陸國(guó)芬+張輝挺++馬德奎++區(qū)基文++張清

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)我國(guó)三陰型乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后，為篩查高危人群，指導(dǎo)臨床防治，評(píng)估預(yù)后提供循證基礎(chǔ)。 方法 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）及維普數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)收集我國(guó)三陰型乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan 5.2軟件，建立隨機(jī)或固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 納入20個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量多為6～7顆星。三陰組與非三陰組乳腺癌之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）的臨床特征為發(fā)病年齡、乳腺癌家族史、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分期、5年無瘤生存率、5年總生存率，OR值分別為2.48（95%CI=1.47～4.19）、2.05（95%CI=1.48 ～2.85）、2.19（95%CI=1.81～2.64）、1.64（95%CI=1.16～2.32）、1.59（95%CI=1.19～2.13）、0.49（95%CI=0.42～0.57）、0.46（95%CI=0.39 ～0.53）。兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）的臨床特征為絕經(jīng)情況、瘤體直徑、病理類型，OR值分別為1.11（95%CI=0.99～1.25）、1.23（95%CI=0.90～1.68）、0.87（95%CI=0.74～1.01）。 結(jié)論 與非三陰型乳腺癌相比，三陰型乳腺癌患者發(fā)病年齡相對(duì)年輕，組織學(xué)分級(jí)及病理分期較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，與乳腺癌家族史相關(guān)，5年無瘤生存率及總生存率較差。

[關(guān)鍵詞] 三陰型乳腺癌；病理特征；預(yù)后分析；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R655.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（b）-0096-06

Clinicopathologic characteristics and prognosis of triple negative breast cancer in China：a Meta analysis

LU Guofen ZHANG Huiting MA Dekui▲ OU Jiwen ZHANG Qing

Department of Breast Surgery， the First People's Hospital of Zhaoqing City， Guangdong Province， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To systematically assess clinicopathological characteristics and prognosis of Chinese population with triple negative breast cancer，and to provide evidence-based medical proof for screening high risk groups，instruct the clinical prevention and treatment， estimate prognosis. Methods The databases including the PubMed， EMBASE， Cochrane Library， WanFang Data， CNKI， VIP and CBM were searched. Published studies concering clinicopathologic characteristics and prognosis of triple negative breast cancer in china were searched systemically and assessed. RevMan 5.2 software was used to establish random or fixed effects model for Meta analysis. Results Totally 20 studies were selected for Meta analysis， and most of them were classified as 6-7 stars. The age， family history of breast cancer， histologic grade， axillary lymph node metastasis， pathollogicstage， 5 years of tumor free survival rate and overall survival rate between the group of triple-negative breast cancer and the group of non-triple-negative breast cancer were compared，with statistical significance （P < 0.05） ， the OR values was respectively 2.48 （95%CI=1.47-4.19）， 2.05 （95%CI=1.48 -2.85）， 2.19 （95%CI=1.81-2.64）， 1.64 （95%CI=1.16-2.32）， 1.59 （95%CI=1.19-2.13）， 0.49 （95%CI=0.42-0.57）， 0.46 （95%CI=0.39-0.53）. There was no significant difference between the two groups with menopausal status， tumor diameter， pathological type （P > 0.05）. The OR values was respectively 1.11 （95%CI=0.99-1.25）， 1.23 （95%CI=0.90-1.68）， 0.87 （95%CI=0.74-1.01）. Conclusion Triple-negative breast cancer are associated with younger disease onset age， higher rate of axillary lymph node positivity， higher tumor histologic grade. It is also related to family history of breast cancer， and 5 years of tumor free survival rate and overall survival rate are lower.

[Key words] Triple negative breast cancer； Pathological characteristics； Prognosis； Meta analysis

三陰型乳腺癌具有獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)，同時(shí)具有一定異質(zhì)性，可表現(xiàn)為區(qū)域、種族及個(gè)體差異[1-2]。三陰型乳腺癌預(yù)后不佳與其臨床病理特征具有相關(guān)性[3]，這是醫(yī)學(xué)界共識(shí)，而國(guó)內(nèi)大樣本數(shù)據(jù)支持尚少，部分觀點(diǎn)也存在分歧，暫缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，因此，為分析我國(guó)三陰型乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后，本研究收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)我國(guó)三陰型乳腺癌病理特征及與預(yù)后的臨床資料，進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）及維普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為建庫至2016年8月31日。文種限制為英文和中文。英文檢索主題詞為：triple negative breast cancer，clinicopathological characteristics，prognosis。中文檢索主題詞為：乳腺癌、三陰、病理特征、病理特點(diǎn)、預(yù)后。手動(dòng)檢索所獲文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①全文公開發(fā)表的病例對(duì)照試驗(yàn)；②病理學(xué)符合三陰型乳腺癌定義；③僅涉及人類原發(fā)性女性乳腺癌；④臨床數(shù)據(jù)須來自我國(guó)各三甲醫(yī)院，各患者接受個(gè)性化治療；⑤符合5年以上的臨床隨訪時(shí)間，生存數(shù)據(jù)完整，記錄5年無瘤生存率或總生存率，且描繪生存曲線圖。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能獲得全文；②未提供原始臨床數(shù)據(jù)或無法應(yīng)用其數(shù)據(jù)行Meta分析的文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的論文，綜述、科普、學(xué)位論文、會(huì)議論文等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

本文文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估參考紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）中隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，從病例的選擇、可比性和結(jié)果測(cè)量3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，最高星數(shù)是10顆星（☆）。

1.4 資料提取

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決。通過閱讀篇名、摘要、全文進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取內(nèi)容應(yīng)包括年齡、絕經(jīng)情況、乳腺癌家族史、瘤體直徑、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分期、病理類型、5年無瘤生存率、5年總生存率。以三陰型乳腺癌作為觀察組，非三陰型乳腺癌作為對(duì)照組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如研究不存在異質(zhì)性（P > 0.10），采用固定效應(yīng)模型，如研究存在異質(zhì)性（P ≤ 0.10，I2>25%、50%、75%時(shí)，提示研究具有低度、中度、高度異質(zhì)性），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，隨機(jī)效應(yīng)模型有較寬的可信區(qū)間，結(jié)論更“保守”。對(duì)高度異質(zhì)性檢驗(yàn)需計(jì)算失安全系數(shù)、構(gòu)建漏斗圖進(jìn)行敏感性分析。定性資料合并計(jì)算比值比（odds ratios，OR）及95%的可信區(qū)間（95%CI）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索獲得1485篇與我國(guó)三陰型乳腺癌病理特征及預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀篇名及摘要進(jìn)行初篩，再經(jīng)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。定性合成文獻(xiàn)有22篇，其中3篇由同一研究機(jī)構(gòu)不同年份發(fā)表，取其最近發(fā)表者，最終定量納入20篇文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)2篇，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2008～2016年。檢索流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)概況及質(zhì)量

據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)20篇，納入患者34 329例，研究對(duì)象均為女性原發(fā)性乳腺癌患者，依據(jù)病理劃分組別，具有較好的代表性，隨訪時(shí)間5年以上，隨訪記錄可靠。所納入文獻(xiàn)為回顧性非隨機(jī)臨床對(duì)照研究。文獻(xiàn)一般情況詳見表1。

2.3 臨床特征分析

2.3.1 年齡因素 納入文獻(xiàn)6篇，觀察組共973例，<35歲的有137例，對(duì)照組共3918例，<35歲的有278例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P < 0.10，I2>75%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，OR=2.48，95%CI=1.47～4.19。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，OR=2.07，95%CI=1.66～2.57。計(jì)算失安全系數(shù)N=107.83?？紤]兩種效應(yīng)模型檢驗(yàn)結(jié)果非常接近，失安全系數(shù)提示發(fā)表偏倚較小，菱形位于無效線右側(cè)，合并效應(yīng)量較為可信。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），觀察組中<35歲的人群較對(duì)照組更易病發(fā)三陰型乳腺癌。見圖2。

2.3.2 絕經(jīng)狀態(tài) 納入文獻(xiàn)15篇，觀察組共4389例，未絕經(jīng)的有2385例，對(duì)照組共27 454例，未絕經(jīng)的有14 564例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2>25%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形位無跨越無效線，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI=0.99～1.25），觀察組中未絕經(jīng)人群比重與對(duì)照組相仿。見圖3。

2.3.3 乳腺癌家族史 納入文獻(xiàn)13篇，觀察組共4553例，有乳腺癌家族史的有2041例，對(duì)照組共27 503例，有乳腺癌家族史的有7228例。Meta分析表明，研究結(jié)果有明顯異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 75%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，OR=2.05，95%CI=1.48～2.85。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，OR=3.45，95%CI=3.19～3.74。計(jì)算失安全系數(shù)N=578.57。菱形位于無效線右側(cè)，隨機(jī)效應(yīng)較固定效應(yīng)檢驗(yàn)效能更為保守，失安全系數(shù)提示發(fā)表偏倚較小，合并效應(yīng)量較為可信。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），觀察組中有乳腺癌家族史的人群更易發(fā)生三陰型乳腺癌。見圖4。

2.3.4 瘤體直徑 納入文獻(xiàn)9篇，觀察組共783例，瘤體直徑>5 cm的有128例，對(duì)照組共3703例，瘤體直徑>5 cm的有526例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形位無跨越無效線，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.23，95%CI=0.90～1.68），兩組瘤體直徑>5 cm的病例比例無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖5。

2.3.5 組織學(xué)分級(jí) 納入文獻(xiàn)13篇，觀察組共1669例，組織學(xué)Ⅲ級(jí)的有477例，對(duì)照組共7878例，組織學(xué)Ⅲ級(jí)的有1237例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 25%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形位于無效線的右側(cè)，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.19，95%CI=1.81～2.64），觀察組更易出現(xiàn)組織學(xué)Ⅲ級(jí)的病例。見圖6。

2.3.6 腋窩淋巴轉(zhuǎn)移情況 納入文獻(xiàn)16篇，觀察組共4672例，發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有2948例，對(duì)照組共28 239例，發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有10 418例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，OR=1.64，95%CI=1.16～2.32。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，OR=2.83，95%CI=2.65～3.02。計(jì)算失安全系數(shù)N=784.02。菱形位于無效線右側(cè)，隨機(jī)效應(yīng)較固定效應(yīng)檢驗(yàn)效較為接近，結(jié)合漏斗圖及失安全系數(shù)提示發(fā)表偏倚較小，合并效應(yīng)量較為可信。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），觀察組更易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見圖7。

2.3.7 腫瘤分期 納入文獻(xiàn)8篇，觀察組共1018例，Ⅲ期乳腺癌患者有247例，對(duì)照組共3943例，Ⅲ期乳腺癌患者有613例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形位于無效線右側(cè)，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.59，95%CI=1.19～2.13），觀察組更易出現(xiàn)Ⅲ期病例。見圖8。

2.3.8 病理類型 納入文獻(xiàn)19篇，觀察組共4979例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者有3873例，對(duì)照組共29 607例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者有23 374例。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形未跨越無效線，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.87，95%CI=0.74～1.01），兩組出現(xiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的幾率相近。見圖9。

2.3.9 5年無瘤生存率 納入文獻(xiàn)15篇，根據(jù)公式“生存人數(shù)=觀察病例總數(shù)×5年無瘤生存率”推導(dǎo)了解兩組5年無瘤生存患者“概數(shù)”，觀察組共4430例，5年無瘤生存患者有3273例，5年無瘤生存率約為73.88%，對(duì)照組共27 421例，5年無瘤生存患者有23 541例，5年無瘤生存率約為85.85%。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形位于無效線左側(cè)，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.49，95%CI=0.42～0.57），對(duì)照組5年無瘤生存率優(yōu)于觀察組。見圖10。

2.3.10 5年總生存率 納入文獻(xiàn)18篇，根據(jù)公式“生存人數(shù)=觀察病例總數(shù)×5年總生存率”推導(dǎo)了解兩組5年生存患者總“概數(shù)”，觀察組共4727例，5年總生存患者有3743例，5年總生存率為79.18%，對(duì)照組共28 270例，5年總生存患者有25 077例，5年總生存率為88.71%。Meta分析表明，研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P < 0.10，I2 > 25%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，菱形位于無效線左側(cè)，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.46，95%CI=0.39～0.53），對(duì)照組5年總生存率優(yōu)于觀察組。見圖11。

3 討論

三陰型乳腺癌是乳腺癌的特殊類型，因其發(fā)病年齡早、侵襲性強(qiáng)、療效差、預(yù)后不佳而備受關(guān)注。由于三陰型乳腺癌存在異質(zhì)性表現(xiàn)，本文旨在分析我國(guó)三陰型乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后情況，為三陰型乳腺癌的臨床防治提供前期數(shù)據(jù)。本研究與郭晨明等[24]的薈萃分析具有相似之處：兩者研究表明，我國(guó)乳腺癌患者的預(yù)后與臨床病理特征、Her-2的表達(dá)狀態(tài)密切相關(guān)，所納入的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)均表現(xiàn)出一定異質(zhì)性。但其以Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，樣本量?jī)H為558例，而本文以三陰型乳腺癌患者作為對(duì)象，樣本量達(dá)34 329例，提示本研究能較好反映我國(guó)三陰型性乳腺癌患者的臨床特征。

三陰型乳腺癌預(yù)后差，遠(yuǎn)期生存率低，究其原因除了與自身侵襲性強(qiáng)，如癌細(xì)胞分化差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早，分期晚，易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)外，缺乏有效的治療手段是另一重要因素。本文通過Meta分析顯示：<35歲且具有乳腺癌家族史的患者更易發(fā)生三陰型乳腺癌。倘若對(duì)<35歲的人群開展早期乳腺癌篩查工作，尤其以有乳腺癌家族史的人群作為重點(diǎn)篩查對(duì)象，同時(shí)檢查乳腺癌易感基因BRCA1[25-26]表達(dá)狀態(tài)或許有利于實(shí)現(xiàn)三陰型乳腺癌“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，改善三陰型乳腺癌的臨床預(yù)后。

隨著腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的日漸成熟，放、化療技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，保乳手術(shù)或全乳房切除術(shù)于臨床日益普及[27-28]，盡管三陰型乳腺癌對(duì)化療較為敏感[29]，然而易于復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率低仍是其不爭(zhēng)之實(shí)，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[30]，因此，對(duì)中晚期三陰型乳腺癌患者能否從保乳手術(shù)或全乳房切除術(shù)中獲益建議應(yīng)加以論證。

三陰型乳腺癌未能從內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療中獲益，化療成為三陰型乳腺癌術(shù)后主要的治療手段。傳統(tǒng)的化療方案多以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)，新輔助化療則已將鉑類推廣應(yīng)用，三陰型乳腺癌可對(duì)其表現(xiàn)出優(yōu)越的病理完全緩解率，而遠(yuǎn)期生存率仍得不到有效的改善[31]。優(yōu)化化療方案，尋求新的作用靶點(diǎn)成為患者的必然訴求[32-33]。

綜合上述，通過Meta分析，對(duì)我國(guó)三陰型乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后有了一定認(rèn)識(shí)，為三陰型乳腺癌的臨床防治提供了一定的參考價(jià)值。由于所納文獻(xiàn)均為回顧性病例對(duì)照試驗(yàn)，且存在一定異質(zhì)性，本結(jié)果尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2016-09-05 本文編輯：王紅雙）