梁坤，戴儒奇

(海南省人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311)

·論 著·

89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效與安全性觀察

梁坤，戴儒奇

(海南省人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311)

目的：觀察氯化鍶(89SrCl2)聯(lián)合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果與安全性。方法：選擇183例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨痛病例，隨機(jī)分為89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸組(A組，68例)、89SrCl2聯(lián)合锝-99-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)組(B組，64例)及99Tc-MDP組(C組，51例)，觀察各組緩解骨痛、骨轉(zhuǎn)移、生活質(zhì)量改善和不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療后 A組骨痛緩解有效率(88.23%)高于B組(75.00%，P=0.049)和C組(68.63%，P=0.008)；A組骨轉(zhuǎn)移減少率為48.53%，高于C組(29.41%，P=0.035)；A組生活質(zhì)量改善率為61.76%，高于C組(41.18%，P=0.004)；B組和C組的骨痛緩解有效率、骨轉(zhuǎn)移減少率、生活質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移在骨痛緩解、骨轉(zhuǎn)移減少及生活質(zhì)量改善等方面均優(yōu)于89SrCl2，較89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療方式簡捷，安全性良好，值得臨床推廣。

氯化鍶；唑來膦酸；锝-99-亞甲基二膦酸鹽；前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移

前列腺癌發(fā)病隱匿，約70%中晚期前列腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并伴骨痛[1]。轉(zhuǎn)移性骨痛主要治療方法為放療，但對(duì)廣泛多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移放療效果有限。氯化鍶(89SrCl2)、唑來膦酸、锝-99-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)多用于治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤[1-2]。目前國內(nèi)對(duì)89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸、89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP、89SrCl2治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床效果與安全性的比較研究較少。本研究對(duì)確診前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者分別采用89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸、89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP、89SrCl2進(jìn)行治療，評(píng)價(jià)三者的臨床效果與安全性，以期為臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年1月至2015年9月期間在海南省人民醫(yī)院確診的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨痛的183例患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)經(jīng)血清前列腺異性抗原和游離前列腺特異性抗原檢測、直腸前列腺指檢、超聲波檢查以及前列腺穿刺活檢診斷為前列腺癌；(2)多處伴不同程度的骨痛，尤以腰部、腰骶部和骨盆區(qū)為主，并行全身骨掃描證實(shí)；(3)未開展全身放化療或者距上次放化療療至少4周以上；(4)血常規(guī)和肝腎功能正常；(5)預(yù)期存活期不低于3個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)嚴(yán)重肝、腎功能障礙；(2)胸、腰椎轉(zhuǎn)移導(dǎo)致截癱；(3)放化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C3組，A組(68例)采用89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療，B組(64例)采用89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療，C組(51例)僅應(yīng)用89SrCl2治療。本研究通過海南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者在納入研究前均簽署知情同意書。

1.2 治療與隨訪

89SrCl2購于成都中核高通有限公司，給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)為1.48～1.85MBq·kg-1，所有病例的靜脈注射藥量為148MBq·次-1(4mci)。A組89SrCl2治療1周后予唑來膦酸(山東魯南制藥有限公司)治療，唑來膦酸4mg加入100ml生理鹽水靜脈滴注，每月1次，3個(gè)月為1個(gè)療程；B組89SrCl2靜脈注射6h后予99Tc-MDP(成都云克藥業(yè)有限公司)治療，按照說明標(biāo)準(zhǔn)配置后，靜脈滴注，給藥時(shí)間≥3h，1次·d-1，15d為1個(gè)療程；C組僅予以89SrCl2治療?；颊咧委熀竺扛?～2周記錄疼痛狀況，每隔2周復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，3個(gè)月后顯像檢查。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 骨痛 參照國際疼痛數(shù)字評(píng)分法和WHO疼痛程度分級(jí)，疼痛緩解療效分為3級(jí)評(píng)價(jià)：完全有效(CR)，疼痛分級(jí)下降2個(gè)等級(jí)；部分有效(PR)，疼痛分級(jí)下降1個(gè)等級(jí)；無效(NR)，疼痛分級(jí)無變化。疼痛緩解有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 骨轉(zhuǎn)移灶療效 根據(jù)全身骨顯像，共有4級(jí)：Ⅰ級(jí)，轉(zhuǎn)移灶變淡、縮小或者消失，未發(fā)現(xiàn)新病灶；Ⅱ級(jí)，轉(zhuǎn)移灶未見改善，也未發(fā)現(xiàn)新病灶；Ⅲ級(jí)，轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)改善，但發(fā)現(xiàn)新病灶；Ⅳ級(jí)：轉(zhuǎn)移灶無改善或加重，發(fā)現(xiàn)新病灶。Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)為有效，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)為無效。骨顯像結(jié)果由2名具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同判斷。

1.3.3 生活質(zhì)量 參考Karnofsky(KPS)評(píng)分法評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。治療后KPS評(píng)分增加≥10分為生活質(zhì)量提高，減少≥10分為生活質(zhì)量降低，增減<10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

1.3.4 安全性評(píng)估 按WHO推薦毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療后不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

骨痛緩解起效時(shí)間采用中位時(shí)間進(jìn)行描述；血液毒性按照WHO推薦毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)描述。運(yùn)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料比較運(yùn)用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組納入病例的一般臨床特征

3組患者均進(jìn)行了骨顯像檢查，各組臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組納入病例一般臨床特征

臨床特征A組(n=68)B組(n=64)C組(n=51)χ2或F值P值年齡/歲62.41±9.8765.37±8.9567.39±10.213.0940.081骨轉(zhuǎn)移灶/個(gè)0.8850.927 1～29(13.24)8(12.50)7(13.73) 3～519(27.94)22(34.38)14(27.45) ≥640(58.82)34(53.13)30(58.82)首診骨痛分級(jí)4.7640.312 Ⅰ級(jí)22(32.35)20(31.25)12(23.53) Ⅱ級(jí)28(41.18)18(28.13)19(37.25) Ⅲ級(jí)18(26.47)26(40.63)20(39.22)

注：括號(hào)內(nèi)為百分比

2.2 骨痛治療情況

A組治療后有效率高于B組(χ2=3.882，P=0.049)及C組(χ2=6.959，P=0.008)；B組治療后有效率與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 3組骨痛緩解療效對(duì)比 例

2.3 骨轉(zhuǎn)移灶治療情況

治療后各組病例的骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較治療前均有減少，但每組仍出現(xiàn)一定比例新轉(zhuǎn)移灶。治療后A組的骨轉(zhuǎn)移減少率高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.426，P=0.035)，但A組與B組、B組與C組之間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 3組治療后生活質(zhì)量情況

治療后3組的生活質(zhì)量均有一定程度改善。A組的生活質(zhì)量改善率為61.76%，高于C組的41.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.305，P=0.004)，但A組與B組(46.88%)、B組與C組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 3組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率

見表4。3組不良反應(yīng)多于用藥后1周內(nèi)發(fā)生，對(duì)癥治療后均緩解。血液毒性以Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)為主，2組總體不良反應(yīng)、血液毒性分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 3組患者骨轉(zhuǎn)移病灶療效情況

組 別治療后骨轉(zhuǎn)移灶分布/例療效分布/例有效率/%01～23～5≥6新轉(zhuǎn)移灶Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)A組373127149(13.24)24(35.29)17(25.00)18(26.47)48.53B組163126116(9.38)19(29.69)14(21.88)25(39.06)39.06C組16251995(9.80)10(19.61)15(29.41)21(41.18)29.41

注：括號(hào)內(nèi)為百分比

表4 3組患者主要不良反應(yīng)發(fā)生情況 例

組 別發(fā)熱惡心嘔吐血肌酐升高血鈣異常血液毒性Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)A組13(19.12)5(7.35)7(10.29)6(8.82)32(47.06)19(27.94)2(2.94)B組15(23.44)7(10.94)11(17.19)9(14.06)32(50.00)17(26.56)4(6.25)C組11(21.57)4(7.84)8(15.69)8(15.69)22(43.14)14(27.45)5(9.80)

注：括號(hào)內(nèi)為百分比

3 討 論

約70%的前列腺癌病例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其臨床表現(xiàn)主要有劇烈疼痛、病理性骨折等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。89SrCl2作為目前使用廣泛的親骨性、放射性核素，可被成骨性及溶骨性病灶吸收[1，4]。89SrCl2與其他任一藥物組合均能夠達(dá)到協(xié)同療效的作用，達(dá)到緩解疼痛以及治療骨轉(zhuǎn)移的目的[2，4]。

本研究結(jié)果提示，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸組的骨痛緩解有效率達(dá)88.23%，高于其他兩組。張青菊等[2]認(rèn)為，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸與單純使用89SrCl2治療肺癌骨轉(zhuǎn)移痛的有效率分別為75.0%和61.0%；劉恒超等[5]報(bào)道，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸與單純使用89SrCl2治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛的有效率分別為92.9%和 73.3%；董占飛等[6]認(rèn)為，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移痛的有效率(84.38%)高于單純使用89SrCl2(60.61%)，但與89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP的效果(83.33%)相比，差異無顯著性；Jacobs等[7]報(bào)道，唑來膦酸治療乳腺癌后患者的骨痛評(píng)分顯著下降；Ory等[8]則認(rèn)為，唑來膦酸能夠有效地降低骨相關(guān)事件的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，3組治療后的骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量均有減少，但均有部分患者治療后出現(xiàn)新病灶，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸組骨轉(zhuǎn)移減少率高于89SrCl2組，但與89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP組差異不大，這一方面說明對(duì)骨轉(zhuǎn)移89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸組比單純使用89SrCl2治療更為有效，另一方面也提示聯(lián)合用藥或單用藥均無法有效預(yù)防骨轉(zhuǎn)移新病灶的出現(xiàn)[2，7-9]。治療后3組生活質(zhì)量均有所提高，其中89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸組生活質(zhì)量提高率明顯高于89SrCl2組，但與89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP組差異不大，進(jìn)一步提示了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。3組總體不良反應(yīng)率、血液毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅲ級(jí)及以上者比例均在10%以內(nèi)，經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)，說明3種用藥方式均安全，這與國內(nèi)外相關(guān)研究[5-7，10]結(jié)果一致。

綜上所述，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸較89SrCl2在骨痛緩解、骨轉(zhuǎn)移、生活質(zhì)量等方面均有明顯優(yōu)勢，而且不良反應(yīng)未見明顯增加；與89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP組相比，在緩解骨痛方面效果更為明顯，且治療方式更為簡單便捷，值得臨床推廣。

[1] 邱鏡丹，李榮，王建東，等.唑來膦酸在乳腺癌中抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36(6)：634-636，643.

[2] 張青菊，徐文貴，戴東，等.89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤骨痛的安全性及療效評(píng)價(jià)[J].中國腫瘤臨床，2015，42(23)：1138-1142.

[3] KURODA I.Effective use of strontium-89 in osseous metastases[J].Ann Nucl Med，2012，26(3)：197-206.

[4] YANG L，DU S.Efficacy and safety of zoledronic acid and pamidronate disodium in the treatment of malignant skeletal metastasis：a metaanalysis[J].Medicine (Baltimore)，2015，94(42)：e1822.

[5] 劉恒超，李衛(wèi)鵬，申勇，等.89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨痛治療療效[J].中國腫瘤臨床，2015，42(5)：297-301.

[6] 董占飛，秦永德，王新華，等.89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP或唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2012，39(21)：1660-1662.

[7] JACOBS C，KUCHUK I，BOUGANIM N，et al.A randomized，double-blind，phaseⅡ，exploratory trial evaluating the palliative benefit of either continuing pamidronate or switching to zoledronic acid in patients with high-risk bone metastases from breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2016，155(1)：77-84.

[8] ORY B，BAUD′HUIN M，VERRECCHIA F，et al.Blocking HSP90 addiction inhibits tumor cell proliferation，metastasis development，and synergistically acts with zoledronic acid to delay osteosarcoma progression[J].Clin Cancer Res，2016，22(10)：2520-2533.

[9] NISHIZAWA S，INAGAKI T，IBA A，et al.Zoledronic acid prevents decreases in bone mineral density in patients with prostate cancer undergoing combined androgen blockade[J].Springerplus，2014，3(5)：586.

[10]蔣亮，劉春輝，許斌，等.miR-146a 通過抑制ROCK 1基因的表達(dá)促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞的凋亡[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(3)：357-360.

Clinical efficacy and safety of89SrCl2combined with zoledronic acid in the treatment of bone metastasis of patients with prostate cancer

LIANG Kun，DAI Ru-qi

(DepartmentofNuclearMedicine，HainanProvincialPeople′sHospital，Haikou570311，China)

Objective：To observe the clinical efficacy and safety of89SrCl2combined with zoledronic in treatment of prostate cancer with bone metastasis.Methods： One hundred and eighty-three cases of prostate cancer with bone metastasis were randomly divided into 3 groups：89SrCl2combined with zoledronic acid group (group A，68 cases)，89SrCl2combined with99Tc-MDP group (group B，64 cases) and89SrCl2alone group (group C，51 cases).The occurrence of bone pain，bone metastasis，quality of life improvement and adverse reactions of the 3 groups were observed.Results：After treatment，the remission rate of bone pain ingroup A (88.23%) was higher than that in group B (75.00%，P=0.049) and group C (68.63%，P=0.008).The reduction rate of bone metastasis in group A was 48.53%，significantly higher than that in group C (29.41%，P=0.035)；the quality of life improved rate in group A was 61.76%，significantly higher than that in group C (41.18%，P=0.004)；there were no statistically significant differences for the remission rate of bone pain，rate of decrease of bone metastasis，and quality of life improvement between the group B and group C and there was no significant difference in the adverse reactions in the 3 groups.Conclusion：89SrCl2combined with zoledronic acid therapy can relieve bone pain and bone metastasis，and improve quality of life without additional adverse reactions，and it′s worth clinical promotion.

strontium chloride；zoledronic acid；technetium-99-methylenediphosphonate；prostate cancer；bone metastasis

2016-05-29

2016-08-22

梁坤(1980-)，男，海南瓊海人，主治醫(yī)師。E-mail：liangkunhn11@163.com

梁坤，戴儒奇.89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效與安全性觀察[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，36(1)：82-85.

R 815

A

1671-6264(2017)01-0082-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.020