袁傳杰 朱 渝

四川大學華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室（四川成都 610041）

兩性霉素B脂質體治療兒童耐銻劑黑熱病1例并文獻復習

袁傳杰 朱 渝

四川大學華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室（四川成都 610041）

目的探討兒童耐銻劑黑熱病的治療。方法回顧分析1例耐銻劑黑熱病患兒的臨床資料，并復習相關文獻。結果患兒，男，2歲5個月。1年半前因發(fā)熱、血三系降低、肝脾腫大等經(jīng)骨髓檢查確診黑熱病，予足量銻劑治療好轉，以后復發(fā)2次，均予足量銻劑治療好轉。第3次復發(fā)，考慮為耐銻劑黑熱病，經(jīng)兩性霉素B脂質體（第1天1mg/kg，第2天2mg/kg，第3～7天及第10天3mg/kg，累計劑量21mg/kg）治療好轉，隨訪1年未復發(fā)。結論兩性霉素B脂質體可治療兒童耐銻劑黑熱病。

兩性霉素B脂質體； 黑熱?。?治療； 兒童

黑熱病（Kala-Azar）又稱內臟利什曼?。╒isceral leishmaniasis），是由利什曼原蟲引起的以白蛉為傳播媒介的寄生蟲病，本病呈全球性分布，我國目前僅在新疆、甘肅、四川、陜西、山西和內蒙古6省小范圍流行，黑熱病治療首選藥物為五價銻，其他治療藥物主要包括兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、噴他脒（pentamidine）、米替福新（miltefosine）和巴龍霉素（paromomycin）。四川大學華西第二醫(yī)院感染兒科收治1例耐銻劑黑熱病患兒并予兩性霉素B脂質體成功治療，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患兒，男，2歲5個月?；純河?014年2月（1年半前）反復發(fā)熱16天，于當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示三系降低，肝脾腫大，抗感染無效，骨髓檢查后診斷黑熱病。給予銻劑（3mL，6支，1800mg）、輸血等治療后好轉出院。2014年8月（1年前）患兒再次反復發(fā)熱，血常規(guī)示三系降低，蘭州某醫(yī)院骨髓檢查后診斷黑熱病，予銻劑（4mL，12支，4800mg）治療好轉出院。2015年2月患兒再次發(fā)熱，血常規(guī)示三系降低，未做骨髓檢查，考慮黑熱病，予銻劑（4.5 mL，18支，8100mg）、輸血后好轉。2015年8月患兒再次發(fā)熱，最高體溫38.5℃，口服退熱藥后可降至正常，約3次/天，伴流涕及面色蒼黃，來四川大學華西第二醫(yī)院就診，門診查血常規(guī)白細胞計數(shù)2.4×109/L，中性粒細胞0.17，血紅蛋白52g/L，血小板70×109/L，C反應蛋白63.0mg/L，以黑熱病、重度貧血收入院?；純撼錾诟拭C省隴南市宕昌縣，當?shù)赜泻跓岵×餍惺?，家住農(nóng)村，居家周圍有林區(qū)，易被蚊蟲叮咬。入院體格檢查：體質量14kg，體溫36.6℃，心率120次/min，呼吸28次/min。貧血面容，皮膚蒼黃，口唇、甲床蒼白。雙側頸部淋巴結捫及腫大淋巴結，左側最大2枚直徑約1.5cm，右側最大約1.0cm，肝臟肋下5cm、劍突下4cm，脾臟Ⅰ線8cm、Ⅱ線10cm、Ⅲ線0cm，余無異常。血培養(yǎng)、肥達-外斐試驗均無異常。

入院后予頭孢曲松抗感染7天，輸紅細胞2天各1.5U?；純喝苑磸桶l(fā)熱。行骨髓檢查（8月28日）提示：黑熱?。ㄈ滓娎?杜氏小體）。遂于2015年9月1日至14日予葡萄糖酸銻鈉靜滴14天，累計劑量294mg/kg（體質量14.0 kg），治療3天左右體溫基本正常。治療期間血常規(guī)中性粒細胞上升欠佳（表1），血紅蛋白進行性下降，于9月9日予重組人粒細胞刺激因子升粒細胞，9月11日再輸注紅細胞懸液1.5U。再次骨髓檢查（9月15日）仍可見利-杜氏小體。因患兒既往規(guī)范予銻劑治療，復發(fā)3次，故考慮為耐銻劑黑熱病。于9月16日開始兩性霉素B脂質體治療，第1天1mg/kg，第2天2mg/kg，第3～7天及第10天3mg/ kg，累計劑量21mg/kg，同時予水化、補充電解質、氫化可的松減輕不良反應。患兒輸注兩性霉素B脂質體過程中無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不良反應，監(jiān)測肝、腎功能及電解質均正常。2015年9月28日好轉出院，查體：口唇及面色善紅潤，雙側頸部淋巴結可觸及，腹軟，肝臟肋下3cm、劍突下4cm，脾臟Ⅰ線7cm、Ⅱ線9cm、Ⅲ線0cm；復查血常規(guī)白細胞計數(shù)5.4×109/L，中性粒細胞絕對值 1.85×109/L，血紅蛋白91g/L，血小板計數(shù)117×109/L，C反應蛋白10.0mg/L。1年后電話隨訪，患兒無發(fā)熱等表現(xiàn)，血常規(guī)三系無異常。

表1 患兒血常規(guī)變化情況

2 討論

黑熱病主要是由杜氏利什曼原蟲（Leishmaniadonovani）和嬰兒利什曼原蟲（Leishmaniainfantum）所致的傳播性原蟲感染，中東的熱帶利什曼原蟲（Leishmaniatropica）和南美地區(qū)的亞馬孫利什曼原蟲（Leishmaniaamazonensis）偶爾也能致病[1]。傳播媒介主要有長管白蛉、吳氏白蛉、亞歷山大白蛉和中華白蛉等[2]。黑熱病的全球患病率約為1 200萬例，而每年新增20萬～40萬例，全球超過90%的病例主要分布于印度、孟加拉國、蘇丹、南蘇丹、巴西和埃塞俄比亞這6個國家[3]。我國至20世紀70年代末，大部分流行區(qū)的內臟利什曼病已告消除，目前，新疆、甘肅、四川、陜西、山西和內蒙古等西部6?。▍^(qū)）有黑熱病流行或散發(fā)[2]。

從1940s開始，五價銻用于黑熱病治療，目前仍是世界上絕大部分地區(qū)治療黑熱病的一線用藥，主要形式包括葡萄糖酸銻鈉及葡甲胺銻[4]。對于成人，五價銻的總劑量逐年增加，1982年世界衛(wèi)生組織（WHO）建議銻劑治療劑量為20mg/(kg·d)，總量不超過850 mg/ d；1992年WHO推薦銻劑劑量為20 mg/(kg·d)，無每日總量限制，療程28～30天[5]。對于兒童，有文獻回顧分析阿爾巴尼亞1995-2009年1210例0～14歲住院黑熱病兒童使用銻劑治療，五價銻每天劑量20mg/kg，持續(xù)療程21～28天，治愈率達到99%[6]。我國兒童黑熱病的一線治療也是銻劑[7]。1991年及以前采用傳統(tǒng)劑量與用法，兒童整個療程銻劑總量150～200 mg/kg，平分6劑，療程為6～10 d，1991年后增大整個療程銻劑總量，體質量＜20 kg，總量220～240 mg/kg；體質量20～40 kg，總量200～220 mg/kg；體質量＞40 kg，總量180～200 mg/kg；療程為連用8～15 d。經(jīng)銻劑治療后，第1次復發(fā)，治療劑量在總劑量基礎上增加1/6；第2次復發(fā)，在總劑量基礎上增加1/3；而第3次復發(fā)，則視為銻劑耐藥。

黑熱病在給予銻劑治療后部分存在復發(fā)。國內研究表明，12歲以下兒童、銻劑治療不規(guī)范等為黑熱病復發(fā)的高危因素[7]。國外研究認為，診斷時間超過3個月、血紅蛋白＜60g/L、年齡＜1歲為黑熱病復發(fā)的高危因素[8]。因此，兒童黑熱病易復發(fā)可能與兒童特別是嬰幼兒免疫系統(tǒng)不完善，免疫記憶及免疫應答能力弱有關。本例患兒入院前已予3次足量葡萄糖酸銻鈉治療，入院后再次予銻劑治療無效，考慮為銻劑耐藥，予二線藥物兩性霉素B脂質體治療，取得良好的治療效果，隨訪1年無復發(fā)。目前國內僅有數(shù)例關于兩性霉素B治療成人耐銻劑黑熱病的文獻[9-12]，而對于兒童抗銻劑黑熱病的治療，國內尚未見文獻報道。黑熱病主要流行國家和地區(qū)銻劑耐藥率較高，印度北部地區(qū)銻劑耐藥率高達50%～65%[13]。黑熱病耐藥機制多種多樣，最具代表性的機制是原蟲細胞膜表面ABC（ATP-binding cassette）轉運蛋白家族介導的銻劑排泄，包括MPRA、ABCC3、ABCI4、ABCG2、LABCG2等轉運蛋白[14]。利什曼原蟲特有的耐藥基因也參與其中，有報道利什曼原蟲34號染色體末端的端粒基因族可導致銻劑耐藥[15]。

早在20世紀60年代開始，兩性霉素B就應用于黑熱病治療，不同國家及地區(qū)用法不一。在印度，劑量為1mg/(kg·d)，隔日1次，共30天（累計劑量為15mg/ kg）；或1mg/(kg·d)持續(xù)20天（累計劑量為20mg/kg）；或0.75mg/kg，隔日1次，共30天（累計劑量11.25mg/ kg）[16，17]。在烏干達，劑量為1mg/(kg·d)，隔日1次，共30天（累計劑量為15mg/kg），治愈率為92.4%[18]。在突尼斯，劑量為0.5～1mg/(kg·d)，連續(xù)25天每天輸注（累計12.5～25mg/kg），治愈率達100%[19]。2010年WHO建議的兩性霉素B用法為0.75～1mg/(kg·d)，每天或隔天加入5%葡萄糖溶液中靜脈輸注4小時以上，共15～20次，治愈率可達99%[4]?？傊?，兩性霉素B需小劑量、長療程使用。由于兩性霉素B的不良反應以及長療程，導致其在臨床應用中受到一定限制。

兩性霉素B脂質體較兩性霉素B不良反應小，且其藥代動力學以及生物利用度均優(yōu)于兩性霉素B，已成為許多地區(qū)治療黑熱病的一線藥物以及治療耐銻劑黑熱病的首選藥物[20]。有研究比較單劑15mg/kg兩性霉素B脂質體與兩性霉素B 1mg/(kg·d)連續(xù)20天每天輸注治療黑熱病，治愈率均為100%[21]。印度報道，予單劑10mg/kg兩性霉素B脂質體和予兩性霉素B 1mg/(kg·d)累積15mg/kg治療黑熱病的治愈率分別為96.3%及95.7%，無明顯差異。單劑10mg/kg兩性霉素B不良反應包括輸注過程中發(fā)熱及寒戰(zhàn)（40%），貧血或血小板減少（2%）,肝、腎損害的發(fā)生率＜1%[22]。孟加拉國報道，予單劑10mg/kg兩性霉素B脂質體治療黑熱病的治愈率為97%，不良反應主要為輸注時的發(fā)熱（26%）、發(fā)熱伴寒戰(zhàn)（36%）以及低血壓（19%）等，無嚴重不良反應[23]。孟加拉國推薦兩性霉素B脂質體5mg/(kg·d)，連續(xù)3天輸注為治療黑熱病的一線治療方案[24]。WHO推薦在南亞（主要為孟加拉國、印度、不丹、尼泊爾）兩性霉素B脂質體治療黑熱病的用法為3～5mg/(kg·d)，連續(xù)3～5天輸注（累積劑量15mg/ kg），或者單劑10mg/kg輸注[4]。歐美國家基于用藥安全考慮，兩性霉素B脂質體使用單次劑量小，時間相對較長。意大利兩性霉素B脂質體標準用法為3mg/ (kg·d)，在1～5天及第10天給藥，累積劑量為18mg/ kg[25]。而美國FDA推薦用法為3mg/(kg·d)，在1～5天、第14天及第21天給藥，累積劑量為21mg/kg[26]。與兩性霉素B輸注方案相比，兩性霉素B脂質體短療程方案更加方便，實用性強。參考上述推薦治療方案，采用累積21mg/kg的劑量治療本例耐銻劑黑熱病患兒，輸注過程中無明顯不良反應，治療后隨訪1年無復發(fā)。

綜上所述，兩性霉素B脂質體可以作為兒童耐銻劑黑熱病的治療藥物，療效肯定，不良反應小，安全可靠。關于我國兩性霉素B脂質體治療兒童耐銻劑黑熱病的有效治療劑量、合理的治療療程以及安全性評估，仍需進一步大樣本、多中心的臨床研究。

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Liposomal amphotericin B successfully in treatment of Kala-Azar with antimonial resistance in a child: a case report and literature review

YUAN Chuanjie, ZHU Yu (Department of Pediatrics, The West China Second University Hospital of Sichuan University, Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children
(Sichuan University), Ministry of Education, Chengdu 610041, Sichuan, China)

ObjectiveTo explore the treatment of kala-azar with antimonial resistance in children.MethodThe clinical data of antimony resistant Kala Azar in a child was analyzed retrospectively, and the related literature were reviewed.ResultsA 2-year- and 5-month-old boy, suffered from fever, pancytopenia and hepatosplenomegaly. He was diagnosed with kala-azar by bone marrow examination, and improved after the treatment of adequate antimonial. Later, he relapsed twice and the treatment of adequate was effective.. This was the third relapse, and was considered as antimonial resistance. Liposomal amphotericin B (1 mg/kg on day 1, 2 mg/kg on day 2, 3mg/kg on day 3～7 and day 10, with accumulated dose of 21 mg/kg) was used and effective. The child improved and no relapse in one-year follow-up.ConclusionLiposomal amphotericin B can be used in the treatment of kala-azar with antimonial resistance in children.

liposomal amphotericin B; kala-azar; treatment; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.017

2016-10-28）

（本文編輯： 梁 華）

朱渝 電子信箱：1392634080@qq.com