陳蕊 漆學良 張明 涂江龍 丁衛(wèi)江

·臨床病理（例）討論·

精神行為異常認知功能障礙幻聽幻視

陳蕊 漆學良 張明 涂江龍 丁衛(wèi)江

精神障礙；認知障礙；病例報告

This study was supported by Science and Technology Program of Jiangxi Health Department(No.20101207).

病歷摘要

患者女性，64歲，因精神行為異常5 d，于2014年9月5日入院?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)躁狂性精神行為異常和認知功能障礙，不識家人、不能正常交流和單獨外出，病程中伴流涎，并偶有幻聽或幻視，但無明顯運動障礙，癥狀呈進行性加重。患者自發(fā)病以來納差、睡眠差，大小便正常，體重無明顯變化。患者發(fā)病前5年（2009年12月）曾因“頭痛、失語、右側肢體功能障礙2周”入院，體格檢查：混合性失語；右側肢體肌力3級、左側4級，右下肢肌張力增高。腦電圖顯示廣泛性慢波活動增加，左后頭部可見尖?慢復合波；頭部MRI顯示左側大腦半球大面積（前后循環(huán)區(qū)域）、右側小腦下半月葉大面積梗死灶；MRA未見明顯異常。臨床診斷為“脫髓鞘性腦血管炎”，予甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注，連續(xù)沖擊治療3 d后劑量減至250 mg/d，同時予美洛西林3 g/6 h靜脈滴注抗感染、改善循環(huán)，以及其他對癥治療5 d后癥狀緩解。既往有癲、糖尿病和耳鳴等病史，否認傳染病病史，否認手術史、外傷史和輸血史，否認藥物過敏史，否認疫區(qū)、疫水接觸史，無吸煙、酗酒等不良嗜好。個人史無特殊。其母有耳鳴病史。

入院后體格檢查體溫36.8℃，脈搏74次/min，呼吸20次/min，血壓118/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志欠清楚，語言流利，查體不配合；雙側瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，直接和間接對光反射靈敏，無凝視麻痹，無眼球震動，雙側額紋和鼻唇溝對稱；四肢可見自主活動，雙側病理征陰性；頸部柔軟，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數2.34×109/L［（4～10）×109/L］，中性粒細胞比例0.92（0.50～0.70）、淋巴細胞比例0.51（0.20～0.40）；血清心肌酶譜、肝腎功能試驗、電解質和凝血功能試驗均于正常值范圍；血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）1.57 mmol/L（1.16～1.42 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）2.60 mmol/L（1.34～3.40 mmol/L），同型半胱氨酸（Hcy）水平22.06 μmol/L（0～10 μmol/L），血糖水平為13.24 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為6.20%（4%～6%），紅細胞沉降率（ESR）21 mm/h（0～15 mm/h）；變態(tài)反應和自身免疫性指標風濕四項中抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體35 RU/ml（0～25 RU/ml）、C?反應蛋白（CRP）為11 mg/L（0～8 mg/L），抗溶血性鏈球菌素O（ASO）、類風濕因子（RF）均于正常值范圍；甲狀腺功能試驗，鐵蛋白和腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原199），血清葉酸、維生素B12和乳酸，動脈血氣分析，以及抗核抗體（ANA）譜、抗可提取性核抗原（ENA）抗體、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）均于正常值范圍。心電圖顯示左心室肥大，ST?T段壓低；心臟彩色超聲未見明顯異常。頸動脈彩色超聲顯示頸動脈內膜不均勻增厚，伴動脈粥樣硬化斑塊形成（圖1）。3 h視頻腦電圖可見各導聯(lián)大量θ波和δ波，尤以右側顯著（圖2）。肌電圖未見明顯異常。頭部MRI（2014年9月5日）顯示，右側顳頂葉和島葉梗死灶樣改變，左側顳葉陳舊性梗死灶伴神經膠質增生，腦萎縮，白質疏松（圖3）。頭部MRA顯示，動脈粥樣硬化性改變，左側椎動脈、大腦中動脈遠端、大腦后動脈主干纖細（圖4）。臨床擬診“缺血性卒中”。予奧氮平2.50 mg/d改善精神癥狀、阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集、阿托伐他汀10 mg/d調脂等對癥治療，連續(xù)治療15 d后癥狀無明顯改善，再次行頭部MRI檢查（2014年9月22日），顯示右側顳頂枕葉、島葉長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR成像高信號和擴散加權成像（DWI）線樣高信號，以及左側顳葉長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR成像低信號，右側顳枕葉病灶較入院時明顯擴大（圖5a～5d），左側顳葉陳舊性梗死灶伴神經膠質增生，腦萎縮，白質疏松，腦組織可見多發(fā)缺血灶；增強掃描顯示右側顳葉病灶呈線樣強化（圖5e）。磁共振波譜（MRS）顯示，右側顳頂葉梗死灶N?乙酰天冬氨酸（NAA）峰和乳酸（Lac）峰均明顯降低（圖6）。當日出現(xiàn)咳嗽、咳痰，體溫升高至38℃，實驗室檢查（2014年9月22日）血常規(guī)白細胞計數27×109/L、中性粒細胞和淋巴細胞比例0.96和0.18，紅細胞沉降率12 mm/h、C?反應蛋白113 mg/L；胸部CT顯示雙肺多發(fā)斑片樣實變影，尤以肺下葉顯著，雙側少許胸腔積水，縱隔淋巴結腫大，考慮肺部感染，予以莫西沙星0.40 g/d靜脈滴注連續(xù)治療3 d抗感染治療。結合臨床表現(xiàn)及各項檢查結果，臨床高度可疑線粒體腦肌病——線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作。遂行線粒體基因檢測，顯示線粒體A3243G突變（圖7）。

圖1 頸動脈彩色超聲所見1a左側頸動脈內膜不均勻增厚（白色方框區(qū)域所示）1b頸動脈內膜動脈粥樣硬化斑塊形成（白色方框區(qū)域所示）圖2 腦電圖顯示，各導聯(lián)大量θ波和δ波Figure 1 Carotid artery color Doppler ultrasound examinationUneventhickeningofleftcarotid arteryintima(whiteboxindicates,Panel1a). Formation of carotid atherosclerotic plaque(white box indicates,Panel 1b).Figure 2 EEG showed θ and δ waves on each lead.

診斷與治療經過線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作明確診斷后調整治療方案，在改善精神癥狀、抗血小板聚集、調脂治療基礎上增加輔酶Q1030 mg/次（3次/d）口服、三磷酸腺苷二鈉氯化鎂0.20 g/d和精氨酸10 g/d靜脈滴注改善能量代謝，連續(xù)治療6 d后精神躁狂癥狀略改善，但仍處于緘默狀態(tài)，體格檢查無明顯變化，家屬要求出院。出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)服用艾地苯醌90 mg/次（3次/d）、輔酶Q1030 mg/次（3次/d）、維生素B1和維生素B6各10 mg/次（3次/d）、甲鈷胺500 μg/次（3次/d）、奧美拉唑20 mg/d、莫西沙星400 mg/d，行為異常仍不能自控，不能與他人交流，精神、睡眠、飲食差，出院后約15 d死亡。

臨床討論

神經內科主治醫(yī)師（1）定位診斷：患者以精神行為異常、認知功能障礙發(fā)病。腦電圖各導聯(lián)呈現(xiàn)大量慢波活動，大腦皮質廣泛受累，伴幻聽、幻視，考慮顳葉受累。（2）定性診斷：患者老年女性，急性發(fā)病，慢性病程，臨床表現(xiàn)為反復腦卒中樣發(fā)作，既往有癲、糖尿病、耳鳴病史，其母有耳鳴病史。由于存在糖尿病等腦血管病危險因素，故入院初期按照“腦血管病”治療，癥狀呈進行性加重?；颊?年前（2009年12月）曾以頭痛、失語、右側肢體活動障礙發(fā)病，考慮“脫髓鞘疾病”，經激素沖擊治療后癥狀好轉。結合入院時頭部MRI，雖然不能完全排外免疫相關血管炎，但各項臨床免疫學指標并無明顯異常，不支持診斷；患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰，合并肺部感染，病情復雜，易誤診為病毒性腦炎或自身免疫性腦炎，對診斷干擾較大。該例患者發(fā)病后反復發(fā)作，影像學提示腦組織多發(fā)病灶，考慮遺傳代謝性疾病，病程中出現(xiàn)兩次腦卒中樣發(fā)作，同時伴聽力障礙、系統(tǒng)性疾病（糖尿?。?，傾向線粒體腦肌病，但發(fā)病年齡較晚且無明確的肌無力和運動不耐受等肌肉受累癥狀與體征，肌電圖正常，以腦病表現(xiàn)為主，應行線粒體基因檢測。

神經內科主治醫(yī)師患者老年女性，病程較長，2009年首次以頭痛、失語、右側偏癱發(fā)病，2014年出現(xiàn)精神行為異常，以及幻視、幻聽，癥狀呈進行性加重；既往有癲、糖尿病、耳鳴病史，除其母有耳鳴病史外，無其他明確家族史。發(fā)病年齡較晚，59歲首次出現(xiàn)腦卒中樣發(fā)作，影像學表現(xiàn)為不能以血管分布解釋的病灶，故不支持腦血管病。此次入院后頭部MRI顯示左側大腦皮質遺留大片軟化灶伴神經膠質增生，而線粒體腦肌病較少遺留軟化灶，DWI顯示右側顳頂葉線樣高信號，長T1、長T2信號主要局限于皮質或皮質下，與小血管分布范圍相一致，應考慮免疫相關血管炎，但各項免疫學指標正常，腦電圖提示彌漫性慢波活動，MRS顯示病灶NAA峰和Lac峰下降，提示線粒體腦肌病，應行線粒體基因檢測明確診斷。

圖3 頭部MRI檢查（2014年9月5日）顯示，右側顳頂葉、島葉腫脹伴異常信號，呈類梗死樣改變，左側顳葉陳舊性梗死灶伴神經膠質增生，腦萎縮，白質疏松3a橫斷面T1WI顯示，右側病灶呈低信號（箭頭所示）3b橫斷面T2WI顯示，右側病灶呈高信號（箭頭所示）3c橫斷面DWI顯示，右側病灶呈高信號（箭頭所示）圖4 MRA檢查所見4a左側大腦中動脈側裂段纖細，遠端分支稀疏（箭頭所示）4b左側大腦后動脈主干纖細，遠端分支稀疏（箭頭所示）圖5 頭部MRI檢查（2014年9月22日）顯示，右側顳頂葉、島葉腫脹伴異常信號，左側顳葉陳舊性梗死灶伴神經膠質增生，腦萎縮，白質疏松5a橫斷面T1WI顯示，右側病灶呈低信號（箭頭所示）5b橫斷面T2WI顯示，右側病灶呈高信號（箭頭所示）5c橫斷面DWI顯示，右側顳頂葉和島葉皮質線樣高信號（箭頭所示）5d冠狀位FLAIR成像顯示，右側病灶呈高信號（箭頭所示）5e冠狀位增強T1WI顯示，右側顳葉病灶呈線樣強化（箭頭所示）Figure 3 Head MRI(September 5,2014)showed swelling of right temporo?parietal lobe and insular lobe with abnormal signals (infarction?like lesions),old infarction accompanied by gliosis of left temporal lobe,cerebral atrophy and leukoaraiosis.Axial T1WI showed low?intensity signal of lesion on the right side(arrow indicates,Panel 3a).Axial T2WI showed high?intensity signal of lesion on the right side(arrow indicates,Panel 3b).Axial DWI showed high?intensity signal of lesion on the right side(arrow indicates,Panel 3c).Figure 4 MRA findings Left cerebral middle artery was fine in lateral fissure segment and had sparse distal branch(arrow indicates,Panel 4a).Left cerebral posterior artery had fine trunk and sparse distal branch(arrow indicates,Panel 4b).Figure 5 Head MRI(September 22,2014)showed swelling of right temporo?parietal lobe and insular lobe with abnormal signals,old infarction accompanied by gliosis of left temporal lobe,cerebral atrophy and leukoaraiosis.Axial T1WI showed low?intensity signal of lesion on the right side(arrow indicates,Panel 5a).Axial T2WI showed high?intensity signal of lesion on the right side(arrow indicates,Panel 5b). Axial DWI showed linear high?intensity signal of right temporo?parietal and insular cortex(arrow indicates,Panel 5c).Coronal FLAIR showed high?intensity signal of lesion on the right side(arrow indicates,Panel 5d).Coronal enhanced T1WI showed linear enhancement of right temporal lesion(arrow indicates,Panel 5e).

神經內科教授患者病程中出現(xiàn)兩次腦卒中樣發(fā)作，實驗室檢查血清乳酸于正常值范圍。首次發(fā)病時，頭部MRI顯示左側大腦半球皮質和皮質下大面積DWI高信號，累及前后循環(huán)，MRS無明顯異常；此次發(fā)病，頭部MRI顯示右側顳頂葉、島葉新發(fā)梗死灶并與血管分布范圍相一致，而左側陳舊性梗死灶伴軟化灶、神經膠質增生，且病灶腦回明顯萎縮、側腦室擴大，直至治療后復查頭部MRI，梗死灶繼續(xù)擴大，不能以腦血管病解釋，MRS提示病灶NAA峰和Lac峰下降，均提示線粒體腦肌病。線粒體基因檢測顯示線粒體A3243G突變，結合臨床癥狀診斷為線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作。糖尿病可以作為缺血性卒中的獨立危險因素，也可與缺血性卒中同為線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的表現(xiàn)之一，值得重視。對于此類疾病，目前以對癥能量支持為主要治療方法，經輔酶Q10、艾地苯醌、三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、精氨酸等藥物治療后精神癥狀略有改善，但最終預后不良，出院后15 d死亡。

圖6 MRS檢查顯示，右側顳頂葉興趣區(qū)NAA峰明顯降低，并可見較低Lac峰圖7基因檢測顯示，線粒體DNA m.3243A＞G序列異常Figure 6 MRS showed remarkable decline of NAA peak on the right temporo?parietal region of interest and lower Lac peak.Figure 7 Gene detection revealed mutation at m.3243A＞G of mtDNA.

討論

線粒體腦肌病是一組由核基因或線粒體基因異常導致的線粒體能量代謝障礙，從而引發(fā)一系列以腦和肌肉組織受累為主要臨床表現(xiàn)的疾病。以線粒體基因異常為主，呈母系遺傳，僅少數散發(fā)病例，根據臨床表現(xiàn)可以分為線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）、肌陣攣性癲伴破碎紅纖維（MERRF）、Kearns?Sayre綜合征（KSS）和亞急性壞死性腦脊髓?。↙eigh?。┑?，其中以MELAS多見。提高對該病的認識，有助于減少臨床誤診，早期采取對癥干預治療，緩解臨床癥狀，提高生活質量。

MELAS自從1984年首次報道以來，經大量病例資料的積累，已為臨床所認識，其臨床表現(xiàn)多樣［1］，一般于40歲前發(fā)病，以腦卒中樣發(fā)作、癲、乳酸中毒、運動不耐受為主要特點，可以伴癡呆、頭痛、聽力障礙、言語障礙、吞咽困難等，系統(tǒng)性表現(xiàn)為身材矮小、糖尿病、心肌病、肝腎功能異常等，該例患者出現(xiàn)的幻聽、幻視、精神行為異常、認知障礙均呈非特異性［2?3］，易誤診。因此，對于兒童和青少年反復出現(xiàn)的腦卒中發(fā)作，應警惕MELAS；老年患者易誤診為基礎疾病引起的腦血管病，尤其是發(fā)病年齡對診斷有一定影響。國外文獻曾報道62歲發(fā)病患者［4］，國內較大樣本臨床研究中，發(fā)病年齡超過40歲的患者較少見，部分患者可無發(fā)育異常［5］。值得注意的是，部分線粒體腦肌病患者可無癥狀或體征，唯有突變的線粒體數目積累到一定程度方引起臨床癥狀，可能與突變線粒體的緩慢積累有關。MELAS患者MRI表現(xiàn)為長T1、長T2信號，DWI水分子擴散受限，主要累及顳枕葉皮質，病灶部位不固定，顱內新舊病灶交替出現(xiàn)或共存，新病灶出現(xiàn)時舊病灶縮小且病灶皮質萎縮；MRA可無異常。與缺血性卒中的鑒別要點：病灶分布呈層狀壞死，不能以血管分布解釋；MRS以病灶明顯的NAA峰和Lac峰下降為主，具有提示診斷意義；其中，MRI顯示不同程度小腦和腦干萎縮，第四腦室擴大，基底節(jié)區(qū)鈣化、軟化灶、神經膠質增生，為少見影像學表現(xiàn)［6?7］，但該例患者表現(xiàn)為大片軟化灶形成伴神經膠質增生。Yoshida等［8］報告1例伴可逆性血管收縮的MELAS患者，認為線粒體代謝異常可以使血管內皮細胞和平滑肌細胞功能紊亂，左旋精氨酸和一氧化氮水平下降，最終導致血管痙攣，具體機制尚待進一步探討。由此可見，MELAS患者若以血管內皮細胞受累為主，則顱內病灶可與血管分布相一致，但這種情況極為少見。Rodan等［9］采用動脈自旋標記（ASL）對病灶腦血流量（CBF）和血管順應性進行觀察，認為其可能成為評價MELAS患者預后和危險因素的無創(chuàng)性標記?；驒z測是目前最可靠的明確診斷方法，遺傳代謝性疾病的基因突變有其自身特點。同一突變位點可引起不同的臨床綜合征，例如：A3243G突變以MELAS多見，亦可表現(xiàn)為Leigh??；而同一臨床綜合征也可由不同的基因突變位點所致，例如：在MELAS患者中陸續(xù)檢出G13513A等新的突變位點。基因檢測與臨床和影像學表現(xiàn)相結合，方可明確診斷。

對于遺傳代謝性疾病的治療，目前以對癥治療為主，基因靶向治療尚待漫長的探索之路。MELAS患者線粒體能量代謝障礙可以通過輔酶類藥物改善以緩解癥狀，避免應用線粒體毒性藥物（如丙戊酸），從而減少氧化應激反應和生酮飲食［10］使患者受益。既往有激素依賴性MELAS的報道［11］。該例患者2009年首次發(fā)病時即經甲潑尼龍沖擊治療而癥狀與體征緩解，推測可能與激素改善神經元能量代謝有關，尚待進一步研究。早期干預治療有助于提高患者生活質量、延長生存期。

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Mental disorders;Cognition disorders;Case reports

Mental and behavioral disorder,cognitive dysfunction,acousma,visual hallucination

CHEN Rui,QI Xue?liang,ZHANG Ming,TU Jiang?long,DING Wei?jiang
Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,Jiangxi,China Corresponding author:QI Xue?liang(Email:qixueliang766@163.com)

2016?12?08）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.013

江西省衛(wèi)生廳科技計劃項目（項目編號：20101207）

330006南昌大學第二附屬醫(yī)院神經內科

漆學良（Email：qixueliang766@163.com）