肝豆?fàn)詈俗冃裕阂环N先天性遺傳病

羅勤

半年前，一位20歲出頭的年輕患者因肝硬化失代償在武漢同濟(jì)醫(yī)院接受了肝移植手術(shù)。健康的肝臟應(yīng)該是表面光滑、柔韌的，而這名患者的肝臟表面布滿了大大小小的結(jié)節(jié)，坑坑洼洼，硬邦邦，十分恐怖。是什么病讓這位患者年紀(jì)輕輕就得了肝硬化，最終不得不換肝？答案是肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

什么是肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N先天性銅代謝障礙性疾病，由Wilson首先于1911年報道，故又名威爾遜病。世界范圍發(fā)病率為1/10萬～3/10萬，我國是高發(fā)區(qū)。臨床上以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環(huán)等為主要表現(xiàn)。此病發(fā)病年齡跨度大（3～70歲），多發(fā)于青少年，易誤診和漏診。我國肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病率為0.6/10 000～1/10 000。

銅是一種通過飲食吸收的人體必需礦物質(zhì)。銅與體內(nèi)酶結(jié)合發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，如鐵代謝的調(diào)控、結(jié)締組織的形成、細(xì)胞水平能量的產(chǎn)生、黑色素的產(chǎn)生以及維持神經(jīng)系統(tǒng)與腦功能的正常等。銅在腸道內(nèi)被吸收，在血液中與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合并被運(yùn)送至肝臟。在肝細(xì)胞中，銅經(jīng)P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基復(fù)合體（Golgi體），再與α2-球蛋白牢固結(jié)合成銅藍(lán)蛋白，然后進(jìn)入到血液中。多余的銅主要以銅藍(lán)蛋白的形式從膽汁排泄至腸道，并隨糞便排出體外。

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳性疾病，基因突變位于ATP7B基因上。ATP7B基因主要在肝臟表達(dá)，表達(dá)產(chǎn)物為P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶。目前發(fā)現(xiàn)，本病的基因突變位點(diǎn)正位于ATP7B基因的ATP酶功能區(qū)，致使P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶缺陷，不能將銅轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基復(fù)合體（Golgi體）并合成銅藍(lán)蛋白，導(dǎo)致過多的銅在肝臟中蓄積，產(chǎn)生毒性作用，造成肝臟細(xì)胞和組織的損傷，血液中銅藍(lán)蛋白含量減少。同時，血液中游離的銅濃度升高還引起細(xì)胞的氧化破壞，過多的銅還隨血流在腦和腎臟中蓄積?；颊邥霈F(xiàn)與肝臟功能紊亂和/或神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)的臨床癥狀和體征。疾病的嚴(yán)重程度部分與基因的突變程度有關(guān)。

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邤y帶有兩個拷貝的異?；?，分別來自父母一方。只攜帶一個拷貝異?；虻娜吮环Q為攜帶者，攜帶者能將突變的基因傳遞給子女，但攜帶者無任何臨床癥狀。在美國，大約30 000人中就有1個肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，估?0人中有1個是攜帶者。

ATP7B致病基因的突變位點(diǎn)和突變方式復(fù)雜。2012年，歐洲肝臟研究學(xué)會指出，含ATP7B基因T935M突變型的患者，臨床癥狀較輕；含ATP7B基因R778L和P992L兩種突變體的患者，臨床癥狀較重。2016年最新研究報道顯示，國內(nèi)肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B基因突變患者中，約90%的患者攜帶有兩個及兩個以上的突變，主要是R778L、P992L和T935M。

肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呒s40%以肝臟損傷為首發(fā)表現(xiàn)。銅在肝臟中蓄積，導(dǎo)致急性、慢性以及進(jìn)展性肝炎、肝硬化。常見的癥狀與體征為黃疸、疲乏、腹部疼痛、惡心嘔吐、腹水。約40%患者因大腦內(nèi)銅沉積而呈現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀，包括肌張力異常、面部肌肉僵硬、震顫、異常眼球運(yùn)動、步態(tài)改變，及行走、說話、吞咽困難。約20%患者呈現(xiàn)出精神異常癥狀，表現(xiàn)為行為異常，如憂郁、煩躁、易怒、強(qiáng)迫行為、具有攻擊性以及注意力不集中等。還有極少數(shù)患者表現(xiàn)出溶血性貧血。此外，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊唧w內(nèi)多余的銅沉積在角膜周圍緣的膜后彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環(huán)，這是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾w征。

早診早治預(yù)后良好

肝豆?fàn)詈俗冃允悄壳吧贁?shù)可以治療的神經(jīng)遺傳病之一，患者如果能在發(fā)病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預(yù)后良好，反之病情逐漸加重甚至危及生命。

目前對肝豆?fàn)詈俗冃远嗖捎靡韵聜鹘y(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)診斷：①家族遺傳史，父母是近親婚配，同胞有肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呋蛩烙谠虿幻鞯母尾?；②緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)音障礙等錐體外系癥狀、體征或/和肝癥狀；③肉眼或裂隙燈證實有K-F角膜色素環(huán)；④血清銅藍(lán)蛋白<200毫克/升或血清銅氧化酶<0.2活力單位；⑤24小時尿銅排泄量>100微克（1.56微摩爾）；⑥肝銅>250微克/克（干重）。

凡完全具備上述①～③項或①及④項者，可確診為臨床表現(xiàn)型；具備③～⑤者或③④項者屬癥狀前型。僅有①②項或①③項者，應(yīng)懷疑肝豆?fàn)詈俗冃?，通過第⑥項確診。

傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)患者臨床表現(xiàn)結(jié)合銅生化檢測，這種診斷方法有明顯缺陷。因為，并非所有患者都有生化方面的變化，大約40%的癥狀前期患者每天尿排銅量小于100微克，并且尿銅含量增高出現(xiàn)相對較晚。實踐證實，基因診斷至關(guān)重要。

分子遺傳學(xué)試驗?zāi)軌蜩b別基因的突變并識別攜帶者，可以根據(jù)已有的基因突變對疾病嚴(yán)重程度做出預(yù)測。但是對于某一特定的個體，分子遺傳學(xué)檢測并不能確定疾病的嚴(yán)重性、并發(fā)癥與受累器官。疾病的嚴(yán)重程度可能在同樣突變基因的家族成員之間有顯著差別。

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呶唇?jīng)治療，病情會快速進(jìn)展為肝硬化，最終導(dǎo)致死亡。臨床上很多患者都是到了嚴(yán)重的肝硬化階段才來就診，為時已晚。肝豆?fàn)詈俗冃砸坏┐_診，患者只要長期服用D-青霉胺、鋅制劑等驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物，避免高銅飲食（如豆類、堅果類、薯類、蕈類、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝臟和血、巧克力、可可等），一般均可取得很好的治療效果。

致病基因檢測是預(yù)防的關(guān)鍵

由于肝豆?fàn)詈俗冃缘幕颊吒改鸽p方可能都未出現(xiàn)肝豆?fàn)詈俗冃缘陌Y狀，家族中也通常沒有家族史，所以，夫婦雙方通常在生育下一代之前不知道需要進(jìn)行預(yù)防，從而生育出肝豆?fàn)詈俗冃缘暮⒆拥娘L(fēng)險較高。

為了生育一個健康的孩子，建議正常的男女雙方分別在備孕時就進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』驒z測，檢測結(jié)果經(jīng)專業(yè)遺傳咨詢師評估，確定生育下一代患肝豆?fàn)詈俗冃灾虏〉娘L(fēng)險。如果夫妻雙方均攜帶肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』蛲蛔?，建議女方在妊娠16～20周時，由專業(yè)醫(yī)師按照羊膜穿刺術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范采集羊水，通過羊水中的胎兒細(xì)胞，進(jìn)行胎兒肝豆?fàn)詈俗冃曰驒z測，檢測結(jié)果經(jīng)專業(yè)遺傳咨詢師評估，確定胎兒患肝豆?fàn)詈俗冃约膊〉娘L(fēng)險。

如果夫妻一方攜帶有肝豆?fàn)詈俗冃灾虏⊥蛔?，則可放心自然妊娠，但下一代有50%的概率是攜帶者，50%的概率是正常人。

另外，在某一地區(qū)或某一種族人群中，可普遍進(jìn)行ATP7B基因突變譜的調(diào)查。如果肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩耐蛔兓虮淮_定，然后要對該患者家族成員進(jìn)行這些特定突變基因的檢測。