分析氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成

牛彬彬 曲子睿 李宗權(quán)

摘 要：目的：綜述近年來(lái)在氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物合成方面所取得的研究進(jìn)展以及研究成果。方法：查詢與分析近年來(lái)有關(guān)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物合成方面對(duì)應(yīng)的學(xué)術(shù)研究成果以及期刊文獻(xiàn)資料。對(duì)有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行全面歸納與總結(jié)。結(jié)果：針對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成工藝主要包括以下幾種類(lèi)型：①7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝②1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝；③6，7或7，8并環(huán)三環(huán)喹諾酮類(lèi)化合物合成工藝。結(jié)論：氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物在針對(duì)各類(lèi)感染性癥狀的治療中具有療效確切、價(jià)格低廉、抗菌譜廣、以及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物合成工藝的科學(xué)研究與開(kāi)發(fā)，能夠促進(jìn)氟喹諾酮抗菌藥物的進(jìn)一步完善。

關(guān)鍵詞：氟喹諾酮；抗菌藥物；合成工藝

1 氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物基本特點(diǎn)

氟喹諾酮抗菌藥物屬于化學(xué)合成抗菌藥物，臨床可應(yīng)用于對(duì)腸道、呼吸道、尿路等感染癥狀的治療，氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的主要特點(diǎn)有：①抗菌廣譜性，活性水平高。②受體較少出現(xiàn)耐藥性，用藥持續(xù)性好；③以口服制劑為主，有部分可見(jiàn)注射制劑。干預(yù)后受體體內(nèi)半衰周期長(zhǎng)；④多為全化學(xué)合成性藥物，成本更加低廉；⑤以細(xì)菌脫氧核糖核酸為靶向，可有效抑制細(xì)胞分裂，對(duì)細(xì)菌顯示選擇性毒性。

2 氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物合成工藝

2.1 7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝

7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝路線如下圖（見(jiàn)圖1）所示。在合成過(guò)程中，以1（2氟苯甲酸）作為反應(yīng)原料，經(jīng)過(guò)硝化以及還原方式得到2（2氟5氨基苯甲酸），然后以多聚磷酸作為催化反應(yīng)原料，與2羧基苯胺發(fā)生化合反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體3，與乙氧甲叉丙二酸二乙酯通過(guò)縮合反應(yīng)的方式形成環(huán)合底物。在此基礎(chǔ)之上，在二苯醚中進(jìn)行加熱反應(yīng)，通過(guò)環(huán)合作用的方式形成氟喹諾酮類(lèi)衍生物4，最后經(jīng)過(guò)烷基化以及水解反應(yīng)得到目標(biāo)物5。

2.2 1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝

1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝路線如下圖（見(jiàn)圖2）所示。在1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物的合成過(guò)程中，以6（2氯4（4甲基1哌嗪基）5氟苯胺）作為反映原料，通過(guò)重氮化反應(yīng)的方式與與巰基乙酸甲酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成關(guān)鍵中間體硫醚7，在此基礎(chǔ)之上依托于氧化還原反應(yīng)的方式得到亞砜8。亞砜8能夠與二甲基甲酰胺縮二甲醇發(fā)生縮合反應(yīng)，然后通過(guò)環(huán)丙胺胺化的方式得到環(huán)化底物9。所生成環(huán)化底物9可在堿性反應(yīng)環(huán)境激活分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)環(huán)合以及水解作用的方式得到合成目標(biāo)物10。盡管按照1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝所得到目標(biāo)物的活性水平存在一定局限，但在有關(guān)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成化學(xué)研究以及構(gòu)效關(guān)系分析中仍然占有非常重要的地位。

2.3 6，7或7，8并環(huán)三環(huán)喹諾酮類(lèi)化合物合成工藝

在合成反應(yīng)中，以22為反應(yīng)原料，先通過(guò)羧基轉(zhuǎn)化反應(yīng)形成4，4二甲基2惡唑啉基進(jìn)行保護(hù)，然后通過(guò)二異丙基氨基鋰的反映通過(guò)羧酸乙酯反應(yīng)得到24，進(jìn)而在還原酯基礎(chǔ)之上生成關(guān)鍵中間體25。所生成中間體25可在NaHTHF體系中進(jìn)行加熱反應(yīng)，繼而以鹽酸為反應(yīng)試劑，通過(guò)持續(xù)加熱的方式脫除羧基保護(hù)基成分，并分別與丙二酸單乙酯以及酰氯化反應(yīng)的方式形成有取代性的β酮酸酯衍生物，最后通過(guò)氫化反應(yīng)的方式脫除保護(hù)基，得到最終合成目標(biāo)物。

3 氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物合成進(jìn)展

對(duì)氟喹諾酮抗菌藥物合成及其開(kāi)發(fā)優(yōu)化，需要關(guān)注幾個(gè)問(wèn)題：其一是對(duì)氟喹諾酮抗菌藥物的抗菌性以及抗菌譜進(jìn)行增加；其二是對(duì)氟喹諾酮抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行改善，其三是通過(guò)改進(jìn)氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝的方式，降低包括光毒性以及神經(jīng)系統(tǒng)性在內(nèi)的各種不良反應(yīng)及副作用。

分析認(rèn)為：針對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成工藝主要包括以下幾種類(lèi)型：①7（2苯并噻唑基）、7（2苯并惡唑基）氟喹諾酮抗菌藥物合成工藝②1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工藝；③6，7或7，8并環(huán)三環(huán)喹諾酮類(lèi)化合物合成工藝。綜合上述分析得出結(jié)論為：氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物在針對(duì)各類(lèi)感染性癥狀的治療中具有療效確切、價(jià)格低廉、抗菌譜廣、以及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物合成工藝的科學(xué)研究與開(kāi)發(fā)，能夠促進(jìn)氟喹諾酮抗菌藥物的進(jìn)一步完善。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳寅生，王國(guó)強(qiáng)，段楠楠等.抗腫瘤氟喹諾酮C3等排衍生物——（噁）二唑曼尼希堿衍生物的合成和抗腫瘤活性[J].應(yīng)用化學(xué)，2012.

[2]王旭東，魏偉，鄧瑞成，等.3芳基2（5H）呋喃酮氟喹諾酮雜合體多靶點(diǎn)抗菌化合物的設(shè)計(jì)、合成及其作用機(jī)理研究[J].有機(jī)化學(xué)，2014.