烏司他丁聯(lián)合常規(guī)集束化干預(yù)對(duì)重癥膿毒癥的影響

周麗++徐洪山++王齊國(guó)+++趙丹++張程

[摘要] 目的 探討烏司他丁聯(lián)合常規(guī)集束化干預(yù)對(duì)重癥膿毒癥患者炎癥因子變化及全身各器官功能的影響。 方法 選擇2012年1月～2015年12月新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的重癥膿毒癥患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組與對(duì)照組，每組各40例，在集束化干預(yù)基礎(chǔ)上，觀察組應(yīng)用烏司他丁注射液，對(duì)照組行空白對(duì)照。比較干預(yù)治療前后兩組血清內(nèi)毒素水平、靜息能量消耗、非蛋白呼吸商情況、炎癥相關(guān)因子、心功能、肝功能、腎功能相關(guān)指標(biāo)以及APACHEⅡ評(píng)分變化情況。 結(jié)果 干預(yù)治療后觀察組血清內(nèi)毒素水平、靜息能量消耗、非蛋白呼吸商水平、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血栓素B2（TXB2）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、血尿素氮（BUN）、肌氨酸酐（Cr）、肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）水平均低于對(duì)照組（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組腎小球?yàn)V過率（GFR）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心排血指數(shù)（CI）均高于對(duì)照組（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 針對(duì)膿毒癥患者使用烏司他丁治療，能有效抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，降低內(nèi)毒素水平，改善心肝腎等重要臟器功能，提高患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 烏司他??；膿毒癥；炎癥因子；器官功能；集束化治療

[中圖分類號(hào)] R631 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（b）-0119-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of ulinastatin combined with conventional cluster intervention on the changes of inflammatory factors and systemic organ function in patients with severe sepsis. Methods From January 2012 to December 2015， in ICU of Traditional Chinese Medical Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， 80 patients with severe sepsis were selected， according to random number table， they were divided into observation group and control group， with 40 cases in each group. On the basis of cluster intervention， Ulinastatin Injection was used in observation group， and control group was as blank control experiment. The serum endotoxin levels， resting energy expenditure， non-protein respiratory quotient， inflammatory related factors， cardiac function， liver function， renal function related indicators and APACHEⅡ score changes of the two groups before and after intervention treatment were compared. Results After the intervention treatment， the serum endotoxin level， resting energy expenditure， non-protein respiratory quotient level， IL-6， TNF-α，IL-1， hs-CRP， TXB2， ALT， AST， Tbil， BUN， Cr and PCWP levels of the observation group were lower than those of the control group （P < 0.05）. After the intervention treatment， the GFR， LVEF and CI of the observation group were higher than those of control group （P < 0.05）， and the APACHE Ⅱ scores of observation group were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. Conclusion Ulinastatin in the treatment of patients with sepsis can effectively inhibit the inflammatory reaction， reduce endotoxin levels， improve the heart， liver， kidney and other important organ function， and improve the prognosis of patients.

[Key words] Ulinastatin； Sepsis； Inflammatory factor； Organ function； Cluster treatment

膿毒癥一旦發(fā)生將引起機(jī)體炎性反應(yīng)的瀑布效應(yīng)，其會(huì)迅速導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝腎功能等多方面受損或功能障礙，其也是導(dǎo)致多器官功能衰竭的主要原因[1-5]。臨床上如何有效的抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，進(jìn)而恢復(fù)患者機(jī)體各器官功能是膿毒癥治療的重點(diǎn)亦是治療難點(diǎn)。膿毒癥的治療有著“金時(shí)銀天”的說法，其救治時(shí)間就是生命[6]，集束化干預(yù)能有效綜合各種治療手段的優(yōu)點(diǎn)，提高救治效果，是提高膿毒癥患者生存率的關(guān)鍵[7]。本研究采用烏司他丁進(jìn)行膿毒癥的疾病治療，現(xiàn)就詳情報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2015年12月新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的重癥膿毒癥患者80例，所有患者及家屬入組前均簽署知情同意書，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合美國(guó)危重病學(xué)會(huì)2010年膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，排除3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素者、3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑者、明確全身免疫系統(tǒng)疾病者、人類免疫缺陷病毒感染者、明確惡性腫瘤者、拒絕簽署知情同意書者及對(duì)使用藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組與對(duì)照組，每組各40例，觀察組男21例，女19例，平均年齡為（56.8±3.5）歲；對(duì)照組男20例，女20例，平均年齡為（56.9±3.6）歲；兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 集束化干預(yù) 行對(duì)癥支持處理，如抗菌治療、抗感染治療、呼吸機(jī)支持、加強(qiáng)生命體征監(jiān)護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持、減少機(jī)體氧耗、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等，同時(shí)行集束化醫(yī)療管理，將上述經(jīng)臨床驗(yàn)證為有效治療重癥膿毒癥的治療方法進(jìn)行優(yōu)化應(yīng)用，并將相關(guān)重要、有效的治療措施進(jìn)行組合。

1.2.2 觀察組治療方法 觀察組在常規(guī)集束化干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁注射液[常州生化藥業(yè)（江蘇）有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20141115D15]，每次將2 000 000 U加入0.9%生理鹽水100 mL內(nèi)靜脈滴注，每間隔12 h靜滴1次。連續(xù)應(yīng)用7 d為1療程。

1.2.3 對(duì)照組治療方法 對(duì)照組在集束化干預(yù)基礎(chǔ)上行空白對(duì)照，使用等量0.9%生理鹽水靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用7 d為1療程。

1.3 觀察指標(biāo)

于入組前及治療1療程后，對(duì)患者相關(guān)情況進(jìn)行觀察，比較兩組干預(yù)治療前后血清內(nèi)毒素水平、靜息能量消耗、非蛋白呼吸商情況、炎癥相關(guān)因子、心功能、肝功能、腎功能相關(guān)指標(biāo)及APACHEⅡ評(píng)分變化情況。

1.4 檢查方法及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

各指標(biāo)的檢查方法和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①血清內(nèi)毒素水平測(cè)定采用偶氮顯色法進(jìn)行；②APACHEⅡ評(píng)分[9]主要針對(duì)患者急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分與慢性健康評(píng)分進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，理論總分71分，分值越高提示預(yù)后越差；③靜息能量消耗及非蛋白呼吸商評(píng)定均通過美國(guó)Med Graphics公司提供的醫(yī)學(xué)圖形重癥監(jiān)測(cè)桌面分析系統(tǒng)進(jìn)行[10]，在患者入組時(shí)及治療即將結(jié)束時(shí)分別進(jìn)行評(píng)價(jià)；④炎癥相關(guān)因子主要包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定（ELISA）[11]；血栓素B2（TXB2）測(cè)定采用放射免疫法；⑤心臟功能檢測(cè)包括：肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及心排血指數(shù)（CI），使用儀器為PHILIPS SONOS 7500；肝功能檢測(cè)包括：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil），血清TBil采用血清總膽紅素檢測(cè)試劑盒（浙江夸克生物科技有限公司）檢測(cè)，AST及ALT的檢測(cè)采用酶比色法使用Olympus AU2700型全自動(dòng)生化儀進(jìn)行[12]；腎臟功能檢測(cè)包括：腎小球?yàn)V過率（GFR）、血尿素氮（BUN）、肌氨酸酐（Cr）測(cè)定，其中GFR測(cè)定采用只經(jīng)腎小球?yàn)V過而無(wú)腎小管分泌的放射性藥物99Tcm-DTPA進(jìn)行，放射性藥物被清除的速度和數(shù)量計(jì)算GFR，Cr測(cè)定通過堿性苦味酸反應(yīng)進(jìn)行，BUN測(cè)定為尿素酶-鈉氏顯色法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)治療前、后兩組血清內(nèi)毒素水平比較

干預(yù)治療前兩組血清內(nèi)毒素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），干預(yù)后兩組內(nèi)毒素水平均低于干預(yù)前（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組血清內(nèi)毒素水平顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組干預(yù)治療前、后機(jī)體代謝情況比較

干預(yù)后兩組靜息能量消耗及非蛋白呼吸商水平顯著優(yōu)于干預(yù)前（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組靜息能量消耗及非蛋白呼吸商水平顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 干預(yù)治療前、后兩組炎癥相關(guān)因子比較

干預(yù)后兩組IL-6、TNF-α、IL-1、hs-CRP、TXB2水平均低于干預(yù)前（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組IL-6、TNF-α、IL-1、hs-CRP、TXB2水平均低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.4干預(yù)治療前、后兩組心肝腎功能比較

兩組干預(yù)后ALT、AST、TBil、GFR、BUN、Cr、PCWP、LVEF及CI水平均優(yōu)于干預(yù)前（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組的心功能指標(biāo)PCWP顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），LVEF及CI顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）；觀察組的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil水平均低于對(duì)照組（P < 0.05）；觀察組的腎功能指標(biāo)GFR高于對(duì)照組，Bun和Cr水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組干預(yù)治療前、后APACHEⅡ評(píng)分變化情況比較

干預(yù)治療前兩組APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），干預(yù)后兩組APACHEⅡ評(píng)分均低于干預(yù)前（P < 0.05），干預(yù)治療后觀察組APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表5。

3 討論

膿毒癥作為極其嚴(yán)重的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，是導(dǎo)致患者臨床死亡的較為常見原因之一[13]，隨著病情的發(fā)展，其將導(dǎo)致多器官功能障礙甚至衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致患者臨床死亡[14]。以往關(guān)于集束化醫(yī)療的概念被廣泛的應(yīng)用于臨床醫(yī)療各領(lǐng)域，其通過以循證治療為基礎(chǔ)[15]，綜合各治療手段之所長(zhǎng)，來提高臨床治療效果和降低病死率[16]。但集束化醫(yī)療僅為醫(yī)學(xué)概念，而非具體救治手段，故本研究針對(duì)重癥膿毒癥患者在集束化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁進(jìn)行干預(yù)治療[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用烏司他丁后，觀察組血清內(nèi)毒素水平顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），提示針對(duì)膿毒癥患者使用烏司他丁能有效的降低患者體內(nèi)內(nèi)毒素水平，進(jìn)而減少刺激炎癥因子。同時(shí)針對(duì)干預(yù)治療后兩組炎癥相關(guān)因子比較發(fā)現(xiàn)，干預(yù)治療后觀察組IL-6、TNF-α、IL-1、hs-CRP及TXB2水平均低于對(duì)照組（P < 0.05），進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)用烏司他丁可有效降低機(jī)體炎癥因子水平，進(jìn)而阻斷因膿毒癥導(dǎo)致的炎性反應(yīng)瀑布效應(yīng)。且本研究針對(duì)兩組干預(yù)治療后機(jī)體代謝情況比較發(fā)現(xiàn)，干預(yù)治療后觀察組靜息能量消耗顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），非蛋白呼吸商水平顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），提示使用烏司他丁治療后，對(duì)于降低膿毒癥患者機(jī)體代謝率有積極意義。另外本研究針對(duì)各組患者機(jī)體各器官系統(tǒng)功能研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)治療后觀察組的心功能指標(biāo)PCWP顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），LVEF及CI顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）；干預(yù)治療后觀察組的肝功能指標(biāo)ALT、AST及TBil水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）；干預(yù)治療后觀察組的腎功能指標(biāo)GFR高于對(duì)照組，BUN和CR水平低于對(duì)照組（P < 0.05）；證實(shí)針對(duì)膿毒癥患者使用烏司他丁，可明顯改善患者機(jī)體功能，維持心肝腎等重要臟器功能。最后比較兩組干預(yù)治療前后APACHEⅡ評(píng)分變化情況發(fā)現(xiàn)，雖然干預(yù)治療前兩組APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但干預(yù)治療后觀察組APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。提示針對(duì)膿毒癥患者使用烏司他丁，能有效降低APACHEⅡ評(píng)分，對(duì)于提高患者預(yù)后有重要價(jià)值。

膿毒癥是威脅人類生命健康的一種嚴(yán)重機(jī)體全身性炎性反應(yīng)綜合征，其將導(dǎo)致膿毒癥性休克并引起人體多器官功能障礙甚至多器官功能衰竭，據(jù)報(bào)道其病死率超過50%[18]。針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究表明，其主要通過激活機(jī)體一系列炎癥細(xì)胞因子進(jìn)而引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征的瀑布效應(yīng)[19]，并產(chǎn)生對(duì)全身各臟器的功能損傷進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡[20]。烏司他丁作為一種廣譜蛋白酶抑制劑，其能有效抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)相關(guān)因子的活性，并降低其水平，從而起到保護(hù)機(jī)體各器官、系統(tǒng)的目的[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)通過烏司他丁治療后，其內(nèi)毒素水平及各炎癥性細(xì)胞因子水平均降低，可能與使用烏司他丁有效抑制了體內(nèi)多種細(xì)胞蛋白水解酶，減少水解酶對(duì)正常組織的損傷，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜，并通過抑制過氧化物的產(chǎn)生，降低機(jī)體過氧化反應(yīng)從而抑制炎性反應(yīng)[23]。對(duì)于降低機(jī)體代謝率方面，則可能與使用烏司他丁能廣泛的抑制蛋白水解酶活性，改善機(jī)體微循環(huán)與組織灌注功能有關(guān)[24]。同時(shí)本研究針對(duì)各組患者機(jī)體各器官系統(tǒng)功能研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)烏司他丁治療后，觀察組其心肝腎功能均顯著優(yōu)于對(duì)照組，則可能與使用烏司他丁有效的穩(wěn)定了細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜，并提高細(xì)胞器中線粒體活性，進(jìn)而提高細(xì)胞呼吸功能，增強(qiáng)細(xì)胞彈性蛋白酶活性，同時(shí)還有效的清除機(jī)體氧或羥自由基，進(jìn)而減少體內(nèi)炎癥性細(xì)胞因子水平，減輕炎性反應(yīng)，提高組織灌注等有關(guān)[25]。最后針對(duì)兩組APACHEⅡ評(píng)分研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后觀察組APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），整體上進(jìn)一步證實(shí)使用烏司他丁對(duì)膿毒癥患者治療的價(jià)值。

綜上所述，針對(duì)膿毒癥患者使用烏司他丁治療，能有效抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，降低內(nèi)毒素水平，改善心肝腎等重要臟器功能，提高患者預(yù)后。

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（收稿日期：2016-11-24 本文編輯：蘇 暢）