雒晶晶 崔久嵬 王 旭 李 薇

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

硒對(duì)于肺癌發(fā)病、治療及預(yù)后的影響

雒晶晶 崔久嵬 王 旭 李 薇

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

硒；肺癌

微量元素硒與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加及預(yù)后不良具有一定關(guān)系，雖然目前結(jié)論不一，但大量研究發(fā)現(xiàn)，硒可以通過(guò)清除自由基、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用〔1～4〕。此外，高硒暴露可以降低肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，硒還可以減低肺癌患者治療帶來(lái)的一些副作用。本文將硒對(duì)肺癌的發(fā)病、治療及預(yù)后等方面的影響進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 硒的代謝

硒在自然界的存在方式分為兩種：無(wú)機(jī)硒和有機(jī)硒。無(wú)機(jī)硒一般指硒酸鈉和亞硒酸鈉等，有機(jī)硒一般以動(dòng)物性的硒代半胱氨酸以及植物性食物的硒代蛋氨酸的形式存在。硒在生物體內(nèi)主要以有機(jī)硒化合物的形式存在。硒進(jìn)入小腸前的吸收率基本可以忽略不計(jì)，硒跨越小腸上皮進(jìn)入血液的機(jī)制目前尚不明確。硒通過(guò)腸道吸收后，進(jìn)入血漿內(nèi)與血漿蛋白相結(jié)合，以硒蛋白的形式分布在不同組織細(xì)胞中發(fā)揮作用。經(jīng)過(guò)2～3 d，最終，以排尿、排便及呼氣的形式排出體外。正常情況下，人體硒的代謝主要是通過(guò)尿液排泄。

2 硒的抗腫瘤的作用及機(jī)制

硒抗腫瘤的確切機(jī)制目前還不明確。但是通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，硒抗腫瘤的機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)。

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

2.1.1 影響腫瘤細(xì)胞凋亡基因表達(dá) 硒能通過(guò)調(diào)控Bcl-2 以及 Bax 基因表達(dá)，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的〔5〕。凋亡抑制基因Bcl-2基因在細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控中起著重要的作用，它可阻止氧自由基破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。硒可通過(guò)上調(diào)促凋亡基因 Bax 基因，下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2基因，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.1.2 影響細(xì)胞周期蛋白而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞周期是否運(yùn)行，受控于精密的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制。此調(diào)控系統(tǒng)的核心是一組細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(CDK)。它們分別在細(xì)胞周期內(nèi)的特定時(shí)間被激活，驅(qū)使細(xì)胞周期完成。在細(xì)胞的發(fā)生癌變過(guò)程中，通常會(huì)伴隨著CDK的活性失去控制，細(xì)胞周期處于失控狀態(tài)〔6〕。硒甲基硒代半胱氨酸可以導(dǎo)致細(xì)胞循環(huán)蛋白激酶CDK2活性下降，使細(xì)胞分化不能通過(guò)S期，致使細(xì)胞生長(zhǎng)受抑〔7〕。

2.2 細(xì)胞毒作用——清除自由基和抗氧化作用 引發(fā)腫瘤的因素之一是誘變的氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)硒是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的必要組成部分，即沒(méi)有硒存在，此酶無(wú)活性。目前，硒顯著的抗氧化作用成為硒抗腫瘤的重要機(jī)制之一〔8〕。許多致癌物質(zhì)致癌與自由基的形成有關(guān)。機(jī)體在代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量自由基，這些自由基可以啟動(dòng)生物膜的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使膜的結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞，從而發(fā)生癌變。機(jī)體清除這類(lèi)自由基主要依靠谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等抗氧化酶系統(tǒng)，阻止腫瘤的發(fā)生〔9〕。

2.3 抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

2.3.1 抗細(xì)胞黏附作用及改變信號(hào)傳導(dǎo)途徑 腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移與毛細(xì)血管內(nèi)皮、血細(xì)胞以及瘤細(xì)胞的黏附性有關(guān)。通過(guò)改變磷脂酰肌醇-3激酶-Akt(PI3K-Akt)信號(hào)通路，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移〔6〕。硒蛋白及小分子含硒化合物則能夠抑制與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切的PI3K-Akt 信號(hào)通路的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移〔10〕。

2.3.2 免疫調(diào)節(jié)效應(yīng) 硒的免疫調(diào)節(jié)能力是目前硒抗腫瘤機(jī)制的研究熱點(diǎn)。硒對(duì)人體免疫功能的影響是多方面的，其確切機(jī)制目前尚未完全闡明。硒可以增強(qiáng)人體免疫能力，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，提高免疫球蛋白含量，增加 T 細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)腫瘤機(jī)體血清中IgG和IgA表達(dá)〔11，12〕，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫功能而實(shí)現(xiàn)其抗癌作用。Vetvicka等〔13〕應(yīng)用lewis肺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用葡聚糖可以明顯減少肺轉(zhuǎn)移，加入硒可以增加34%的抑制率，可能是葡聚糖與通過(guò)硒釋放的細(xì)胞因子〔如白細(xì)胞介素(IL)-12等〕聯(lián)合激活的自然殺傷(NK)細(xì)胞產(chǎn)生的協(xié)同作用。所以，硒的一些抗腫瘤作用，與其提高機(jī)體免疫功能有關(guān)。

3 硒與肺癌的關(guān)系

3.1 硒與肺癌的發(fā)病 在中國(guó)，宣威是肺癌的高發(fā)地區(qū)，周嵐等〔14〕對(duì)該地區(qū)硒與肺癌的發(fā)病進(jìn)行了相關(guān)研究。試驗(yàn)共納入120例成年女性，其中60例肺癌患者，60例無(wú)惡性腫瘤、無(wú)呼吸道相關(guān)疾病的成年女性。通過(guò)檢測(cè)血清硒水平發(fā)現(xiàn)，居住在宣威的女性肺癌患者血清硒濃度為(55.22±13.34)μg/L，明顯低于對(duì)照組(60.33±13.82)μg/L。研究者發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生與低硒有關(guān)。國(guó)外也對(duì)此進(jìn)行了探索。Jaworska等〔15〕在波蘭，進(jìn)行了病例對(duì)照研究。試驗(yàn)選取了肺癌患者95例，喉癌患者113例以及相應(yīng)的健康對(duì)照組。通過(guò)測(cè)定血清硒水平發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清硒水平低于60 μg/L時(shí)，與肺癌發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Lener等〔16〕也指出，低血清硒水平與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。通過(guò)測(cè)定86例肺癌患者以及相對(duì)應(yīng)的86名健康對(duì)照人群的血硒濃度，在肺癌病例中，平均血硒水平為63.2 μg/L，而對(duì)照組為74.6 μg/L，從中指出低血硒與肺癌有較強(qiáng)的相關(guān)性。雖然很多研究發(fā)現(xiàn)低硒與肺癌的發(fā)生具有一定關(guān)系，然而血硒水平降低的標(biāo)準(zhǔn)是多少呢？為此，Lener等〔16〕做出了相應(yīng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，血清硒水平大于80 μg/L人群的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，較血清硒水平小于60 μg/L的人群下降了10倍。 Tsuji等〔3〕進(jìn)行了一項(xiàng)包含69個(gè)研究的meta分析，該研究共納入了364 742個(gè)樣本，結(jié)果提示高硒暴露可能降低癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，高硒暴露可能對(duì)不同類(lèi)型癌癥有不同的影響，分層分析結(jié)果提示，高血硒可以降低肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Epplein等〔4〕針對(duì)不同人種硒水平與肺癌的關(guān)系進(jìn)行前瞻性研究，在美國(guó)東南部低收入的人群中，分層分析發(fā)現(xiàn)黑人低水平的有機(jī)硒與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而白人的硒水平并未發(fā)現(xiàn)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。除不同的血硒水平對(duì)于肺癌的影響不同外，不同地區(qū)，不同人種，不同的飲食習(xí)慣等影響因素眾多，所以，目前血硒降低的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論。

既然大部分實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低血硒與肺癌的發(fā)病有關(guān)，那么補(bǔ)硒能否降低肺癌的發(fā)病率呢？為此，Cortés-Jofré等〔17〕做了相關(guān)的研究，該研究納入的均為健康的各年齡段的男性和女性，以他們不同的吸煙狀況或其他肺癌的危險(xiǎn)因素來(lái)分為高危組和低危組。目的是探究單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用維生素、礦物質(zhì)，能否減少健康人群肺癌的發(fā)病率和死亡率。針對(duì)單獨(dú)應(yīng)用硒的研究，共17 448名男性參與者，分為兩組，分別應(yīng)用硒與安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌的發(fā)病率方面，兩組并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異。研究者隨后分別聯(lián)合補(bǔ)充維生素E與硒以及聯(lián)合補(bǔ)充維生素A、C、E、Zn與硒，和安慰劑組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在健康人群中，應(yīng)用硒補(bǔ)充劑，無(wú)論是單獨(dú)或是聯(lián)合應(yīng)用維生素A、C、E、Zn，對(duì)于健康人群預(yù)防肺癌的發(fā)生，并沒(méi)有明顯的作用。今年，Muka等〔1〕通過(guò)分析來(lái)自于5 435名參與者的數(shù)據(jù)，22年的隨訪時(shí)間，也同樣并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)硒與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)聯(lián)系〔1〕。

3.2 硒與肺癌的治療

3.2.1 硒治療肺癌的化療相關(guān)副作用 對(duì)于硒降低肺癌治療帶來(lái)的相關(guān)副作用，人們也進(jìn)行了研究。Hu等〔18〕將41例患者隨機(jī)分為A、B兩組，其中A組為20例，在第1個(gè)療程化療期間補(bǔ)硒，在第2個(gè)療程化療不補(bǔ)硒作為對(duì)照。B組恰與其相反。21例患者第1個(gè)療程不補(bǔ)硒，第2個(gè)療程補(bǔ)硒作為對(duì)照。研究發(fā)現(xiàn)，在化療第14天，補(bǔ)硒組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組，另外發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒組粒細(xì)胞集落刺激因子的消耗明顯低于對(duì)照組，輸血量也低于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，對(duì)于血清硒水平較低的肺癌患者(<70.4 ng/ml)，補(bǔ)硒可以減輕順鉑治療所導(dǎo)致的骨髓抑制和腎毒性。

3.2.2 硒治療肺癌聯(lián)合放化療相關(guān)的副作用 而對(duì)于肺癌的放化療帶來(lái)的相關(guān)副作用，Mix等〔19〕進(jìn)行了有關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)共納入16例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的患者，在同步放化療的前一周給予有機(jī)硒，該研究未發(fā)現(xiàn)硒毒性，實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)硒有助于降低骨髓抑制等治療相關(guān)的副作用。同樣，對(duì)于無(wú)機(jī)硒，幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，積極補(bǔ)充亞硒酸鈉，劑量范圍在200～500 μg/d，補(bǔ)充10 w，可以減少放療帶來(lái)的淋巴水腫及腹瀉等癥狀〔5～7,20,21〕。

3.3 硒與肺癌的預(yù)后 人們進(jìn)行了硒與肺癌預(yù)后的相關(guān)探索。但結(jié)果并不滿意。Karp等〔22〕進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以此來(lái)評(píng)估手術(shù)切除后的非小細(xì)胞肺癌患者，接受硒治療后，第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病率。納入完全切除術(shù)后6～36個(gè)月的Ⅰ期NSCLC患者，這些參與者入組的基本要求是：縱隔淋巴結(jié)活檢陰性，沒(méi)有過(guò)多的維生素?cái)z入量，肝功，胸部X光片無(wú)明顯異常以及沒(méi)有復(fù)發(fā)的其他證據(jù)。這些參與者被隨機(jī)分配到兩組，一組是口服硒補(bǔ)充劑 200 μg/d，共1 040例，另一組是安慰劑組，共521例，為期48個(gè)月。在2009年10月進(jìn)行了第一次臨時(shí)分析，顯示安慰劑組肺癌的第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率更低的趨勢(shì)。似乎有了陽(yáng)性的結(jié)果，因此，這項(xiàng)研究停了下來(lái)。隨后納入了1 772名參與者，其中1 561例患者被隨機(jī)分配。2011年6月再次對(duì)此項(xiàng)研究進(jìn)行分析。252名參與者被發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，其中98例是肺癌。從中，間接發(fā)現(xiàn)了硒補(bǔ)充劑組和安慰劑組肺癌的5年無(wú)病生存(DFS)率分別為74.4%和79.6%，沒(méi)有顯著差異。

4 展 望

近年來(lái)，針對(duì)硒與肺癌相關(guān)方面的研究廣泛，但仍有以下幾點(diǎn)需要進(jìn)一步探索。第一，硒抗腫瘤的確切機(jī)制尚不明確。第二，目前大部分研究發(fā)現(xiàn)低血硒與肺癌的發(fā)病有關(guān)，由于血硒水平影響因素眾多，所以血硒水平下降的標(biāo)準(zhǔn)仍需要進(jìn)一步探索。第三，較多研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒與肺癌的發(fā)病無(wú)關(guān)，然而不同劑型及劑量的硒補(bǔ)充劑治療效果是否不同有待進(jìn)一步研究，同時(shí)明確應(yīng)用硒補(bǔ)充劑治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)〔23，24〕。硒補(bǔ)充劑可以減輕肺癌治療過(guò)程中帶來(lái)的腹瀉、淋巴水腫等副作用，但硒補(bǔ)充劑是否可以改善肺癌患者的預(yù)后仍須深入探索?？傊?，硒與肺癌的相關(guān)研究為肺癌的治療提供了新的思路，硒較高的臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步探索，從而更好地指導(dǎo)硒應(yīng)用于臨床肺癌的相關(guān)預(yù)防及治療。

1 Muka T，Kraja B，Ruiter R，etal.Dietary mineral intake and lung cancer risk：the Rotterdam Study〔J〕.Eur J Nutr，2016〔Epub cohed of Print〕.

2 Jemal A，Bray F，Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61(2)：69-90.

3 Tsuji PA，Carlson BA，Anderson CB，etal.Dietary selenium levels affect selenoprotein expression and support the interferon-gamma and IL-6 immune response pathways in mice〔J〕.Nutrients，2015；7(8)：6529-49.

4 Epplein M，Burk RF，Cai Q，etal.A prospective study of plasma Selenoprotein P and lung cancer risk among low-income adults〔J〕.Cancer Epi Biomark Prev，2014；23(7)：1238-44.

5 劉潔薇，鐘曉蓉，周清華，等.甲基硒酸對(duì)人高轉(zhuǎn)移大細(xì)胞肺癌細(xì)胞株L9981 增殖和凋亡作用及其分子機(jī)制的初步研究〔J〕.中國(guó)肺癌雜志，2006；9(2)：103-8.

6 程春旭，高顏茹.抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.吉林醫(yī)學(xué)，2009；30(23)：3080-3.

7 Sinha R，Medina D.Inhibition of Cdk2 kinase activity by methyselenocysteine in synchronized mouse summary epithelial tumor cells〔J〕.Carcinogenesis，1997(18)：1541-7.

8 Danesi F，Malagutim，Nunzio MD，etal.Counteraction of adriamycin-lnduced oxidative damage in rat heart by selenium dietary supplementation〔J〕.J Agric Food Chem，2006；54(4)：1203-8.

9 Fang YZ，Yang S.Free radicals，antioxidants，and nutrition〔J〕.Nutrition，2002；18(10)：872-9.

10 Steinbrenner H，Speckmann B，Sies H.Toward understanding success and failures in the use of selenium for cancer prevention〔J〕.Antioxid Redox Signal，2013；19(2)：181-91.

11 Hagemann-jensen M，Uhlenbrock F，Kehlet S，etal.The selenium metabolite methylselenol regulates the expression of ligands that trigger immune activation through the lymphocyte receptor NKG2D〔J〕.Biol Chem，2014；289(45)：31576-90.

12 Mantovani G，Maccio A，Madeddu C，etal.Selenium is effective in inducing lymphocyte progression through cell cycle in cancer patients：potential mechanisms for its activity〔J〕.J Exp Ther Oncol，2004；4(1)：69-78.

13 Vetvicka V，Vetvickova J.Addition of selenium improves immunomodulative effects of glucan〔J〕.N Am J Med Sci，2016；8(2)：88-92.

14 周 嵐，黃云超，王 竹，等.宣威地區(qū)肺癌患者血清和肺組織硒水平研究〔J〕.中國(guó)肺癌雜志，2011；14(1)：39-42.

15 Jaworska K，Gupta S，Durda K，etal.A low selenium level is associated with lung and laryngeal cancers〔J〕.PLoS One，2013；8(3)：e59051.

17 Cortés-Jofré M，Rueda JR，Corsini-Munoz G，etal.Drugs for preventing lung cancer in healthy people〔M〕.New Jersey:John Wiley & Svns,Ltd，2012:10.

18 Hu YJ，Chen Y，Zhang YQ，etal.The protective role of selenium on the toxicity of cisplatin-contained chemotherapy regimen in cancer patients〔J〕.Biol Trace Elem Res，1997；56(3)：331-41.

19 Mix M，Ramnath N，Gomez J，etal.Effects of selenomethionine on acute toxicities from concurrent chemoradiation for inoperable stage Ⅲ non-small cell lung cancer〔J〕.World J Clin Oncol，2015；6(5)：156-65.

20 Buntzel J，Weinaug R，Glatzel M，etal.Sodium selenite in the treatment of interstitial post-irradiation edema of the head and neck area〔J〕.Trace Elem Electrocyt，2002；19(1)：33-7.

21 Micke O，Bruns F，Schafer U，etal.Selenium in the treatment of acute and chronic lymphedema〔J〕.Trace Elem Electrocyt，2000；17(4)：206-9.

22 Karp DD，Lee SJ，Keller SM，etal.Randomized，double-blind，placebo-controlled，phase Ⅲ chemoprevention trial of selenium supplementation in patients with resected stage I non-small-cell lung cancer：ECOG 5597〔J〕.J Clin Oncol，2013；31(33)：4179-87.

23 Duntas LH,Benvenga S.Selenium：an element for life〔J〕.Endocrine，2015；48(3)：756-75.

24 Wrobel JK，Power R，Toborek M，etal.Biological activity of selenium：Revisited〔J〕.IUBMB Life，2016；68(2)：97-105.

〔2016-11-25修回〕

(編輯 李相軍)

衛(wèi)生部重點(diǎn)課題(201133)

李 薇(1957-)，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事微量元素與腫瘤關(guān)系的研究。

雒晶晶 (1989-)，女，在讀醫(yī)學(xué)碩士，主要從事微量元素與腫瘤關(guān)系的研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)09-2320-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.111