯米芬結(jié)合調(diào)任通督針刺法治療多囊卵巢綜合征（PCOS）促排卵的臨床效果。方法 將南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科和廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院針灸科2015年3月～2016年6月就診的60例PCOS患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組。兩組均予口服炔雌醇環(huán)丙孕酮2個(gè)周期后，對(duì)照組30例采用枸櫞酸氯米芬促排卵，治療組30例采用枸櫞酸氯米芬結(jié)合調(diào)任通督針刺法促排卵，療程為3個(gè)周期。比較兩組患者的治療效果、子宮最大內(nèi)膜厚度、A型率和宮頸黏液評(píng)分。結(jié)果 對(duì)照組與治療組的排卵率分別是58.2%和47.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。對(duì)照組與治療組的妊娠率分別是33.3%和46.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療組子宮最大內(nèi)膜厚度厚于對(duì)照組，A型率和宮頸黏液評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。 結(jié)論 枸櫞酸氯米芬結(jié)合調(diào)任通督針刺法促排卵療效確切，可改善枸櫞酸氯米芬促排卵時(shí)造成的子宮內(nèi)膜發(fā)育不良和宮頸黏液評(píng)分，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；調(diào)任通督；枸櫞酸氯米芬；促排卵

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）03（a）-0091-04

Clinical observation of Clomiphene Citrate Tablets plus conception and governor vessels acupuncture in the treatment for ovulation of polycystic ovarian syndrome

CHEN Pengdian1 YANG Zhuoxin2 LIU Fang1 YAN Bing2 QIU Tingting1

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Shenzhen 518028， China； 2.Department of Acupuncture and Moxibustion， Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518033， China

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Clomiphene Citrate Tablets plus conception and governor vessels acupuncture in the treatment for ovulation of polycystic ovarian syndrome （PCOS）. Methods 60 patients with PCOS from March 2015 to June 2016 in Department of Traditional Chinese Medicine， Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University， Department of Acupuncture and Moxibustion， Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine were divided into control group and treatment group according to random number table method. Two groups were treated with oral Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets for 2 cycles. Clomiphene Citrate Tablets ovulation was used in control group of 30 cases， Clomiphene Citrate Tablets plus conception and governor vessels acupuncture were applied in treatment group of 30 cases. The course of treatment was 3 cycles. Treatment effect， maximum endometrial thickness， type A rate and cervical mucus score between two groups were compared. Results The ovulation rate in control group and treatment group was 58.2%， 47.3% respectively， with no statistical difference （P > 0.05）. The pregnancy rate in control group and treatment group was 33.3%， 46.7% respectively， with no statistical difference （P > 0.05）. The maximum endometrial thickness in treatment group was thicker than that in control group， type A rate and cervical mucus score in treatment group were higher than those in control group， with statistical differences （P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion Clomiphene Citrate Tablets plus conception and governor vessels acupuncture has definite effect， which can improve the endometrial dysplasia induced by the ovulation of Clomiphene Citrate Tablets and the cervical mucus scores hence regulates the endocrine.

[Key words] Polycystic ovarian syndrome； Conception and governor vessels acupuncture； Clomiphene Citrate Tablets； Ovulation

多囊卵巢綜合征（PCOS）作為一種育齡婦女生殖內(nèi)分泌功能障礙的疾病，以持續(xù)不排卵、高雄激素血癥和胰島素抵抗為主要體征，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、痤瘡等，嚴(yán)重影響育齡期婦女的工作、身心健康和生活質(zhì)量[1-3]。因此，誘導(dǎo)排卵和改善子宮卵巢內(nèi)環(huán)境成為治療PCOS源性不孕癥的關(guān)鍵。目前，PCOS的病因尚未明確，治療上西醫(yī)多采用改善高雄激素癥狀結(jié)合誘導(dǎo)排卵，然而治療效果欠佳，因而探討西藥聯(lián)合其他治療的綜合方法非常必要[4-5]。臨床上，針灸治療PCOS促排卵經(jīng)驗(yàn)豐富，手段多樣化，包括毫針針刺、耳穴壓豆、艾灸、電針、腹針等[6-7]。本病屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“癥瘕”等范疇。調(diào)任通督針刺法是依據(jù)任督脈與生殖的關(guān)系，任督脈協(xié)調(diào)陰陽(yáng)的功能以及任督脈循行路線和治療作用等設(shè)立。本研究從調(diào)和臟腑陰陽(yáng)平衡角度出發(fā)，在對(duì)照組西藥治療的基礎(chǔ)上，探討枸櫞酸氯米芬聯(lián)合調(diào)任通督針刺法治療PCOS促排卵的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月～2016年6月南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科和廣東省深圳市中醫(yī)院針灸科門診的60例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為枸櫞酸氯米芬聯(lián)合調(diào)任通督針刺法組（治療組）和枸櫞酸氯米芬組（對(duì)照組）。治療方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均參考?xì)W洲人類生殖協(xié)會(huì)（ESHRE）以及美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ASRM）在鹿特丹聯(lián)合發(fā)起的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003年）[8]。①稀發(fā)排卵和/或沒有排卵；②高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥，并排除先天性腎上腺增生、分泌雄激素的腫瘤和庫(kù)欣綜合征等可能致病的因素；③一側(cè)或雙側(cè)卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡，數(shù)量≥12個(gè)，和/或卵巢體積增大>10 cm3；④自愿參加本項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。以上①～③中具備任意2個(gè)或3個(gè)，可診斷為PCOS。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①輸卵管阻塞、免疫方面異常、男方因素等其他可能因素導(dǎo)致的不孕；②3個(gè)月內(nèi)使用過任何激素類藥物或促排卵治療，和/或仍堅(jiān)持應(yīng)用促排卵藥物或其他藥物；③伴有心、肝、腎等器官的慢性疾病，或凝血功能障礙，或配偶身體不健康（尤其患有生殖系統(tǒng)或遺傳疾?。虎懿荒軋?jiān)持按療程接受針灸治療者；⑤其他可引起排卵障礙的疾病，如卵巢早衰、高泌乳素血癥、垂體或下丘腦性閉經(jīng)等；⑥依從性可能較差。

1.4 治療方法

兩組患者均予PCOS基礎(chǔ)治療，包括健康教育、飲食控制、適量耗能的體育鍛煉，改變不良生活習(xí)慣和起居等。兩組均在撤退性出血或月經(jīng)第5天開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：327B），1片/d，共21 d停藥為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。有胰島素抵抗者加用鹽酸二甲雙胍（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1602346），500 mg，2次/d。

1.4.1 對(duì)照組 炔雌醇環(huán)丙孕酮片2個(gè)療程停藥后，于月經(jīng)第5天開始予促排卵治療，口服枸櫞酸氯米芬片（塞浦路斯高特制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H0212），50 mg，qd，連用5 d。如本療程卵泡發(fā)育不能成熟，在下一個(gè)療程中可增至100 mg/d，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，測(cè)定記錄子宮內(nèi)膜形態(tài)類型和厚度，同時(shí)肌內(nèi)注射絨促性素（HCG）（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：160208），6000 U，并指導(dǎo)同房。如未懷孕，則繼續(xù)下周期促排卵治療，療程為3個(gè)周期。

1.4.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，在炔雌醇環(huán)丙孕酮片2個(gè)療程停藥后，于月經(jīng)第5天開始口服枸櫞酸氯米芬聯(lián)合針灸治療。藥物服用及肌內(nèi)注射方法同對(duì)照組，針灸選取任督脈經(jīng)穴為主，穴位如下：關(guān)元、氣海、中極、中脘、命門、腰陽(yáng)關(guān)、百會(huì)、大椎、足三里（雙）、三陰交（雙）。操作時(shí)以30號(hào)1～1.5寸毫針，快速進(jìn)針，采用平補(bǔ)平瀉法，留針30 min，1次/d，直至排卵日。如未懷孕，則繼續(xù)下周期促排卵治療，療程為3個(gè)周期。

1.5 療效評(píng)定

1.5.1 宮頸黏液評(píng)分 參考Insler法記錄宮頸口開啟情況，宮頸黏液量，拉力及羊齒植物葉狀結(jié)晶并評(píng)分，從第10天開始每日觀察1次。其中，0～3分為功能不全，4～7分為功能不良，8～10分為功能良好，11～12分為功能優(yōu)秀[9]。

1.5.2 B超監(jiān)測(cè) 自月經(jīng)周期第12天起隔日行經(jīng)陰道B超檢查，觀察并記錄子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型A型例數(shù)、優(yōu)勢(shì)卵泡和成熟卵泡（卵泡直徑18～24 mm）排卵情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后排卵率和妊娠率比較

經(jīng)3個(gè)周期治療后，兩組患者全無脫落。兩組排卵率、妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后周期數(shù)、子宮最大內(nèi)膜厚度、A型率和宮頸黏液評(píng)分比較

經(jīng)3個(gè)周期治療后，治療組子宮最大內(nèi)膜厚度厚于對(duì)照組，A型率和宮頸黏液評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表3。

3 討論

目前西醫(yī)認(rèn)為，PCOS是一種生殖功能障礙和代謝、內(nèi)分泌異常并存，以持續(xù)無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗為重要特征的一種疾病，是生育期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因。治療方面，常采用臨床一線藥物如炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）降低外周血雄激素水平，以二甲雙胍糾正胰島素抵抗，以枸櫞酸氯米芬等促排卵。其中，枸櫞酸氯米芬作為一種人工合成的非甾體類雌激素拮抗劑，通過與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合下丘腦的雌激素受體，解除內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋抑制，從而刺激垂體的促卵泡生成素（FSH）和促黃體生成素（LH）分泌來促使卵泡發(fā)育[10-14]。然而，由于枸櫞酸氯米芬存在子宮內(nèi)膜和宮頸黏液水平的抗雌激素效應(yīng)，可引起宮頸管分泌物黏稠和子宮內(nèi)膜容受性下降，并使精子在女方生殖道游動(dòng)時(shí)難以穿越宮頸，存在“高排卵率、低受孕率”效應(yīng)[15-16]。因此，臨床迫切需要提高PCOS患者促排卵后的排卵率和妊娠率，而改善子宮內(nèi)膜發(fā)育和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌成為枸櫞酸氯米芬促排卵助孕的關(guān)鍵。

現(xiàn)代研究表明，針灸可在一定程度上調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促進(jìn)排卵，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平，以及改善子宮內(nèi)膜容受性等環(huán)節(jié)干預(yù)PCOS，值得臨床推廣探索[17-18]。Sun等[19]的研究表明，電針任脈經(jīng)穴關(guān)元與中極穴可明顯降低排卵障礙性不孕模型大鼠血清睪酮含量，提高其雌二醇含量，上調(diào)卵巢顆粒細(xì)胞芳香化酶P450aron mRNA的表達(dá)水平以及下調(diào)卵泡膜細(xì)胞P450C17α mRNA的表達(dá)水平，從而通過干預(yù)卵巢自分泌/旁分泌系統(tǒng)來誘導(dǎo)排卵。

調(diào)任通督針刺法是根據(jù)任督脈循行路線、功能、治療與生殖的關(guān)系而設(shè)立。任督脈均起于胞中，出于會(huì)陰，為生命所系，一身元?dú)馑?。其中，任脈為“陰脈之?！?，主調(diào)節(jié)陰經(jīng)氣血，主持元陰，“妊養(yǎng)”胞胎；而督脈為“陽(yáng)脈之海”，主陽(yáng)主氣主動(dòng)。如陽(yáng)氣不足，鼓動(dòng)無力，即可發(fā)生排卵障礙[20]。筆者在枸櫞酸氯米芬治療基礎(chǔ)上，選用調(diào)任通督針刺法，通過針刺以任督脈經(jīng)穴為主的穴位，調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)平衡和任督脈功能，從而促進(jìn)腎氣-天癸-任沖-胞宮軸系統(tǒng)功能恢復(fù)，促進(jìn)卵子發(fā)育和誘發(fā)排卵[21]。其中，關(guān)元穴是小腸募穴，能調(diào)整足三陰經(jīng)、沖任二脈，主血主胞之疾。中極穴為膀胱募穴，主陰血。氣海穴可調(diào)節(jié)全身之氣，發(fā)揮補(bǔ)氣行氣的功效，中脘穴是胃之募穴，配氣海、關(guān)元穴可和胃健脾，理氣和血，又可溫補(bǔ)腎氣、補(bǔ)益氣血、發(fā)揮協(xié)調(diào)臟腑經(jīng)絡(luò)功能，改善其內(nèi)分泌功能。命門、腰陽(yáng)關(guān)、百會(huì)、大椎為督脈要穴。督脈為“陽(yáng)脈之海”，可統(tǒng)督周身陽(yáng)氣，經(jīng)脈氣血流暢，精血才可下榮從而促進(jìn)患者卵泡成熟排卵。針刺足三里和三陰交穴可調(diào)理脾胃，補(bǔ)益氣血。通過針刺前后任督脈經(jīng)穴，可調(diào)理任督脈功能，理氣和血，平衡陰陽(yáng)，從而促使卵泡發(fā)育排卵。

本研究結(jié)果表明，在枸櫞酸氯米芬促排卵治療基礎(chǔ)上，調(diào)任通督針刺法可改善枸櫞酸氯米芬促排卵時(shí)造成的子宮內(nèi)膜發(fā)育不良和宮頸黏液評(píng)分，從而有利于精子在女方生殖道游動(dòng)時(shí)穿越宮頸，改善子宮內(nèi)膜厚度和胚泡著床微環(huán)境，促使胚泡順利著床，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，從而一定程度上提高臨床排卵率和妊娠率。目前有研究表明，針刺可明顯增加PCOS模型大鼠子宮腺體、腺腔等效直徑、面積和腺/間質(zhì)面積比以及其子宮內(nèi)膜平均厚度，通過提高其子宮內(nèi)膜容受性來提高大鼠胚泡著床率以及平均著床胚泡數(shù)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸氯米芬聯(lián)合調(diào)任通督針刺法能有效增加其排卵日的子宮內(nèi)膜厚度并提高其子宮內(nèi)膜A型率。

綜上所述，與單純枸櫞酸氯米芬促排卵治療相比，枸櫞酸氯米芬聯(lián)合調(diào)任通督針刺法可增加PCOS患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度，提高其子宮內(nèi)膜A型率，改善其宮頸黏液評(píng)分，從而一定程度上改善其胚泡著床內(nèi)環(huán)境，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Suri J，Suri JC，Chatterjee B，et al. Obesity may be the common pathway for sleep-disordered breathing in women with polycystic ovary syndrome [J]. Sleep Med，2016，24：32-39.

[2] Dumesic DA，Akopians AL，Madrigal VK，et al. Hyperandrogenism accompanies increased intra-abdominal fat storage in normal weight polycystic ovary syndrome women [J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（11）：4178-4188.

[3] Glintborg D，Petersen MH，Ravn P，et al. Comparison of regional fat mass measurement by whole body DXA scans and anthropometric measures to predict insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and controls [J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2016，95（11）：1235-1243.

[4] 孫選，戚其華，孔守芳，等.西藥聯(lián)合針刺治療多囊卵巢綜合征不孕癥臨床研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2016， 23（11）：25-28.

[5] 陳小媚，鄒宇君，江燕.中醫(yī)消法聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（6）：501-503.

[6] 陳丹，張衛(wèi).針灸治療多囊卵巢綜合征的臨床研究概況[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（2）：79-81.

[7] 金春蘭，龐然，徐立鵬，等.針灸治療多囊卵巢綜合征臨床選穴組方規(guī)律[J].中國(guó)針灸，2015，35（6）：625-630.

[8] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS） [J]. Hum Reprod，2004，19（1）：41-47.

[9] 張建芝，趙少敏，楊歡.坤泰膠囊聯(lián)合克羅米芬在PCOS不孕癥中促排卵的療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2014，36（23）：3620-3621.

[10] Kosar O，Ozaksit G，Taskin MI. Luteal phase clomiphene citrate for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome [J]. Arch Gynecol Obstet，2014，290（4）：771-775.

[11] Satirapod C，Wingprawat S，Jultanmas R，et al. Effect of estradiol valerate on endometrium thickness during clomiphene citrate-stimulated ovulation [J]. J Obstet Gynaecol Res，2014，40（1）：96-101.

[12] Liu A，Zheng C，Lang J，et al. Letrozole versus clomiphene citrate for unexplained infertility：a systematic review and meta-analysis [J]. J Obstet Gynaecol Res，2014，40（5）：1205-1216.

[13] 靖麗華.氯米芬聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的效果分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（16）：127-128，131.

[14] 段娟，彭璇.氯米芬聯(lián)合絨促性素治療多囊卵巢綜合征的效果[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（32）：101-103，106.

[15] Palmoba S，F(xiàn)albo A，Battista L，et al. Laparoscopic ovarian diathermy vs clomiphene citrate plus metforminas second-line strategy for infertile anovulatory patients with polycystic ovary syndrome：a randomized controlled trial [J]. Am J Obstet Gynecol，2010，202（6）：571-578.

[16] Takasaki A，Tamura H，Taketani T，et al. A pilot study to prevent a thin endometrium in patients undergoing clomiphene citrate treatment [J]. J Ovarian Res，2013，6（1）：94.

[17] 陳鵬典，楊卓欣，劉芳，等.針灸治療多囊卵巢綜合征的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（12）：49-52.

[18] 賈晶.針灸治療多囊卵巢綜合癥研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2013，33（3）：414-416.

[19] Sun J，Jin C，Wu H，et al. Effects of electro-acupuncture on ovarian P450arom，P450c17α and mRNA expression induced by letrozole in PCOS rats [J]. PLoS One，2013，8（11）：e79382.

[20] 陳鵬典，楊卓欣，黎杰運(yùn)，等.任督脈與孕育的相關(guān)性探析[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2016，25（13）：49-53.

[21] 卓緣圓，吳家滿，林婉珊，等.“調(diào)任通督針刺法”治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床療效觀察[J].中國(guó)針灸，2016， 36（12）：1237-1241.

[22] 張維怡，黃光英，劉潔，等.針刺對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠不孕的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29（11）：997-1000.