利拉魯肽對比甘精胰島素治療肥胖2型糖尿病的臨床觀察

謝菲++羅琳++阮凌燕++王筱景++王麗群

[摘要] 目的 探討利拉魯肽對比甘精胰島素治療肥胖2型糖尿病的臨床療效。 方法 納入40例我院就診的二甲雙胍單藥治療效果不佳的肥胖2型糖尿病患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、對照組，實(shí)驗(yàn)組給予利拉魯肽針，對照組給予甘精胰島素針。觀察兩組治療前及治療12周后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三脂、體重指數(shù)、胰島細(xì)胞功能指數(shù)（Homa-β）和胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）及記錄不良反應(yīng)事件。 結(jié)果 經(jīng)12周治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)較治療前明顯下降，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)明顯升高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后實(shí)驗(yàn)組體重指數(shù)、膽固醇、甘油三脂與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組間比較實(shí)驗(yàn)組較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 利拉魯肽和甘精胰島素均可有效改善肥胖2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，改善胰島β細(xì)胞功能，低血糖發(fā)生率及胃腸道反應(yīng)均較低，利拉魯肽比甘精胰島素更能有效地降低患者的體重，改善血脂，更適合肥胖的2型糖尿病患者。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；肥胖；利拉魯肽；甘精胰島素

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）10-0031-04

Clinical comparative observation of Liraglutide compared with insulin glargine in the treatment of obesity type 2 diabetes mellitus

XIE Fei1 LUO Lin2 RUAN Lingyan1 WANG Xiaojing1 WANG Liqun1

1.Department of Endocrinology， Ningbo Yinzhou Second Hospital， Ningbo 315100， China； 2.Ningbo University School of Medicine， Ningbo 315211， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of liraglutide compared with insulin glargine in the treatment of obesity type 2 diabetes mellitus. Methods 40 patients with obese type 2 diabetes mellitus who were treated with metformin monotherapy with poor efficacy in our hospital were randomly divided into control group and experimental group. The experimental group was treated with liraglutide injection and the control group was given insulin glargine needle. The levels of fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， total cholesterol，triglyceride， body mass index， islet cell function index（Homa-β）， insulin resistance index （Homa-IR） and adverse events were measured before and after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of treatment， the fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin and insulin resistance index in both groups were significantly lower than those before treatment， and the β-cell function index significantly increased， significantly different from those before treatment（P<0.05）. While there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. After treatment，the body mass index， cholesterol and triglyceride in the experimental group were statistically different from those before treatment（P<0.05） and were significantly lower than those in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups（P>0.05）. Conclusion Both liraglutide and insulin glargine can effectively improve the blood glucose， glycosylated hemoglobin and other indicators of obese type 2 diabetes mellitus， and can also improve the function of pancreatic β cells. The incidences of hypoglycemia and gastrointestinal reactions are low. Liloprofen is more effective in reducing the weight of patients and improving blood lipids， which is more suitable for obese patients with type 2 diabetes compared with insulin glargine.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Obesity； Liraglutide； Insulin glargine

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人們生活水平的提高，糖尿病成為當(dāng)今發(fā)病率高的疾病之一，其中半數(shù)以上的2型糖尿病患者伴有超重或肥胖[1]。肥胖是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約70%的2型糖尿病患者死于心血管疾病，而肥胖本身是引起心血管疾病的危險(xiǎn)因素，因此對于超重或肥胖2型糖尿病患者不僅要關(guān)注血糖，還要有效減輕或控制體重[2]。甘精胰島素一直被作為糖尿病基礎(chǔ)胰島素的替代[3，4]，但是胰島素的使用可能導(dǎo)致體重增加，對于超重或肥胖2型糖尿病患者來說可能不合適。與傳統(tǒng)降糖藥物相比，胰高血糖素樣肽GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽不僅能夠有效控制血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，還可以減輕體重[5]，是除二甲雙胍以外不增加體重的又一類新型降糖藥物。本研究對利拉魯肽對比甘精胰島素治療二甲雙胍單藥治療效果不佳的肥胖2型糖尿病患者的臨床效果進(jìn)行觀察，探討其療效及安全性，以期為臨床治療提供良好的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2014年1月～2016年1月我院門診就診及住院的二甲雙胍單藥治療效果不佳的肥胖2型糖尿病患者40例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和亞太地區(qū) 2000 年關(guān)于肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，18歲>年齡<65歲，體重指數(shù)（BMI）>25 kg/m2且腰圍男>90 cm、女>85 cm，HbA1c>7.5%，二甲雙胍單藥治療至少2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥，嚴(yán)重感染，嚴(yán)重肝腎功能不全，惡性腫瘤，妊娠及哺乳。

1.2 研究方法

將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組20例，其中男16例，女4例，對照組20例，其中男14例，女6例，實(shí)驗(yàn)組給予利拉魯肽注射液（商品名：諾和力，丹麥諾和諾德公司，批號：EP51492-1）0.6 mg每日1次皮下注射，治療1周，根據(jù)血糖及胃腸道反應(yīng)情況調(diào)整劑量為1.2～1.8 mg皮下注射治療。對照組給予甘精胰島素注射液（商品名：來得時(shí)，賽諾菲安萬特公司，批號：bBJA022）0.2 U/（kg·d）為起始劑量皮下注射，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量，使血糖控制良好。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前及治療12周后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三脂 （TG）、胰島細(xì)胞功能指數(shù)（islet β cell function， Homa-β）和胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance，Homa-IR）；采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算Homa-β和Homa-IR，Homa-β=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5），Homa-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；不良事件包括低血糖事件和胃腸道反應(yīng)。血糖、血脂檢測使用我院LABOSPECT008AS生化分析儀測定，糖化血紅蛋白檢測使用TOSOHHLC-723G8儀器測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±）表示，治療前后采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；對于Homa-β和Homa-IR非正態(tài)分布數(shù)據(jù)取自然對數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較

兩組患者治療前血糖、血脂、糖化血紅蛋白等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后FPG，2hPG，HbA1c比較

經(jīng)過12周治療后，兩組患者的 FPG、2 hPG和HbA1c顯著降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血脂水平和BMI比較

與治療前相比，治療后實(shí)驗(yàn)組膽固醇、甘油三脂和BMI均下降（P<0.05）；而對照組與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療前后胰島功能比較

與治療前相比，兩組患者的Homa-β與治療前相比升高，Homa-IR與治療前相比降低（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5 兩組患者治療后不良事件（低血糖事件和胃腸道反應(yīng)）發(fā)生情況

治療過程中實(shí)驗(yàn)組1例發(fā)生低血糖，7例發(fā)生惡心，厭食等；對照組3例發(fā)生低血糖，2例發(fā)生惡心等，兩組在不良事件發(fā)生方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

糖尿病發(fā)病的兩大主要環(huán)節(jié)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷。肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵因素之一。與非肥胖患者相比，肥胖患者的胰島素抵抗更嚴(yán)重[7-8]。胰島素抵抗可加重胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭。在肥胖2型糖尿病患者中，β細(xì)胞功能衰退速度更快，由此可見胰島功能保護(hù)尤為重要。

美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)制訂的2型糖尿病綜合管理指南[9]和中國2型糖尿病防治指南[10]中均強(qiáng)調(diào)降低體質(zhì)量為糖尿病綜合性治療策略的一個(gè)重要方面。降糖藥物如果在降糖的同時(shí)可以減輕體重，改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，不失為一種首選藥物。

多數(shù)臨床指南推薦二甲雙胍作為治療2型糖尿病患者一線藥物[11-12]。當(dāng)二甲雙胍治療后血糖仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)的二線藥物選擇目前仍缺少具體的建議，越來越多的研究建議把基礎(chǔ)胰島素或GLP-1類似物作為二線藥物[13-14]。

甘精胰島素是長效基礎(chǔ)胰島素類似物，可安全平穩(wěn)持久的控制血糖，并且減少低血糖的發(fā)生，早期應(yīng)用胰島素不僅可以使血糖盡早達(dá)標(biāo)，緩解高糖毒性，還能保護(hù)胰島細(xì)胞功能，但胰島素治療中可能會(huì)出現(xiàn)體重增加，對于超重或肥胖的2型糖尿病患者來說并非優(yōu)選。

GLP-1類似物[15]利拉魯肽以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)延遲胃排空及減少腸蠕動(dòng)，抑制食欲，降低體重改善胰島素敏感性，改善血脂[16]，從理論上來講非常適用于肥胖且胰島β細(xì)胞功能尚存的T2DM患者。

多項(xiàng)臨床薈萃分析表明無論是單藥治療還是與口服降糖藥聯(lián)合治療，GLP-1 受體激動(dòng)劑的降糖療效與胰島素相似[17]。本研究經(jīng)過12周治療后兩組患者的FPG、2 hPG和HbA1c顯著降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明對于口服二甲雙胍效果不佳的肥胖患者加用利拉魯肽或甘精胰島素后患者的血糖均得到了良好控制。這和蒙光義等[18]研究結(jié)果相一致。

與治療前相比，治療后實(shí)驗(yàn)組（利拉魯肽組）BMI及膽固醇和甘油三脂下降，而對照組（甘精胰島素組）與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明利拉魯肽可減輕體重，降低血脂水平，而甘精胰島素組無明顯變化。

此次研究經(jīng)過12周的治療，兩組患者均可改善患者的胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而多項(xiàng)研究表明長期治療的情況下GLP-1類似物改善β細(xì)胞胰島素分泌功能的作用顯著優(yōu)于甘精胰島素[19-20]。本研究短期內(nèi)兩組患者胰島β細(xì)胞功能的改善，可能為治療前患者血糖偏高，高糖毒性可抑制胰島β細(xì)胞功能，待血糖下降后β細(xì)胞功能均有所恢復(fù)和改善，由于此次研究觀察時(shí)間較短，而兩組患者胰島功能改善持久性需進(jìn)一步延長觀察時(shí)間。

研究中實(shí)驗(yàn)組胃腸道反應(yīng)較對照組發(fā)生率高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組最常見的不良反應(yīng)為厭食，惡心等胃腸道反應(yīng)，多數(shù)癥狀輕微，無患者因此脫組。低血糖發(fā)生率兩組均較低，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，利拉魯肽和甘精胰島素均可有效改善2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，治療期間低血糖發(fā)生率均較低，利拉魯肽胃腸道反應(yīng)較甘精胰島素多，但大多癥狀輕微，可以耐受。兩組均可改善患者的胰島β細(xì)胞功能，但利拉魯肽還可降低患者的體重，改善血脂，使患者在降糖的同時(shí)額外獲益。由于本研究僅針對二甲雙胍治療效果不佳的肥胖2型糖尿病的臨床研究，入組人群局限且樣本例數(shù)少，觀察時(shí)間尚短，在后續(xù)研究中可進(jìn)一步拓寬研究人群，擴(kuò)大樣本量，評估其遠(yuǎn)期療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周翔海.肥胖合并2型糖尿病患者的特征分析-基于患者的臨床研究[J].中國糖尿病雜志，2013，21（6）：575-577.

[2] Garvey WT，Garber AJ，Mechanick JI，et al.American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology position statement on the 2014 advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease[J].Endocr Pract，2014，20（9）：977-989.

[3] 王燕芬，鄔曉嵐，趙燕.甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療 2 型糖尿病的臨床研究[J].實(shí)用藥物與臨床 2012，15（10）：624-626.

[4] 胡金梅.甘精胰島素對血糖控制不佳 2 型糖尿病患者的臨床效果分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（16）：175-176.

[5] Garber A，Matthews D，Zinman B，et al.The effect of disease stage indicated by number of previous oral antidiabetic，on the response to liraglutide in type 2 diabetes[J].Diabetes，2010，59（suppl.1）：967.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2007 年版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（18）：1227-1245.

[7] 李東明.初診斷2型糖尿病患者肥胖和胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2014， 30（28）：31-33.

[8] 臧貴明，王洪瑛.首診2型糖尿病患者胰島素分泌及抵抗情況調(diào)查及干預(yù)效果分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（2）：342-344.

[9] Garber AJ，Abrahamson MJ，Barzilay JI，et al.AACE comprehensive diabetes management algorithm[J].Endocr Pract，2013，19（2）：327-336.

[10] 翁建平，紀(jì)立農(nóng)，陸菊明，等.中國 2 型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：463-465.

[11] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2012[J].Diabetes Care，2012，35（Suppl 1）：11-63.

[12] Handelsman Y，Mechanick JI，Blonde L，et al.American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan[J]. Endocr Pract，2011，17（Suppl 2）：1-53.

[13] Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al.Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus：A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy：A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetologia，2009，52（1）：17-30.

[14] McIntosh B，Cameron C，Singh SR，et al.Second-line therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy：A systematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis[J].Open Med，2011，5（1）：35-48.

[15] 翁建平.基于胰高血糖素樣肽1 降糖藥物的臨床應(yīng)用共識[J].中華糖尿病雜志，2014，6（1）：14-20.

[16] Sun F，Wu S，Wang J，et al.Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on lipid profiles among type 2 diabetes：A systematic review and network meta-analysis[J].Clin Ther，2015，37（1）：225-241.

[17] Xu W，Bi Y，Sun Z，et al.Comparison of the effects on glycaemic control and β-cell function in newly diagnosed type 2 diabetes patients of treatment with exenatide，insulin or pioglitazone：A multicentre randomized parallel-group trial（the CONFIDENCE study）[J].J Intern Med，2015，277（1）：137-150.

[18] 蒙光義，彭評志，龐家蓮，等.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（17）：3223-3226.

[19] Bunck MC，Cornér A，Eliasson B，et al.Effects of exenatide on measures of β-cell function after 3 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2011，34（9）：2041-2047.

[20] Bunck MC，Diamant M，Cornér A，et al.One-year treatment with exenatide improves β-cell function，compared with insulin glargine，in metformin-treated type 2 diabetic patients： A randomized，controlled trial[J]. Diabetes Care，2009，32（5）：762-768.

（收稿日期：2017-02-07）