陳書娟 綜述，羅永杰，2，△ 審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

帕金森病睡眠障礙的臨床表現(xiàn)及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

陳書娟1綜述，羅永杰1，2，△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

睡眠障礙常見于帕金森病患者中，根據(jù)其表現(xiàn)?？煞譃槭?、白天過(guò)度嗜睡、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙和不寧腿綜合癥四種類型，其發(fā)病的機(jī)制與多種因素有關(guān)。本文分別闡述這四種類型的睡眠障礙的臨床表現(xiàn)與可能的影響因素及機(jī)制，為臨床及今后的研究工作做鋪墊。

帕金森??；睡眠障礙；發(fā)病機(jī)制

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，根據(jù)其臨床表現(xiàn)分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來(lái)，以睡眠障礙為主的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸成為PD研究中的熱點(diǎn)，因這類患者往往具有更多的焦慮情緒、較低的生活質(zhì)量以及較低的認(rèn)知功能等特點(diǎn)[1，2]，給患者本人、家屬乃至整個(gè)社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。PD患者的睡眠障礙常見臨床表現(xiàn)有失眠，日間過(guò)度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)，快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(rapid eyemovement sleep behaviour disorder，RBD)及不寧腿綜合癥(restless leg syndrome，RLS)。本文主要通過(guò)大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集，分析PD患者上述四種臨床表現(xiàn)可能的發(fā)病機(jī)制，以期為后續(xù)研究提供思路。

1 失眠

失眠是PD患者睡眠障礙中最常見的臨床表現(xiàn)，大約占全部患者的60%，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時(shí)間明顯縮短(總睡眠時(shí)間小于6小時(shí))、早醒等，同時(shí)伴有記憶力減退、注意力不集中、影響工作及生活等。

隨著疾病逐漸加重，患者的失眠癥狀也隨之嚴(yán)重，追其原因，可能與PD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)。PD患者腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)均受到不同程度的影響，其中最主要是多巴胺(dopamine，DA)。一方面，PD患者疾病的嚴(yán)重程度與多巴胺能神經(jīng)元的丟失程度呈正相關(guān)。因此，隨著疾病進(jìn)展，多巴胺能神經(jīng)元隨之減少。另一方面，PD患者多巴胺受體的下調(diào)也是導(dǎo)致功能性DA減少的重要原因。Politis等[3]通過(guò)PET對(duì)突觸后多巴胺功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PD患者功能性下丘腦多巴胺D1和D2受體明顯減少。多巴胺能神經(jīng)元通過(guò)分泌DA與紋狀體和連接丘腦的廣泛軸突聯(lián)系來(lái)調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，多巴胺能神經(jīng)元的死亡可嚴(yán)重影響到睡眠-覺醒周期節(jié)律。

治療PD的藥物如多巴復(fù)合制劑、金剛烷胺等均可能導(dǎo)致失眠，尤其是晚期PD患者，藥物的副作用隨著使用劑量加大而增加。小劑量DA可通過(guò)D2受體而誘導(dǎo)睡眠；大劑量DA使患者運(yùn)動(dòng)功能達(dá)到最佳狀態(tài)的同時(shí)通過(guò)D1突觸后受體維持覺醒和抑制慢波睡眠。Zhang等[4]根據(jù)是否用藥將816例PD患者分為治療組和非治療組，結(jié)果治療組有睡眠障礙的患者比例(75.5%)明顯高于非治療組(59.2%)。一項(xiàng)針對(duì)124名亞洲人進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)PD患者睡眠時(shí)間減少與左旋多巴的劑量增加呈正相關(guān)[5]?？梢酝茰y(cè)，PD患者出現(xiàn)失眠的癥狀與使用藥物的種類及劑量相關(guān)。

老年人更容易出現(xiàn)睡眠障礙，這與老年人的大腦功能減退、神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)PD患者的失眠嚴(yán)重程度與患者的年齡相關(guān)，老年人比年輕患者的失眠發(fā)病率更高。同時(shí)，女性患者更易出現(xiàn)睡眠相關(guān)的問題，追究其原因可能與女性患者對(duì)自身身體的關(guān)注度更高有關(guān)。

其他運(yùn)動(dòng)以及非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥也可能是導(dǎo)致PD患者失眠的原因之一。Kurtis等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)納入了388例PD患者的橫斷面多中心研究發(fā)現(xiàn)，合并有精神障礙、焦慮抑郁、疼痛、疲勞、各種自主神經(jīng)功能障礙的患者失眠癥狀更嚴(yán)重。Chung等[6]針對(duì)128例PD患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)與失眠相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀有抑郁狀態(tài)、自主神經(jīng)功能紊亂、疲勞等。Tijero等[8]通過(guò)自主神經(jīng)自測(cè)量表(SCOPA-AUT)與PDSS量表發(fā)現(xiàn)胃腸功能紊亂、排尿障礙與夜間睡眠障礙呈明顯相關(guān)性。隨著病情進(jìn)展，PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀加重或夜間出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，均可影響夜間睡眠。

2 EDS

EDS是神經(jīng)精神功能紊亂的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為白天突然發(fā)生不可克制的睡眠發(fā)作，可以在靜息狀態(tài)或者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下發(fā)生。EDS的出現(xiàn)明顯降低患者生活質(zhì)量，甚至可出現(xiàn)交通或者工作意外。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有29%～49%的帕金森患者有白天過(guò)度嗜睡癥狀[9]，其發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常人。

EDS的發(fā)生與維持腹側(cè)被蓋區(qū)到丘腦皮質(zhì)興奮性的中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)退變有關(guān)[10]，它能使參與上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，如DA、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰膽堿明顯減少，從而誘發(fā)疾病。

研究者發(fā)現(xiàn)，抗PD藥物會(huì)影響患者日間睡眠，Simuni等[11]的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，尚未用藥物治療的PD患者與健康對(duì)照組的EDS發(fā)生率無(wú)明顯差異。而Breen等[9]發(fā)現(xiàn)使用多巴胺激動(dòng)劑的患者ESS評(píng)分較未使用者高。說(shuō)明藥物很可能與EDS的發(fā)生相關(guān)，目前的研究多指向多巴胺激動(dòng)劑。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑的使用與EDS發(fā)生相關(guān)[11]。同時(shí)，在一項(xiàng)普拉克索臨床藥物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與無(wú)腎臟疾病PD患者相比，合并慢性腎臟疾病的患者EDS發(fā)生率及嚴(yán)重程度較高[12]，間接推測(cè)高濃度的普拉克索可能對(duì)EDS的發(fā)生有促進(jìn)作用，其機(jī)制尚不清楚，可能與多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)激活D2和D3受體從而誘導(dǎo)睡眠有關(guān)。

男性可能是EDS的一個(gè)易發(fā)因素。Picillo等[13]對(duì)早期未用藥的PD患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性與女性相比，具有更常見或嚴(yán)重的EDS。多個(gè)研究表明，PD患者中男性比女性的EDS發(fā)病率更高[14～16]，然而，另一些研究中卻沒有此種差異[9]。這些結(jié)論需要更多大樣本資料進(jìn)一步證實(shí)。其機(jī)制暫不明確，推測(cè)可能與不同性別在物理和生理上的差異有關(guān)。

疾病本身也被認(rèn)為是EDS的一個(gè)重要影響因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)而做成的猿猴PD睡眠模型觀察發(fā)現(xiàn)，EDS發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，并且證實(shí)與體內(nèi)DA的去神經(jīng)支配相關(guān)[17]。Suzuki等[10]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EDS發(fā)病與疾病本身發(fā)展相關(guān)，它的發(fā)生是睡眠周期障礙導(dǎo)致，其發(fā)病機(jī)制獨(dú)立于夜間的睡眠，可能與PD患者腦內(nèi)5-HT減少有關(guān)。

非運(yùn)動(dòng)癥狀中抑郁狀態(tài)被認(rèn)為與EDS發(fā)生相關(guān)[18]。帕金森患者腦脊液中的5-HT較正常人減少，且伴有抑郁癥的患者腦脊液中5-HT明顯減少，說(shuō)明抑郁癥狀可能是加重或者誘發(fā)PD患者發(fā)生EDS的重要因素。另外，臨床研究指出疼痛與EDS相關(guān)[19]，可能因伴有疼痛的PD患者夜間睡眠不足所致。

3 RBD

根據(jù)睡眠多導(dǎo)圖的記錄，我們可以將睡眠分為快速動(dòng)眼睡眠(REM)和非快速動(dòng)眼睡眠(NREM)兩種時(shí)相，正常REM期可出現(xiàn)心率加快、血壓升高、眼球快速擺動(dòng)以及肌肉松弛等，而RBD是指在REM睡眠期肌肉弛緩消失時(shí)出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的暴力行為的發(fā)作性疾病，不僅會(huì)影響患者睡眠質(zhì)量，還可能導(dǎo)致患者及同床者受到傷害。帕金森患者中的RBD發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通人群。有資料顯示PD患者中RBD的總發(fā)生率為23%～60%[20，21]，且可出現(xiàn)于PD的各個(gè)階段，其中在PD發(fā)病之前出現(xiàn)的概率為22%，兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率為23%，發(fā)病后出現(xiàn)的概率為55%。

RBD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。病理和影像學(xué)研究表明RBD與腦干中參與睡眠調(diào)節(jié)的神經(jīng)核團(tuán)的退化有關(guān)，這些神經(jīng)核團(tuán)包括藍(lán)斑核、腦橋核、中縫核及黑質(zhì)，它們也被證實(shí)參與調(diào)節(jié)REM和NREM。Boeve等[22]研究認(rèn)為，腦橋背蓋、延髓中部的神經(jīng)元缺失可能是RBD形成的病理基礎(chǔ)。許多證據(jù)表明，位于下橄欖核“REM-ON”細(xì)胞的數(shù)量是維持REM睡眠和肌肉松弛的重要因素，這些細(xì)胞的慢性損傷均可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)RBD。Wong等[23]對(duì)12784例無(wú)PD或AD的成人進(jìn)行社區(qū)現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、頭外傷、嗅覺和味覺障礙以及各種心血管危險(xiǎn)因素可能與RBD相關(guān)。

非PD患者出現(xiàn)RBD可能是PD的先兆，而PD患者出現(xiàn)RBD癥狀可能是癡呆發(fā)生的先兆。Gagnon等[24]的研究表明，73%合并RBD的PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，而只有11%無(wú)RBD的PD患者有認(rèn)知功能障礙。在一項(xiàng)前瞻性研究中，比較PD患者4年后與基線時(shí)的癡呆評(píng)分，發(fā)現(xiàn)合并RBD研究組中48%的患者發(fā)生癡呆而無(wú)RBD組沒有發(fā)現(xiàn)癡呆患者[25]。

4 RLS

RLS是睡眠障礙中的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下雙下肢出現(xiàn)難以形容的感覺異常和不適，有活動(dòng)雙腿的強(qiáng)烈愿望，患者不斷被迫敲打下肢以減輕痛苦，常在夜間休息時(shí)加重。白天活動(dòng)時(shí)可無(wú)此癥狀。PD患者中RLS的發(fā)病率是7.9%～20.8%，顯著高于普通人，男女比例為1∶2。

RLS與多巴胺能神經(jīng)的功能異常相關(guān)。RLS可能是非中樞區(qū)的外周多巴胺能神經(jīng)元損傷所致。Rios Romenets等[28]研究發(fā)現(xiàn)，使用了不能通過(guò)血腦屏障的多潘立酮的實(shí)驗(yàn)組發(fā)生RLS的概率高于對(duì)照組，這表明外周(血腦屏障以外)的多巴胺能神經(jīng)元可能是不寧腿綜合癥發(fā)病的基礎(chǔ)。黑質(zhì)鐵含量減少可能是原發(fā)性RLS(idiopathicRLS，iRLS)的發(fā)病機(jī)制之一，但PD伴RLS的發(fā)病機(jī)制卻不同。PD患者黑質(zhì)鐵沉積較健康人明顯增多，鐵沉積導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，Lewy小體生成增多，從而誘發(fā)疾病。Graham等[29]通過(guò)MRI成像檢測(cè)PD患者與正常人黑質(zhì)鐵含量，發(fā)現(xiàn)PD患者的鐵沉積明顯增多。這種改變與伴RLS的PD患者相似，但與iRLS的患者卻不同。同樣，在經(jīng)顱多普勒裝置探索黑質(zhì)紋狀體回聲研究中發(fā)現(xiàn)，iRLS組回聲明顯較PD伴RLS組、原發(fā)性PD組以及正常組低；PD伴RLS患者回聲比正常組高，與PD組回聲相近[30]。這說(shuō)明PD伴RLS與iRLS存在不同病理生理改變，PD繼發(fā)的RLS可能是PD的臨床表現(xiàn)之一。

PD患者中RLS的發(fā)生率較高，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，目前并無(wú)確切定論。Lee等[31]通過(guò)對(duì)伴RLS的PD患者相關(guān)因素分析研究發(fā)現(xiàn)，RLS組患者有較長(zhǎng)的疾病病程、更嚴(yán)重的H-Y分級(jí)和UPDRS評(píng)分、更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙(MMSE)和較長(zhǎng)的抗帕金森藥物治療時(shí)間。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)，所有非運(yùn)動(dòng)癥狀中，左旋多巴的劑量和疲勞的嚴(yán)重程度與RLS發(fā)病明顯相關(guān)。但Azmin等的研究結(jié)果卻不同，該研究指出男性、早發(fā)型、認(rèn)知功能障礙以及早期的PD患者更易發(fā)生RLS，藥物對(duì)是否發(fā)生RLS無(wú)影響[32]。同時(shí)，PD患者的其他睡眠障礙如靜坐不能、周期性肢動(dòng)、夜間運(yùn)動(dòng)障礙等也易被診斷為RLS發(fā)作，這也可能是導(dǎo)致PD患者中RLS發(fā)生率高于普通人的原因之一。由此看來(lái)，RLS相關(guān)因素的探究需要更多大樣本高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，PD的睡眠障礙表現(xiàn)形式、發(fā)病原因多種多樣，其發(fā)病的時(shí)間可能在運(yùn)動(dòng)癥狀之前、之后，也可能與運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)發(fā)生，PD發(fā)病之前出現(xiàn)睡眠障礙可能預(yù)示PD前驅(qū)期，而在疾病過(guò)程出現(xiàn)可能暗示不同的表型以及快速進(jìn)展的疾病進(jìn)程。我們探究了其中最常見的四種表現(xiàn)及其可能發(fā)生的機(jī)制，但缺乏實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)這些機(jī)制的可靠性，這需要更多的研究來(lái)證實(shí)說(shuō)明。同時(shí)在臨床工作中，我們應(yīng)注重處理這些非運(yùn)動(dòng)癥狀以提高患者的生活質(zhì)量。

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The clinical manifestations and related mechanism of the sleep disorders in Parkinson's disease

CHEN Shu-juan，LUO Yong-jie

R742.5

B

1672-6170(2017)01-0134-04

2016-01-09；

2016-06-24)