劉文斌+曹廣文

摘要：化療耐藥是當(dāng)前肝癌治療的主要問(wèn)題。ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體家族通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞藥物外排導(dǎo)致耐藥。ABCB1是介導(dǎo)肝癌耐藥的主要ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型，其表達(dá)與肝癌細(xì)胞的干性特征相關(guān)。炎癥和癌癥相關(guān)的多種信號(hào)通路關(guān)鍵分子協(xié)同調(diào)節(jié)了ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)。維拉帕米可以通過(guò)抑制ABCB1功能而逆轉(zhuǎn)肝癌的耐藥性。對(duì)于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體和肝癌耐藥性的深入研究可以進(jìn)一步完善癌癥治療策略，降低患者死亡率。

關(guān)鍵詞：肝癌；耐藥；ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體；維拉帕米

1 肝癌的化療耐藥

我國(guó)是肝癌大國(guó)，肝癌患者數(shù)量和相關(guān)死亡人數(shù)均占世界總數(shù)的50% [1]。肝癌的惡性程度高、預(yù)后較差，發(fā)病率和死亡率的比值接近1：1 [1]。目前原發(fā)性肝癌的治療分為根治性策略（射頻消融術(shù)、肝部分切除術(shù)、肝移植術(shù)）和姑息性治療策略（化學(xué)栓塞療法、索拉非尼靶向治療）兩類(lèi)。循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）的早期患者（BCLC-0和BCLC-A）可以接受根治性療法，但中晚期患者（BCLC-B和BCLC-C）接受根治性手術(shù)的收益不顯著，選擇姑息性治療策略可以明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間 [2]。但大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，嚴(yán)格滿(mǎn)足國(guó)際推薦手術(shù)指征的患者僅有10% [3]，部分患者需進(jìn)行輔助化療后才能獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)[9]。同時(shí)，HCC切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，國(guó)際數(shù)據(jù)顯示50%的患者在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，75%的患者在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后化療是防治復(fù)發(fā)的重要措施 [4]。因此，經(jīng)典抗腫瘤化學(xué)藥物和靶向藥物治療是延長(zhǎng)絕大多數(shù)手術(shù)和非手術(shù)肝癌患者生存時(shí)間的主要手段。然而，當(dāng)前的肝癌化療效果仍嚴(yán)重受到腫瘤耐藥性的限制。臨床隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)化療藥物在肝癌中的反應(yīng)率僅有50%左右 [3]。索拉非尼是目前唯一由美國(guó)食品藥品安全管理局批準(zhǔn)使用的肝癌靶向治療藥物，對(duì)患者生存期的延長(zhǎng)也僅有3個(gè)月 [3]?；谖覈?guó)社區(qū)人群的10年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)證實(shí)，肝癌患者的術(shù)后5年生存率僅為32.64% [5]。腫瘤的耐藥性可以分為2種：一是針對(duì)曾經(jīng)接觸過(guò)的藥物，產(chǎn)生特異性的耐藥機(jī)制；二是對(duì)多種化學(xué)組成并不相似、腫瘤細(xì)胞也從未接觸過(guò)的藥物產(chǎn)生抵抗，稱(chēng)為多藥物抵抗[l1]（multi-drug resistance，MDR）。單一藥物的耐藥機(jī)制多樣，比如靶蛋白改變、藥物代謝增加等，解決方法也相應(yīng)更為困難。而MDR的機(jī)制則較為單一，是由ATP結(jié)合盒（ATP binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體家族將藥物“外泵”，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物積累導(dǎo)致 [6]。

2 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體誘導(dǎo)肝癌耐藥

2.1 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族及基本結(jié)構(gòu)功能

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族分為7個(gè)亞型（A-G）共48種分子。其中發(fā)現(xiàn)最早、被證明與人類(lèi)腫瘤耐藥性聯(lián)系最緊密的是B1亞型（ABCB1），稱(chēng)多藥物抵抗蛋白1（MDR1）或P糖蛋白（P-glycoprotein，Pgp）。ABCB1也是目前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能最為明確的分子。該蛋白由4個(gè)功能性結(jié)構(gòu)域組成：2個(gè)核甘酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding domains，NBDs）以及2個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域（transmembrane helice domains，TMDs），每個(gè)TMD包含6個(gè)跨膜螺旋。NBDs位于細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)水解ATP為ABCB1/MDR1/Pgp轉(zhuǎn)運(yùn)底物分子提供能量。TMDs組成可閉合的通道結(jié)構(gòu)，當(dāng)疏水性的底物分子進(jìn)入細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層的中間，尚未進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)時(shí)，即可與TMDs結(jié)合并被“泵出” [7]。ABCB1/MDR1/Pgp的底物識(shí)別結(jié)構(gòu)域很多，12個(gè)跨膜螺旋均含有底物結(jié)合位點(diǎn)，不同結(jié)合位點(diǎn)在空間位置上較為緊密，但識(shí)別和結(jié)合的藥理結(jié)構(gòu)并不相同，因此可以同時(shí)誘發(fā)多種藥物的耐藥現(xiàn)象。肝癌細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白不僅在細(xì)胞膜上分布并增加藥物的外排，同時(shí)還分布在細(xì)胞囊泡和溶酶體表面，阻礙了進(jìn)入細(xì)胞的藥物被隔離分解，從而增加肝癌耐藥性 [8]。其余ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的結(jié)構(gòu)與ABCB1相似，只是NBDs和TMDs數(shù)量有差異。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族誘導(dǎo)的藥物抵抗種類(lèi)廣泛。一項(xiàng)藥物基因組學(xué)研究利用包括肝癌細(xì)胞在內(nèi)的60種細(xì)胞系進(jìn)行了所有ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型的mRNA表達(dá)水平檢測(cè)；結(jié)合這些細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)行的藥物篩選數(shù)據(jù)，該研究發(fā)現(xiàn)共有1429種藥物的腫瘤敏感性與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)成負(fù)相關(guān) [9]。

2.2 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)與肝癌細(xì)胞耐藥

細(xì)胞和動(dòng)物模型研究中已經(jīng)明確與肝癌相關(guān)的亞型是ABCB1/MDR1/Pgp [10]。該亞型可以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的腫瘤化療藥物種類(lèi)最多，包括經(jīng)典的細(xì)胞毒藥物，如蒽環(huán)類(lèi)（柔紅霉素、多柔比星、表阿霉素）、蒽類(lèi)（比生群、米托蒽醌）、生物堿類(lèi)（長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、喜樹(shù)堿）和微管蛋白聚合抑制劑（紫杉醇、秋水仙素、多西他賽）以及新一代靶向藥物，如伊馬替尼、厄洛替尼和舒尼替尼等 [9]。使用上述藥物選擇出的耐藥細(xì)胞株中ABCB1/MDR1/Pgp均顯著高表達(dá) [11]。

耐藥細(xì)胞株的構(gòu)建維持需要藥物持續(xù)刺激。值得注意的是，在藥物刺激后期，耐藥細(xì)胞株會(huì)還會(huì)高表達(dá)ABCB1/MDR1/Pgp以外的家族類(lèi)似物，比如ABCA2、ABCC1、ABCC2、ABCC4和ABCG2。同時(shí)，一些ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型從未發(fā)現(xiàn)在耐藥細(xì)胞系中高表達(dá)，但轉(zhuǎn)染正常細(xì)胞后同樣可以導(dǎo)致MDR，比如ABCB11、ABCC3、ABCC5、ABCC6、ABCC10和ABCC11 [9]。雖然上述研究并不都是在肝癌細(xì)胞模型下完成，但也提示實(shí)際肝組織中的MDR可能并不是ABCB1/MDR1/Pgp單獨(dú)作用的結(jié)果，而且長(zhǎng)期藥物壓力選擇下，主要驅(qū)動(dòng)MDR現(xiàn)象的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型也會(huì)出現(xiàn)改變。

2.3 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體是肝癌干細(xì)胞的標(biāo)志性分子

ABCB1/MDR1/Pgp 及其家族類(lèi)似物的表達(dá)水平不僅誘導(dǎo)了腫瘤耐藥，還促進(jìn)了侵襲、增殖和低分化等惡性表型。未治療過(guò)的原發(fā)性HCC組織中ABCB1/MDR1/Pgp顯著高表達(dá)，而且與分化水平、癌癥分級(jí)、腫瘤大小、血管侵襲、淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后相關(guān) [12]。同時(shí)，ABCB1/MDR1/Pgp也在肝祖細(xì)胞和CD434+肝干細(xì)胞中高表達(dá)，含有致癌性突變K7/K19的肝祖細(xì)胞中還同時(shí)高表達(dá)ABCC1和ABCG2 [12] [13]。ABCC1與前列腺癌、肺癌和乳腺癌化療耐藥有關(guān)，ABCG2則與乳腺癌和白血病的耐藥性有關(guān) [13]。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1/MDR1/Pgp可以激活抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-XL以抑制正常細(xì)胞和癌癥細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的反應(yīng)，使用ABCB1/MDR1/Pgp抗體可以逆轉(zhuǎn)這一作用 [13]。ABC相關(guān)的遺傳多態(tài)性也促進(jìn)了肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，比如基于北歐人群的全基因組分析發(fā)現(xiàn)ABCB4上的單堿基突變與肝臟疾病的發(fā)生有關(guān) [14]。因此可以推測(cè)，除了直接誘導(dǎo)藥物外排，ABCB1/MDR1/Pgp作為腫瘤干性分子，還在化療后促進(jìn)新的肝癌干細(xì)胞亞型增殖形成再發(fā)腫瘤。

2.4 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物代謝功能

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體是進(jìn)化十分保守的分子，其“外泵”作用不僅與腫瘤耐藥性有關(guān)，也維持了細(xì)胞自身的穩(wěn)態(tài)，參與了多種正常的生理功能，包括化合物的經(jīng)腸道外排和肝腎代謝 [9]。正常情況下，該蛋白在全身各組織中低劑量表達(dá)，但會(huì)顯著集中在個(gè)別器官，比如肝小管周?chē)母渭?xì)胞、腎小管細(xì)胞和腸道細(xì)胞。這些組織細(xì)胞的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體通過(guò)向體外分泌化合物，加速藥物外排，降低血藥濃度和體液環(huán)境中的藥物濃度，影響化療效果。ABCB1/MDR1/Pgp敲除小鼠的口服藥物血液濃度要高于正常小鼠；聯(lián)合使用ABCB1/MDR1/Pgp抑制劑可以提高口服藥的生物有效率 [15]。意大利人群研究發(fā)現(xiàn)，ABCB11和ABCB4的單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）低頻基因型會(huì)導(dǎo)致這兩種基因的表達(dá)沉默，其上游調(diào)控通路MAPK和JNK通路的擴(kuò)增突變也會(huì)抑制ABCB11和ABCB4的表達(dá)，進(jìn)而阻礙膽汁酸鹽的外排，引發(fā)肝細(xì)胞的慢性炎癥，增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) [16]。

2.5 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的調(diào)節(jié)

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子和表觀遺傳修飾位點(diǎn)眾多。ABCB1基因的啟動(dòng)子無(wú)典型的“TATA盒”序列，而是以啟動(dòng)元件（initiator，Inr）控制。多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)重疊分布在Inr前的啟動(dòng)子區(qū)域，主要可以分為3類(lèi)：結(jié)合顛倒CCAAT盒（“Y”盒）的NF-Y和YB-1蛋白，結(jié)合CAAT盒的c-fos和NF-κB蛋白，以及結(jié)合GC盒的Sp1-3、EGR1和WT1蛋白 [9]。以Sp1-3與NF-Y為主，可以組成“MDR1增強(qiáng)子”元件，富集組蛋白乙酰化酶P/CAF，進(jìn)而乙?；麬BCB1啟動(dòng)子的組蛋白，提高ABCB1的轉(zhuǎn)錄水平 [17]。與之相對(duì)應(yīng)的是，甲基化DNA結(jié)合蛋白MeCP2可以識(shí)別并結(jié)合ABCB1啟動(dòng)子上的甲基化位點(diǎn)，并富集組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC），使最近的組蛋白構(gòu)象趨于緊密，進(jìn)而抑制ABCB1轉(zhuǎn)錄 [18]。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)是應(yīng)激反應(yīng)、炎癥和癌癥信號(hào)通路協(xié)同作用的結(jié)果。利用化合物誘導(dǎo)的小鼠肝臟炎癥模型中發(fā)現(xiàn)，IL-6可以激活CAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBPb）進(jìn)而增強(qiáng)小鼠ABCB1基因的轉(zhuǎn)錄；糖皮質(zhì)激素可以刺激倉(cāng)鼠C/EBPb的同源受體，達(dá)到類(lèi)似的效果 [19] 。ABCB1基因近段啟動(dòng)子可以被p53調(diào)節(jié)，野生型p53可以抑制ABCB1轉(zhuǎn)錄，而突變型p53及p53家族的兩個(gè)亞型（p63和p73）則可以激活A(yù)BCB1轉(zhuǎn)錄，野生型和突變型p53結(jié)合的具體位點(diǎn)也不相同 [9]。人類(lèi)腺病毒感染肺癌細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)ABCB1/MDR1/Pgp表達(dá)增高 [20]，乙肝病毒感染是否會(huì)有相似的作用尚不明確。

3 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑及其肝癌治療價(jià)值

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的主要作用機(jī)理是結(jié)合TMD上的藥物識(shí)別位點(diǎn)，進(jìn)而阻礙其“外泵”功能?？鼘帯⑾醣降仄?、利福平和維拉帕米等藥物均可以抑制ABCB1/MDR1/Pgp功能。其中，維拉帕米可以識(shí)別并結(jié)合的位點(diǎn)最多，因此逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的能力最突出 [7]。這最早在乳腺癌和卵巢癌的隊(duì)列研究中得到了驗(yàn)證 [9， [21]。限制維拉帕米臨床應(yīng)用的是其鈣通道抑制作用引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證明，維拉帕米濃度在6-10mol/L（2.94-4.91g/mL）時(shí)可以完全抑制ABCB1/MDR1/Pgp，并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多耐藥情況。但是血清濃度僅1-2mol/L時(shí)即可產(chǎn)生心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等 [10]。之后的第二代藥物（如PSC833）和第三代藥物（LY335979）在研發(fā)時(shí)均以降低毒性為主要方向。雖然這些新藥在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室起到了良好的藥物抵抗作用，但在三期臨床試驗(yàn)時(shí)卻都沒(méi)有顯著的療效[l2] [22]。因此，維拉帕米仍然是臨床研究驗(yàn)證過(guò)的，目前最有效、也可以最快應(yīng)用于臨床的ABCB1/MDR1/Pgp抑制劑。

在肝癌的臨床治療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，維拉帕米抗耐藥治療的副作用可以通過(guò)改變給藥途徑解決。肝正常組織的營(yíng)養(yǎng)由門(mén)靜脈提供，而HCC則依賴(lài)于肝動(dòng)脈系統(tǒng)，利用這一特點(diǎn)的經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞療法（transarterial chemoembolization，TACE）是當(dāng)前主要的HCC藥物治療手段。隨著相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的發(fā)展，肝臟定向藥物療法和手術(shù)治療在延長(zhǎng)患者生存期上的差距大幅減小 [3]。使用TCGA 進(jìn)行維拉帕米的肝定向給藥，局部微環(huán)境的維拉帕米濃度是血液的3-10倍，并遠(yuǎn)超過(guò)抑制ABCB1/MDR1/Pgp活性的臨界值，進(jìn)而可以實(shí)現(xiàn)避免心臟毒性條件下的抗肝癌耐藥治療，收到了較好的療效 [23]。

4小結(jié)

腫瘤多藥物抵抗現(xiàn)象是限制肝癌化療效果的主要原因。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族是誘導(dǎo)MDR產(chǎn)生的核心分子，其主要機(jī)制包括：介導(dǎo)肝癌細(xì)胞的藥物外排、促進(jìn)機(jī)體對(duì)藥物的代謝以及參與腫瘤干細(xì)胞導(dǎo)致的肝癌再發(fā)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)受到炎-癌相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。維拉帕米可以抑制ABCB1功能，通過(guò)靶向腫瘤血管給藥可以實(shí)現(xiàn)無(wú)心臟毒副作用的維拉帕米抗肝癌耐藥治療。通過(guò)進(jìn)一步的分子流行病學(xué)和機(jī)制研究，可以確定ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體及其核心調(diào)控分子在肝癌進(jìn)化發(fā)育中后期的變化規(guī)律，揭示與肝癌耐藥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。從而進(jìn)一步完善肝癌管理的第三級(jí)預(yù)防，有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

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