苗丹童，張冰，朱斌

彌散張量成像在胎兒腦發(fā)育中的研究進展

苗丹童，張冰*，朱斌

胎腦從妊娠第3周末一個簡單的神經管結構發(fā)育成出生后功能結構復雜的腦組織，期間經歷了腦原始誘導發(fā)育、神經細胞增殖、神經元移行、兩側大腦半球皮質層狀結構形成、腦室、溝、裂、腦回發(fā)育，以及白質纖維出現(xiàn)到成熟的髓鞘化過程。這些發(fā)育過程極其精確復雜，但是遵從嚴格的順序。產前超聲僅能篩查早期胎腦較明顯的先天異常，無法評估這些細微的腦結構發(fā)育情況。近年來發(fā)展的磁共振成像技術為胎腦發(fā)育的研究提供了有用工具，尤其是彌散張量成像技術通過檢測腦組織的水分子彌散運動，提供了從微觀結構層面觀察胎腦信息的視角，同胎腦組織學研究形成互補。本文將簡要介紹彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術應用于胎腦方面的優(yōu)勢及其主要應用手段，DTI對皮質層狀結構的顯示，以及顯示白質纖維束出現(xiàn)的時間、順序、胎腦纖維束連接的變化、白質髓鞘化前成熟過程等，還總結了目前DTI技術用于胎兒腦成像的主要技術難題與解決辦法，為進一步應用彌散張量成像研究正常胎兒腦發(fā)育奠定理論基礎。

彌散磁共振成像；纖維追蹤；胎兒發(fā)育；磁共振成像

苗丹童, 張冰, 朱斌. 彌散張量成像在胎兒腦發(fā)育中的研究進展. 磁共振成像, 2017, 8(2): 149-154.

胎兒腦結構的組織學研究方法開始于1972年[1]，但缺乏對三維層面胎腦發(fā)育的認知，更不能用于活體胎兒研究。超聲技術雖在胎兒產前篩查領域廣泛應用，但顱骨限制了其在胎兒腦研究中的應用，不能顯示胎腦的精細結構，僅能篩查明顯的胎兒畸形，而且在妊娠晚期受羊水量、母體脂肪、胎兒顱骨骨化偽影等干擾。磁共振成像序列具有軟組織分辨率高，且不受羊水和胎兒顱骨干擾的成像優(yōu)勢，近年來已經成為用于胎兒腦疾病診斷的主要手段。2002年，Mori等首次將彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)應用于分析不同階段發(fā)育中胎腦標本。DTI可以檢測發(fā)育中胎腦的彌散各項異性及白質纖維追蹤，從三維層面上描述發(fā)育中的活體胎腦，其優(yōu)勢在于可以用較短的成像時間、非侵入性手段、三維定量研究胎兒腦發(fā)育，對胎腦微觀結構改變尤其敏感。因此，本文就彌散張量成像在胎兒腦發(fā)育中的研究進展進行綜述，以為后續(xù)研究奠定理論基礎。

1 DTI在胎腦中應用的原理及優(yōu)勢

1.1 DTI的原理及應用參數(shù)

人體水分子布朗運動是DTI的成像基礎。DTI的原理是利用生物體內水分子運動具有受限擴散及擴散各向異性特點，引入張量概念，結合Fick第一定律(擴散定律)三維層面上描述水分子擴散情況。掃描時在至少6個方向上施加擴散梯度場，從而獲得一組磁共振彌散張量圖像，以評價微觀組織結構的連通性及發(fā)育完整性。DTI常用于描述胎腦結構的參數(shù)包括：本征向量及本征值λ1、λ2、λ3；平均擴散度(λ1+λ2+λ3)/3；表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖；各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)圖及偽彩碼圖；纖維示蹤技術(diffusion tensor tractography，DTT)。ADC值直接反映組織水擴散的快慢，即擴散率越快，ADC值越大，可以間接反映組織成分變化。FA反映水分子擴散的各向異性，擴散速率越快，F(xiàn)A越大，可以間接反映組織結構變化。值得一提的是，由于宮內胎頭自由擺放，常規(guī)成人彩色編碼圖顏色對應的方向并不適用于胎兒[2]，所以不能僅僅依據(jù)顏色指示的方向判別胎腦信息。

2 DTI對胎腦皮質層狀結構研究

胎兒中樞神經系統(tǒng)發(fā)育主要經歷背側及腹側誘導形成胚胎神經管、神經細胞增殖、神經元移行及大腦層狀結構形成，腦室、溝、裂及腦回發(fā)育，髓鞘形成。其中發(fā)生的組織學事件包含：神經元增殖、移行，軸索通路建立，突觸發(fā)生，樹突分化，暫時回路形成，輸入、輸出回路形成。這些事件的認知既往只能通過組織學方法來獲得，DTI對微觀結構改變的測量具有巨大的優(yōu)勢。2009年，Richa等[3]通過組織學及DTI聯(lián)合研究額葉層狀結構，驗證了DTI對于觀察神經組織發(fā)育事件的可信度。DTI不僅可以從三維層面上觀察胎腦層狀結構及其發(fā)育，同時可以根據(jù)FA結合T1WI值進行分區(qū)，以便組織體積測量等進一步研究。

原始神經管周圍從內向外排列：(1)生發(fā)基質層/室管膜區(qū)，包含成神經細胞、成神經膠質細胞及室管膜細胞，前兩者向外遷移構成中間層。(2)套層/中間層。(3)邊緣層，主要為中間層內成神經細胞向外周伸展的突起構成。胎腦發(fā)育初始時期前腦由生發(fā)基質和前板構成，目前認為前板是神經發(fā)生的開始，未來皮質第一層[4]。底板(SP)是臨時結構，作為神經元聚集及移行“中轉站”存在，內部匯聚大量神經元、神經遞質，大量親水性細胞外基質(extracellular matrix，ECM)，短暫突觸聯(lián)系[4]。SP的功能是指導丘腦皮層連接形成，促進胎兒腦部功能連接[5]。28 w后由于神經移行結束，SP層MRI信號減弱，與中間帶相融合不見，可能與ECM溶解，皮質板中軸突生長相關。在常規(guī)磁共振圖像中，由于信號差異，部分研究認為新皮質僅能分辨出4層結構(組織學將腦實質結構由內向外概括為6層：邊緣層(MZ)、皮質層(CP)、SP、中間帶、室管膜下區(qū)、室管膜區(qū)[6-7])。所以使用DTI檢測SP+CP厚度及用ADC、FA值評估SP彌散性質，可以觀察到SP中ECM結構崩解導致ADC信號明顯減少，使用DTT可以評估新生軸突方向及向皮質內生長情況[8]。

2.1 DTI研究腦皮質層狀結構微觀成熟模式

2004年，Luis等[7]首次研究早產兒胎腦層狀結構，通過測量出不同區(qū)域ADC、FA值，用FCM算法得出胎腦層狀結構分區(qū)算法，為三維重建分區(qū)計算腦區(qū)體積及估計正常孕齡相關FA、ADC變異范圍奠定了基礎。2009年，Huang等[9]在胎兒標本上通過ADC值進行分區(qū)。FA結合ADC描繪新皮質三層結構及腦皮質層狀結構不同成熟模式。目前胎腦皮質結構分為3層結構：外板、底板、底板深層結構(中間帶、室管膜下區(qū)、室管膜區(qū)，F(xiàn)A圖上無法區(qū)分這3層)，中期妊娠期間3層結構的FA隨孕齡變化。外板和底板深層結構的FA信號均大于底板，底板由于富含大量親水性細胞外基質，水分子移動沒有明顯方向性而保持持續(xù)低的FA信號，厚度則隨孕齡持續(xù)增加。外板隨著胎兒發(fā)育，原有大量神經細胞有序聚集，水分子有方向彌散帶來高FA值，隨著軸突向內外方向發(fā)展[7]，水分子彌散方向雜亂，彌散各項異性減低，F(xiàn)A信號明顯減低，厚度保持平穩(wěn)。底板深層結構在組織學引導下可以依據(jù)組織排列方式帶來的FA不同再分為近腦室區(qū)(室管膜下區(qū)，室管膜區(qū))、近底板區(qū)(中間帶)。組織學上發(fā)現(xiàn)近腦室區(qū)，大部分由有序的放射組織構成，而近底板區(qū)反射結構與切線結構混雜，所以近腦室區(qū)FA值高于近底板區(qū)[10]。

2.2 彌散本征張量揭示胎腦皮質微觀結構變化

通過彌散主要本征向量的方向信息，胎腦皮質層微觀結構可視化。成角測量顯示腦表面彌散主要本征向量同腦表面法向量的排列關系：胎腦FA皮質結構較高，同成人皮質FA相反，反映胎腦皮質組織結構性，13 w時，在ADC及彩色編碼圖上，三層腦實質層狀結構顯示，但是沒有觀察到明顯的柱狀纖維組織，15～19 w，跨越腦實質層狀結構的放射結構出現(xiàn)。同時使用彌散本征向量及腦表面成角測量，可以追蹤放射層狀結構變化的方向[9]。

3 DTI評估胎腦白質發(fā)育過程

通過ADC、彩色編碼圖聯(lián)合DTT技術追蹤白質纖維發(fā)育出現(xiàn)時間及髓鞘化過程，旨在建立與孕齡相關的同一標準，來評估胎兒腦白質發(fā)育情況[11-13]。目前DTI所有可測量的白質束均被組織學證明。胎腦白質內軸索通路根據(jù)功能主要分為4類白質束：邊緣系統(tǒng)、連合纖維、投射纖維、聯(lián)絡纖維。連合系的作用是連接左右半球皮質，聯(lián)絡系的作用是一側半球內各葉間互相連接，投射系的作用是將大腦皮質同皮質的中樞各部聯(lián)系起來的纖維，邊緣系統(tǒng)的作用是使中腦、間腦和新皮層結構之間發(fā)生信息交換。

3.1 4類白質纖維發(fā)育出現(xiàn)時間

根據(jù)胎兒宮外標本DTI追蹤，13 w時邊緣系統(tǒng)束最早出現(xiàn)，投射系統(tǒng)也可以看見，15 w前連合及視交叉較胼胝體先出現(xiàn)，胼胝體前部較后部早發(fā)育。

3.1.1 邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)包含終紋、穹窿、扣帶束，在13 w前連合平面上可以見到前兩者，扣帶束要到17 w才可見。

3.1.2 連合系統(tǒng)

前連合及視交叉較胼胝體先出現(xiàn)，19～21 w時候胼胝體在正中矢狀位顯示斷續(xù)，在旁矢狀位或者軸位可補充顯示。

3.1.3 聯(lián)絡系統(tǒng)

矢狀位上，外囊區(qū)包含了大多數(shù)聯(lián)絡纖維，DTT纖維追蹤，外囊最早在13～15 w可以被追蹤到，15 w矢狀位可見鉤束形成，19 w下額-枕束，下縱束可以被追蹤，但是不同于內囊和胼胝體的發(fā)育變化，聯(lián)絡系纖維在胎腦發(fā)育中沒有明顯的體積增長。而上縱束即便到出生時也不明顯[14]。

3.1.4 投射系統(tǒng)

13 w可以追蹤到內囊，從而清晰區(qū)分尾狀核，豆狀核，神經節(jié)隆起，其中內囊體積由中心向周圍擴大。

3.2 腦干白質追蹤

包含橋前交叉束及皮質脊髓束，13 w的時候兩者均可見，15 w橋前交叉束體積增大，包繞皮質脊髓束，這個結構同成人大腦類似。15～21 w皮質脊髓束較腦橋體積增加，同時小腦中下腳及內側丘系逐漸變得清晰可見。

3.3 皮質脊髓束追蹤反映底板暫時移行環(huán)路

Huang等[15]用DTT追蹤出底板散在的丘腦皮質束纖維，組織學已經證明丘腦皮質束成熟前在底板有短暫停留聚集[16]，隨后生長入外板，為腦皮質區(qū)正常結構成熟和功能連接起到關鍵性作用，這驗證了底板內短暫突觸環(huán)路形成及胞外軸索生長引導的作用，進一步DTI研究并量化神經束生長與皮質層關系，有利于深入了解腦皮質結構成熟模式，進而了解復雜認知功能形成。

3.4 DTI反映胎腦整體連接性改變

使用DTI揭示胎腦整體連接性。19～42 w胎腦內皮質層狀結構內放射結構開始消退，伴隨腦內多個軸索通路的建立。19 w皮質層狀結構內放射結構仍然明顯顯示，投射系及邊緣系纖維出現(xiàn)，伴隨少量臨時橋接纖維束。22 w放射結構仍然存在，長范圍聯(lián)絡纖維出現(xiàn)。26 w頂葉，下縱束，背側前額葉放射結構開始減少，短、長聯(lián)絡纖維出現(xiàn)，33 w顳葉，枕葉區(qū)放射結構崩解，短、長聯(lián)絡纖維建立，40 w放射結構完全消失，帶以長短不一聯(lián)絡纖維。

3.5 DTT追蹤胎腦臨時灰質核團

經皮爾遜相關系數(shù)分析，喉源性咳嗽的局部病理改變與其中醫(yī)辨證分型有關，呈高度正相關，r=0.819，P＜0.05。

同時可以用DTT追蹤到一些特殊灰質核團，在成人時期消失，比如：13～17 w出現(xiàn)的乳頭體丘腦組織，腳間三角束，這些核團符合組織學的研究成果。

3.6 FA、ADC、本征向量縱軸λ//和垂直向量λ⊥反映胎腦白質成熟3階段

既往已有組織學證明白質髓鞘化前會經歷3個成熟階段：軸突組織階段、髓鞘膠質階段、髓鞘化形成階段[17]。免疫組化結果發(fā)現(xiàn)不成熟少突膠質細胞及少突膠質細胞前體的證據(jù)。Zanin等[12]通過FA、ADC、本征向量縱軸λ// 和垂直向量λ⊥宮內檢測17例正常胎腦的皮質脊髓束、視束、胼胝體，選取孕齡介于23～38 w，研究揭露白質成熟3個階段。

第一階段，26.3 w前，軸突組織階段，纏繞扭曲的軸突沿垂直方向生長，限制水分子運動物質少導致高ADC，但是沿著平行于主軸突方向彌散高，水分子運動模型是從小球體變成大橢球體，所以FA值也高，相應的λ//及λ⊥值也快速增長。第二階段，26.3～34.8 w，髓鞘膠質階段，由于胞外間隙膠質增生，所以各方向水分子彌散運動均勻受限，水分子運動模型從大橢球體變?yōu)樾E球體，ADC、λ//及λ⊥值都有下降，但是FA值不變。第三階段，34.8 w后，髓鞘化階段，軸突緊密髓鞘化，結合髓鞘結合蛋白。垂直于軸突行走方向的水分子彌散受限更明顯，平行方向彌散更顯著，所以水分子運動模型更加偏向長軸的橢球體，ADC、λ//及λ⊥值都明顯下降，F(xiàn)A明顯增加。通過DTI參數(shù)解釋白質成熟階段變化同組織學得到的細胞學時間相吻合，可進一步了解白質發(fā)育成熟過程。

表1 胎兒腦DTI成像技術可顯示的纖維束及對應分辨率匯總Tab.1 Summary of observed fiber bundles and corresponding resolution detected by fetal brain DTI technology

4 DTI用于胎腦研究主要技術問題及突破進展

4.1 宮內活體 DTI和宮外胎腦標本DTI

DTI對胎兒腦內纖維束能夠達到的最高分辨率是宮外100μm ，宮內1500μm，無法同組織學分辨率媲美，但是其優(yōu)勢是非侵入性和即時動態(tài)觀察胎兒腦發(fā)育，成像時間短，從影像層面了解正常胎兒發(fā)育，指導早期發(fā)現(xiàn)先天發(fā)育異常及宮內病理狀況，后者也是組織學無法比擬的特點。

目前，DTI研究胎兒腦發(fā)育主要有兩種方法，即宮內活體彌散張量成像In vivo DTI 和宮外胎兒標本彌散張量成像ex vivo DTI。早期用DTI獲取胎腦內纖維束發(fā)育都是依靠宮外標本追蹤，通過使用高場強MRI，長時間掃描來獲取高分辨圖像，從而得到更多胎腦發(fā)育信息[10，18-20]。宮內追蹤則是使用超快速序列，一般在1.5 T MRI掃描[8，13]，未對母體進行鎮(zhèn)靜處理[21]。宮內胎兒腦DTI成像的主要缺點是圖像質量受母親和胎兒雙重運動的影響，導致宮內重建的成功率不高，僅約40%的數(shù)據(jù)能夠成功重建[22]，這也是DTI數(shù)據(jù)獲取困難的主要問題。

4.2 DTI掃描序列

目前多使用EPI DTI序列為主要掃描序列，單射EPI短時間內可以忽略大多數(shù)宏觀運動對彌散值的影響，但是圖像信噪比稍差，多次激發(fā)EPI提高了信噪比，降低了對去磁共振效應的敏感性，但是采集時間長，對于宏觀運動引起的偽影更加敏感。HASTE序列最顯著的缺陷是T2衰減導致的圖像模糊；同時長時間掃描導致高射頻能量沉積影響彌散值準確度。Kasprian等[11]在宮內追蹤胎腦時提出掃描時間越長，胎頭圖像漂移越多，當漂移＞1 cm時候，重建圖像不可靠。目前螺旋槳技術及并行采集技術等新技術正應用于現(xiàn)有序列的優(yōu)化改進，縮短掃描時間，提高圖像信噪比是未來DTI繼續(xù)努力的方向。

4.3 SVR圖像重建提高受胎動影像圖像的分辨率

Jiang等[23]使用后處理重建技術SVR (snapshot images with volume reconstruction)來解決胎動引起圖像質量損害問題。近年發(fā)展的DTI圖像雖然能夠提供更多信息，但是對胎動敏感度更高，面臨挑戰(zhàn)更大。胎腦DTI圖像模糊的主要原因：(1)單層掃描由于胎動產生偽影；(2)胎動導致連續(xù)掃描圖像不重合。在優(yōu)化序列減少掃描時間的同時，可以通過后處理技術對圖像進行改進。SVR技術原理是補充用EPI DT序列多層重疊采集胎腦空間信息，對彌散張量矩陣進行重建，將原有的分散質量良好的數(shù)據(jù)重新排列成規(guī)則圖像完成重建。該技術的前提是需要較長的掃描時間獲得更多樣本圖像用于取樣重建。Fogtmann等[24]給出了彌散敏感層面矯正與三維圖像重建的同一標準，對于在后處理階段解決原始胎兒圖像質量問題跨出了一大步。

4.4 宮內白質纖維束示蹤成像技術追蹤FA及成角閾值設定

宮內追蹤運動問題目前推薦宮內應用FA追蹤值是0.08，反轉角不超過70°，原因是較低的FA值較適用于追蹤不成熟神經纖維[8]。宮外追蹤是0.1[20，25]。目前國內外文獻沒有給出統(tǒng)一明確的追蹤適用值，所以目前設立規(guī)范的追蹤閾值是很有必要的。Mitter等[13]在宮內追蹤聯(lián)絡纖維時候，由于各階段神經發(fā)育時間，相鄰結構信號改變或者鄰近結構交叉纖維影響，神經束部分節(jié)段追蹤不顯影或者顯示錯亂，這也是日后宮內追蹤矯正需要考慮的問題。

5 結語

使用彌散張量成像追蹤胎腦皮質及白質纖維的發(fā)展，利用檢測胎腦內水分子彌散運動特點，定量追蹤胎腦微觀結構發(fā)育成熟變化，較傳統(tǒng)磁共振信號更早，較彌散加權成像獲得更多妊娠早期胎腦微觀層面上發(fā)育情況信息。以上綜述主要從現(xiàn)有腦皮質層狀結構研究，白質纖維束追蹤方面DTI主要應用及取得的信息做簡要概述，同時也回顧了近年DTI進展的技術難題以及相關解決方案的進展。隨著醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展，產前診斷已成為應用最普遍、實用價值最顯著的預防性優(yōu)生措施，從胎腦認知理論轉變?yōu)榕R床實踐尤為重要，提高早期先天畸形檢出率尤為重要，宮內胎腦診斷將成為研究重點。盡管諸多客觀因素影響，DTI圖像獲取成功率不高，未來研究的熱點是將集中在快速掃描序列的調整、后處理矯正及重建高清圖像上，進一步提高圖像質量。近年來，由于DTI具有三維成像，短期掃描時間內可以較傳統(tǒng)磁共振及彌散加權成像更多的微觀信息諸多優(yōu)點，未來胎腦DTI很長時間內都會是國內外研究的熱點。當前出版的文獻多集中在胎腦第2、3孕周的研究，胎腦早期的研究以及胎兒過渡到新生兒階段研究出現(xiàn)斷層，所以DTI研究的總體趨勢是將更多與3D重建后容積測量、磁共振波譜分析等定量微觀結構測量技術聯(lián)合，完成從胎兒到新生兒微觀結構圖譜的勾勒，實現(xiàn)從研究向臨床診斷、產前干預指導的跨越。

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Advances of diffusion tensor imaging in fetal brain development

MIAO Dan-tong, ZHANG Bing*, ZHU Bin
Department of Radiology, Nanjing Drum Tower Hospital Clinical Collgeg of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China
*

Zhang B, E-mail: zhangbing_nanjing@vip.163.com
Received 8 Oct 2016, Accepted 18 Nov 2016

Fetal brain is extraordinarily complex and functional, yet its origin is a simple tubular structure at the end of 3 gestational week. During this period, it undergoes brain primitive induction development, nerve cells proliferation, neuronal migration, bilateral cerebral hemisphere stratum formation, ditch, crack, brain development, white matter fibers appearance and myelination. These developmental processes are extremely precise and complex, but follow a strict sequence. Prenatal ultrasound can only screen obvious congenital anomalies during early pregnancy, but has not yet assessed the development of these subtle brain structure. In recent years, the development of magnetic resonance imaging technology for the development of fetal brain provides a useful tool, in particular, diffusion tensor imaging provides a microstructure observation of fetal brain information perspective by detecting water dispersion movement of brain tissue. Histopathologic examination can provide complementary information. The advantages and application of DTI in fetal brain will be briefly introduced in this review. DTI can display the cortical lamellar structure and the time and sequence of white matter fiber bundles, the changes of connective fiber bundles of fetal brain, myelin maturation process and so on. The main technical problems and solutions of DTI technique for fetal brain imaging are also summarized, which will lay a theoretical foundation for the further application of diffusion tensor imaging in normal fetal brain development.

Diffusion magnetic resonance imaging; Fiber tack; Fetal development; Magnetic resonance imaging

南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院，南京210008

張冰，E-mail：zhangbing_nanjing@ vip.163.com

2016-10-08接受日期：2016-11-18

R445.2；R338.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.02.015