胡志偉 吳繼敏 汪忠鎬

·專家筆談·

胃食管反流?。褐褐?，百戰(zhàn)不殆

胡志偉 吳繼敏 汪忠鎬

胃食管反流病； 診斷； 治療

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)為胃內(nèi)容物反流至食管、口腔(包括咽喉)和(或)肺導(dǎo)致的一系列癥狀、終末器官效應(yīng)和(或)并發(fā)癥的一種疾病。據(jù)估計44%的美國人口受到GERD不適癥狀的影響。GERD患者醫(yī)療資源需求更多，工作缺勤率更高，日常生產(chǎn)力下降。據(jù)估計，有頻繁GERD癥狀的患者其醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本用增量式的健康效益成本估計為每年230億美元，超過非GERD患者的95%[1]。亞太各地區(qū)的GERD也是常見病，其發(fā)病率低于歐美地區(qū)，約為3.9%～25.0%不等，但正處于明顯的上升趨勢，而超重或肥胖是導(dǎo)致GERD發(fā)病率上升的可能原因[2]。

GERD的臨床表現(xiàn)極具異質(zhì)性，以其表現(xiàn)的復(fù)雜性可稱為胃食管喉氣管綜合征[3]。從輕度癥狀到更復(fù)雜的疾病表現(xiàn)，其疾病譜系相當廣泛。其臨床表現(xiàn)上可有典型癥狀和不典型癥狀(包括食管外癥狀)，又可以根據(jù)GERD癥狀負擔而分為癥狀散發(fā)性和癥狀頻繁或持續(xù)性的患者，根據(jù)癥狀的加重和減輕因素可表現(xiàn)為有規(guī)律性和無規(guī)律性；由于發(fā)病年齡不同，中老年發(fā)病為主，而部分患者為早發(fā)型。從檢查結(jié)果來看又，分為非糜爛性GERD和糜爛性GERD，以及更為復(fù)雜的消化性狹窄、食管潰瘍或Barrett食管等；檢查發(fā)現(xiàn)有明顯的賁門松弛、食管裂孔增大乃至食管裂孔疝(hiatal hernia，HH)等解剖學(xué)改變，則胃食管反流可能與這些器質(zhì)性病變密切相關(guān)；若進一步行pH-阻抗檢查，則GERD又可分為病理性反流、食管高敏感、功能性燒心或胸痛。患者對質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療的反應(yīng)差異明顯，多數(shù)患者PPI治療非常敏感，但仍有一大部分患者僅有部分療效或療效不佳，成為PPI難治性GERD；長期存在的GERD癥狀和胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)在聯(lián)系，使部分GERD患者有心理不耐受的表現(xiàn)，可導(dǎo)致合并焦慮和(或)抑郁狀態(tài)以及睡眠障礙，從而進一步加重了患者的痛苦程度和社會負擔。各GERD亞型隨患者自身狀況的改變，治療的干預(yù)亦可發(fā)生變化和相互轉(zhuǎn)化(表1)。

表1 臨床特點、檢查發(fā)現(xiàn)和患者對治療的反應(yīng)可將患者納入不同的GERD亞型

一、胃食管反流及其癥狀的發(fā)生機制

胃食管反流的發(fā)生與終止取決于抗反流防線與反流進攻能力之間的平衡。

1.第一道防線：抗反流屏障各組成部分可阻止反流進入反流通道。胃食管交界區(qū)的抗反流屏障是一個有賴于多個因素的復(fù)雜解剖學(xué)區(qū)域：下食管括約肌平滑肌產(chǎn)生的腔內(nèi)壓力、膈肌腳產(chǎn)生的腔外壓力、胃食管結(jié)合部(gastroesophageal junction，GEJ)的順應(yīng)性，膈食管膜的完整性(將下食管固定于膈裂孔)以及胃食管形成的“閥瓣”，該構(gòu)型有賴于保持His角為銳角和一段腹段食管(該銳角由食管和胃大彎構(gòu)成)[4]。當胃食管壓力梯度超過抗反流屏障，促使胃內(nèi)容物向食管近端逆流時可造成胃食管反流(GER)。反流的趨勢依賴于抗反流屏障各組成部分出現(xiàn)障礙的程度，而受影響的抗反流組成部分越多，則GER越嚴重。向近端移位進入膈裂孔則產(chǎn)生了“Ⅰ型”或“滑動型”HH，從而造成多種抗反流組成部分出現(xiàn)障礙，所以此時有HH患者較無HH患者有更多的GERD發(fā)生率、反流癥狀和食管炎也不足為奇[5]。下食管括約肌一過性松弛(TLESR)也是GERD患者最常見的反流機制，約65%～82% 的反流事件是TLESR所致。由吞咽誘發(fā)的下食管括約肌松弛以及腹腔收緊和(或)深呼吸所致的反流所占的比例較小[6]。研究發(fā)現(xiàn)，在胃擴張時合并HH的GERD患者較無HH者或?qū)φ战MTLESR更為頻繁，該現(xiàn)象還與HH的大小直接相關(guān)[7]。研究顯示，無論是GERD患者，還是正常對照者，膈裂孔處是最不可擴張部位，而GERD患者GEJ的順應(yīng)性明顯高于正常對照。有趣的是，所測量的GEJ的順應(yīng)性和胃鏡下賁門閥瓣分級的相關(guān)性差[8]。這表明膈裂孔不但可出現(xiàn)橫向障礙，而且可有縱向障礙。根據(jù)流體和開口直徑的關(guān)系，GEJ的順應(yīng)性越高則更易反流，而且反流量更大。根據(jù)泊肅葉定律，半徑是影響流體的主要參數(shù)，而長度則與流量成反比的影響力要小。HH患者的LES的長度、GEJ的高壓帶和腹段食管長度均相對較短[9]。腹段食管承受著腹腔內(nèi)產(chǎn)生的外部壓力，也是閥瓣的關(guān)鍵組成部分，因為體內(nèi)研究顯示，腹段食管越長，產(chǎn)生反流所需的壓力梯度越高[10]。所以，出現(xiàn)HH時，變短的LES和腹段食管可能進一步加重了抗反流屏障障礙。這就解釋了食管外癥狀患者的胃鏡及反流監(jiān)測更容易呈現(xiàn)陰性結(jié)果[11]。

GERD患者較非GERD患者有更高的HH合并率，據(jù)估計高達 50%～90 %，而沒有GERD癥狀和體征的患者合并HH的比例較低。各研究中的HH的診斷方法和診斷標準，以及GERD的定義有所不同。在某些研究中GEJ為輕度縱向移位的患者可能被納入正常組或非HH組，而這種微小HH不應(yīng)被忽視。一個研究微小HH(直徑0.5～2.0 cm)的研究顯示了這種GEJ輕度障礙的重要性。研究發(fā)現(xiàn)微小HH的患者糜爛性食管炎和Barrett食管較正常對照更普遍[12]。

HH的存在還可能影響GERD的癥狀。如合并HH的患者可觀察到更普遍的GER相關(guān)性食管外呼吸道癥狀(如咳嗽或聲嘶)，并且可能更容易出現(xiàn)夜間癥狀[13]。與不合并HH的GERD患者比較，合并HH的患者更可能在每天1次的抗酸治療時仍有癥狀和食管異常酸暴露，故需要更高的劑量以及維持治療[14]。另外，不但是HH的有無，而且HH的大小也是發(fā)生Barrett食管乃至食管腺癌的危險因素[15]。Barrett食管向高級別不典型增生或腺癌發(fā)展也與HH的大小相關(guān)[16]。Barret食管抑酸治療或射頻消融后黏膜轉(zhuǎn)復(fù)不良也與HH的存在相關(guān)[17]。

在食管腔內(nèi)位于His角處有一塊脊狀組織看起來可以起到“閥瓣”的作用，有助于防止GER。Hill等[4]描述了該“閥瓣”，而且還做了一個研究支持了這個概念，該研究在尸體標本上證實了該“閥瓣”的抗反流功能。Ⅰ和Ⅱ級閥瓣在正常對照中較為常見，而Ⅲ和Ⅳ級閥瓣在GERD患者中較為常見。他們的研究顯示，如果應(yīng)用得當，該分級方法可準確預(yù)測GERD患者的狀態(tài)。另有研究顯示，該閥瓣分級法與增大腹壓的運動時的食管酸暴露增加具有相關(guān)性(Ⅲ和Ⅳ級閥瓣患者的酸暴露高于Ⅰ和Ⅱ級患者)[18]。而且，這些發(fā)現(xiàn)被證明是獨立于LES壓力降低的。Hansdotter等[19]研究顯示，Hill分級對于GERD的診斷價值略高于傳統(tǒng)的胃鏡下HH評價(齒狀線上移距離)。內(nèi)鏡觀察者往往更注重消化道黏膜的病變而忽略對賁門形態(tài)的細微改變的觀察，然而賁門形態(tài)的細微改變(如功能或形態(tài)學(xué)松弛)可能是HH形成的早期表現(xiàn)，到成為符合內(nèi)鏡標準的HH往往是一個漸進和連續(xù)的過程，對于GERD患者極為重要。故GERD的胃鏡檢查對賁門形態(tài)的著重詳細描述和評估是非常必要的(圖1)。

對于合并HH以及重度食管炎，劑量通常需要加倍，因多數(shù)停藥后容易復(fù)發(fā)，通常需要PPI長期維持治療。存在明顯GERD癥狀和疝相關(guān)癥狀的HH還具有抗反流手術(shù)指征[20]。本中心一組476例HH患者，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型HH分別占90.8%、1.1%、5.9%和2.3%。HH修補術(shù)加胃底折疊術(shù)后平均隨訪4.4年，手術(shù)總有效率為95.5%，胃食管反流典型癥狀評分和哮喘癥狀評分下降率分別為76.9%和71.4%。HH抗反流手術(shù)能有效控制GERD的典型癥狀及哮喘癥狀，并且安全性良好[21]。遠端胃切除，胃代食管食管頸部吻合術(shù)后56.4%有食管炎，胸內(nèi)吻合術(shù)后88.6%有食管炎，其中75.6%為重度食管炎。盡管所有患者都服用抑酸藥，但僅35.0%的患者有效[22]?？梢娫撌中g(shù)對反流屏障的嚴重破壞，因此，采用抗反流吻合方法和加做抗反流裝置非常必要[23]。理論上抗反流手術(shù)治療對于客觀反流的控制要優(yōu)于藥物。要獲得最佳的手術(shù)療效則患者的選擇是至關(guān)重要的。PPI至少有部分反應(yīng)、胃鏡和pH檢查有客觀反流發(fā)現(xiàn)的患者手術(shù)療效更佳；那些有GERD癥狀但無客觀反流證據(jù)，或表現(xiàn)為不典型癥狀的患者應(yīng)謹慎選擇；反流監(jiān)測癥狀相關(guān)性指數(shù)和48小時pH檢查以及pH阻抗數(shù)；對于Barrett食管患者，手術(shù)治療可非常有效的控制癥狀和酸反流。至今尚未能證實抗反流手術(shù)是否可預(yù)防Barrett上皮向不典型增生和癌癥轉(zhuǎn)化，有些報道等更精確的檢查可為選擇患者提供更多有價值的參考信息；食管消化性狹窄患者手術(shù)治療療效更佳，較藥物治療減少了需要擴張的次提示，手術(shù)治療對短段Barrett,食管有預(yù)防意義[24]。

A1-A4：Ⅰ級—胃小彎頂端正常而突出的組織邊緣或褶皺，緊緊包繞內(nèi)鏡；B1-B4：Ⅱ級—存在皺褶，但圍繞鏡身間斷開閉(通常與呼吸相關(guān))； C1-C4(尚未達到胃鏡下HH標準)和D1-D4(已達到胃鏡下HH標準)： Ⅲ級—皺褶不明顯且膈裂孔自由開放，可見或不可見HH；E1-E4：Ⅳ級—皺褶消失，可見大的HH(如，齒狀線上移)，食管開放;F1-F4：抗反流術(shù)后解剖學(xué)形態(tài)與Hill分級I級相似，且可見抗反流折疊瓣形成

2.第二道防線：反流通道的清除能力、耐受性、感受性、局部反應(yīng)和全身反應(yīng)。反流物進入食管后可引發(fā)食管的繼發(fā)性蠕動，在黏液和重力的協(xié)同作用下對反流物進行廓清還回胃內(nèi)。反射的完整性、食管蠕動的有效性以及反流物的形態(tài)、量、高度、成分等均可影響食管廓清功能。食管動力障礙被認為是GERD的重要病理狀態(tài)之一，對酸反流的廓清能力影響最大[25]。食管動力障礙導(dǎo)致的食管廓清障礙延長了反流物與食管的接觸時間，從而在非心源性胸痛中起重要作用[26]。GERD患者在進行幽門螺桿菌根除后可出現(xiàn)食管酸暴露增加和遠端酸清除延遲[27]，這可能是少數(shù)患者在幽門螺桿菌根除后GERD癥狀加重的原因。研究顯示，HH患者食管動力障礙者更加常見，提示食管酸暴露和食管動力障礙(遠端收縮低幅以及食團無效傳輸或障礙)的關(guān)系與是否存在HH相比更為密切[28]。當出現(xiàn)HH時，食管的酸暴露增加，但這不僅僅是因為上述的抗反流結(jié)構(gòu)缺陷所致。不但有更多的反流和酸通過GEJ，而且還因為HH患者食管的酸清除能力也得到了損害[29]。研究發(fā)現(xiàn)，在健康志愿者中酸袋均位于GEJ下方，在小HH(直徑<3 cm)患者中，酸袋多數(shù)位于GEJ下方(84%)，但是在大HH(直徑>3 cm)患者中有一半的患者在檢查過程中(2小時)酸袋總是延伸到橫膈之上，而90.0%患者的酸袋至少間斷移動到橫膈上方。另外，所有這三組患者的TLESR次數(shù)相似，然而那些有HH的患者更有可能出現(xiàn)酸反流。當酸袋位于橫膈上方時，發(fā)生TLESR則更可能導(dǎo)致酸反流。所以有大HH和酸袋位于橫膈之上的患者有更大的酸暴露。多因素回歸分析提示，是否存在HH和酸袋位于橫膈上方是食管酸暴露的統(tǒng)計學(xué)顯著性危險因素，而酸袋與鱗柱上皮交界處的距離是酸反流的保護性因素[30]。

某些結(jié)締組織病可累及食管蠕動功能及反流清除能力從而引起或加重GERD，其中系統(tǒng)性硬皮病多侵犯內(nèi)臟器官。臨床上表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化萎縮、黏膜損害及多內(nèi)臟病變。約80.0%系統(tǒng)性硬化癥有消化系統(tǒng)受累，消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最為常見，肛門、直腸次之，約50.0%的患者有胃食管反流和吞咽困難等食管受累的表現(xiàn)[31]。GERD癥狀明顯并發(fā)癥重的患者可能需要長期使用高劑量的質(zhì)子泵抑制劑等抗反流藥物治療[32]。由于患者食管廓清能力差等原因，常導(dǎo)致反流癥狀控制不佳和食管炎長時間不愈合[33]。若內(nèi)科治療失敗、藥物治療有效但患者要求進一步積極治療、合并HH或有明顯食管外癥狀則有手術(shù)治療適應(yīng)征[34]。

反流物進入食管后可引起食管黏膜的損傷和刺激性癥狀，內(nèi)鏡檢查和pH-阻抗檢測可區(qū)分出糜爛性GERD(約30.0%)、真性GERD(約40.0%)、酸過敏感食管(約20.0%)、非酸過敏感食管(約15.0%)和功能性燒心(約25.0%)[35]。

食管感覺高耐受性者可表現(xiàn)為“靜默反流(silent reflux)”，一大部分患者有多次的酸反流，但僅少部分有燒心的主訴；據(jù)估計不超過5.0%的酸反流事件會產(chǎn)生癥狀[36]。無癥狀的食管炎在不同地區(qū)的胃鏡檢出率不同，瑞典為12.1%，意大利為8.6%，中國為6.1%，另外亞洲6個國家為1.6%～22.8%[37]。多數(shù)關(guān)于無癥狀反流的研究發(fā)現(xiàn)，患者僅為輕度食管炎多見，但縱向研究發(fā)現(xiàn)，其中極少數(shù)患者可發(fā)展成為嚴重食管炎和Barrett食管[38]。而主要表現(xiàn)為食管外癥狀的患者的氣道雖然敏感性較低，但食管感覺耐受性往往較高，如哮喘中對于不同哮喘嚴重程度和檢測方法，無癥狀性酸反流的發(fā)生率為10.0%～62.0%[39-40]。約75.0%胃食管反流相關(guān)性咳嗽患者的無燒心等癥狀[41]。故食管外癥狀更容易導(dǎo)致胃食管反流的漏診。

國內(nèi)的一項研究顯示，年輕人患者的GERD癥狀較老年患者癥狀表現(xiàn)更為頻繁嚴重程度更大，提示年齡越小，對GERD感覺耐受性可能越低，從而對生活質(zhì)量影響越大[42]。食管高敏感是引起食管反流等癥狀的原因之一。內(nèi)鏡檢查無黏膜病變而且酸暴露在正常范圍但癥狀的相關(guān)概率和(或)癥狀指數(shù)陽性的燒心癥狀被定義為食管高敏感。內(nèi)鏡陽性患者中的20.0%和GERD 患者對抑酸藥物治療反應(yīng)不佳，這些癥狀可能很大程度上由食管高敏感所引起[43]。對于這類患者的治療除了抑酸治療之外，降低神經(jīng)的敏感性乃至心理干預(yù)則非常重要。當燒心或胸痛癥狀胃鏡和反流檢查均為陰性結(jié)果時被認為是功能性燒心，研究顯示功能性燒心患者的感覺敏感性也是增高的，同樣存在內(nèi)臟高敏感[44]。食管高敏感和功能性燒心是兩種發(fā)病機制及臨床特點不同的異質(zhì)性疾病，但臨床上有時很難區(qū)分食管高敏感和功能性燒心。多數(shù)情況下食管高敏對PPI的反應(yīng)性要明顯優(yōu)于功能性燒心。另外，功能性燒心合并其他功能性胃腸病和心理障礙的比例更高[45]，臨床上應(yīng)加以重視。

當GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括約肌高壓帶構(gòu)成的咽噴嘴，形成不同形式經(jīng)咽噴灑，即3S現(xiàn)象(spilling、spraying、spurting)，造成反流物微吸入，從而導(dǎo)致呼吸道即刻激惹和后繼高敏狀態(tài)，乃至防御功能完整性的破壞。通過神經(jīng)反射途徑或免疫炎癥途徑誘發(fā)或加重呼吸道癥狀(哮喘和咳嗽等)或疾病[46]。許多食管外反流患者胃食管反流的量和持續(xù)時間可在正常范圍內(nèi)，無食管癥狀和食管炎，較食管黏膜上皮耐受性更低的喉黏膜上皮還是出現(xiàn)了損傷。對于食管，1天出現(xiàn)50次反流均屬正常。但在咽喉部，1周出現(xiàn)3次反流就可產(chǎn)生有意義的病理改變[47]。這種易感性可能是此病普遍存在且常規(guī)治療效果欠佳的原因。對于咽喉部癥狀的患者，當合并有典型的GERD癥狀且通常對PPI有良好的反應(yīng)時對抗反流的療效最佳[48]。該亞組的患者術(shù)后癥狀緩解的可能性是僅有咽喉部癥狀的患者的兩倍[49]。同樣，直接喉鏡發(fā)現(xiàn)，有杓間區(qū)黏膜和真聲帶異常的患者對抗反流治療反應(yīng)良好[50]。高劑量PPI的長程治療可作為反流性哮喘初始治療，對于PPI治療不能停藥或僅部分療效的患者進一步抗反流手術(shù)治療亦可取得良好的療效[51]。

Diaz等[52]通過健康問卷和生活質(zhì)量問卷對GERD患者進行調(diào)查顯示，38.3%的患者存在心理問題，并且這類患者生活質(zhì)量較差。相比正常人群，GERD患者合并單純焦慮心理障礙增加了3.2倍，合并單純抑郁心理障礙增加了1.7倍，而合并焦慮和抑郁心理障礙增加了2.8倍，提示焦慮抑郁等心理障礙和反流癥狀顯著相關(guān)[53]。Kimura等[54]研究顯示，相比對PPI反應(yīng)良好的患者，對PPI僅部分有效的患者心理健康狀況評分明顯降低，焦慮抑郁評分及睡眠質(zhì)量評分顯著更差。非糜爛性GERD和需要雙倍劑量PPI的更容易出現(xiàn)部分有效。表明GERD癥狀持續(xù)、PPI部分療效的患者心理耐受能力低且睡眠障礙越明顯，反之心理耐受能力越低，癥狀感受性越明顯，對治療的滿意度越低[54-55]。對于心理評估存在焦慮和(或)抑郁狀態(tài)的GERD患者，在PPI治療的同時進行抗焦慮/抑郁藥物治療，可提高藥物治療的成功率和滿意度[56]。而抗反流手術(shù)GERD癥狀控制良好的同時還可改善部分患者的焦慮和抑郁評分，然而術(shù)前焦慮和抑郁評分較高的患者負面影響手術(shù)效果的評價，故合并嚴重心理障礙的患者選擇手術(shù)應(yīng)謹慎[57]。

3.第三道防線：抗反流屏障恢復(fù)能力和全身調(diào)節(jié)能力。超過2/3健康嬰兒都曾有過GER癥狀，當其引起一系列不良反應(yīng)及并發(fā)癥時則稱為GERD?？杀憩F(xiàn)為拒食、反復(fù)嘔吐、體重增長不良、易激惹、睡眠障礙、常出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀、吞咽困難(吞咽疼痛)、弓背體位(特別是進食時)，進食時有哽噎、咳嗽、惡心等癥狀。胃食管反流多為嬰兒的正常生理現(xiàn)象，隨腸道的發(fā)育到10～12個月齡時降至5.0%以下，但嚴重者亦可造成不良后果[58]。兒童(1～18歲)GERD的發(fā)病率較低，據(jù)報道在歐美國家每1000人每年的發(fā)病率為0.84～5.4例不等。對于兒童和青春期的患者，強調(diào)了解全面的病史，識別早期癥狀和徹底的檢查。兒童患者的癥狀，如頭痛、腹痛和(或)夜間咳嗽通過2周的生活方式調(diào)整后仍不能得到滿意的緩解者，可從經(jīng)驗性治療獲益[59]。除非合并有食管裂孔疝等解剖學(xué)問題，多數(shù)年輕患者通過藥物治療的預(yù)后良好。GERD的發(fā)病率在50歲之后的中老年出現(xiàn)高峰，老年患者的抗反流藥的使用率、反流性食管炎、Barrett食管乃至食管腫瘤均的發(fā)病率均明顯高于非老年患者。另外，老年GERD的表現(xiàn)更不典型，癥狀嚴重程度更低，但黏膜病理更為嚴重。與非老年患者比較，老年患者的食管動力和解剖學(xué)障礙(如HH等)更嚴重，唾液分泌減少，肥胖率更高，以及老年患者的合并癥(如糖尿病、帕金森病等)及合并癥用藥(如減壓藥等)更多，這與人體衰老過程是一致的。這些均是老年患者GERD發(fā)病率高且病情較重的可能原因[60]。

GERD被逐漸認識到在很多患者中是一個慢性疾病。就其發(fā)病機制而言，胃食管反流的發(fā)生與胃腸排空障礙、食管廓清功能障礙、頻繁的下食管括約肌一過性松弛、下食管括約肌松弛，乃至HH的逐漸形成等有關(guān)[61]。在個體患者中則以上述一種或幾種機制為主，輕度或偶發(fā)的反流癥狀患者抗反流機制相對完整，癥狀多為一過性或自限性，多為生活飲食相關(guān)。但任何一種機制如果較為嚴重，則多不可逆，并且GERD多為中老年發(fā)病，各抗反流更能有減退的趨勢，自身恢復(fù)能力有限。另外，GERD還與肥胖明顯相關(guān)，提示肥胖對胃食管交界區(qū)的抗反流機制有破壞作用，而減肥有助于GERD的控制[62]。有研究顯示，GERD人群經(jīng)過1～22年的隨訪，相當大比例的患者癥狀如前、更差或仍需抑酸治療，持續(xù)性GERD在“有并發(fā)癥的GERD”(基線為合并反流性食管炎或Barrett食管)中的平均比例為65.0%，在“符合定義的GERD”(基線為至少每周都有癥狀，癥狀中到重度，經(jīng)醫(yī)師診斷為GERD，且食管pH檢查為陽性)中為70.0%，在“癥狀性反流”(基線為更寬松的癥狀標準，如包含每月都有癥狀和輕度癥狀)中為34.0%。若取終點指標為“需要治療”，“有并發(fā)癥的GERD”為64.0%，“符合定義的GERD”為77.0%。若終點指標為“患者報告有癥狀”，則“符合定義的GERD”為98.0%，“癥狀性反流”為34.0%。故“癥狀性反流”的患者慢性化的可能性相對要低，這和“癥狀性反流”中包含了輕度的患者有關(guān)。反流性食管炎6個月到5年的平均復(fù)發(fā)率在安慰劑組中為75.0%，在PPI治療組中為28.0%[63]。而癥狀輕微、偶發(fā)或無并發(fā)癥的患者可短期內(nèi)得到緩解，且不易復(fù)發(fā)。然而中至重度癥狀和(或)有并發(fā)癥的GERD患者癥狀常常持續(xù)數(shù)年，尋求可長期使用且安全性高的治療方法非常重要。質(zhì)子泵抑制劑1天兩次，連用4～8周，用于治療反流癥狀，可有效90.0%患者的酸反流，而對約25%患者的癥狀控制無效[64]。對于癥狀持續(xù)、有并發(fā)癥和生活質(zhì)量低的患者，抗反流手術(shù)的遠期成本效益比可能優(yōu)于藥物治療[65]。對于GERD癥狀持續(xù)的患者，腹腔鏡胃底折疊術(shù)在7年或8年后的成本效益比開始超過PPI治療[66-67]。對于年齡超過70歲的患者，腹腔鏡抗反流手術(shù)仍能取得滿意的療效[68]，老年患者的手術(shù)安全性和療效與年輕患者相當，故不能輕易拒絕高齡作為手術(shù)對象[69]。

4.反流物的進攻能力：反流物的有害成分包括胃酸、消化酶各種食物成分，如果合并十二指腸胃反流則可增加膽汁和胰酶等成分。正常人餐前胃液的pH值為1～2，餐后不但酸度更高，而且容易在食物上方形成高酸液區(qū)，成為“酸袋”，而形成的酸袋非?？拷S門，故患者往往在餐后癥狀加重[70]。十二指腸胃反流的反流物為包含膽鹽、膽汁酸和胰酶的堿性液體，其中和胃酸的程度取決于反流入胃的量，當患者同時存在胃食管反流，則形成了十二指腸胃食管反流。膽汁混入反流物中比單純胃液反流的損害性更大，并且和Barrett食管的產(chǎn)生密切相關(guān)[71]。系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，GERD患者的食管內(nèi)的膽酸濃度明顯高于正常對照，食管膽酸的暴露亦可誘發(fā)GERD癥狀，在高濃度或合并酸反流時尤為明顯，并且膽汁還可進入氣道引起食管外表現(xiàn)。而PPI對部分GERD療效不佳也可能和反流物中含有膽汁有關(guān)。體外和體內(nèi)實驗均表明，膽酸可刺激鱗狀上皮和Barrett上皮產(chǎn)生炎性介質(zhì)和氧化應(yīng)激、DNA損傷和細胞凋亡，膽汁成分可改變鱗狀上皮的基因表達促進腸上皮化生，甚至進一步癌變[72]。目前使用的抗反流藥物，如PPI，促動力藥，黏膜保護劑，以及中和膽汁的藥物均衡影響反流物的進攻能力而起抗反流作用。有數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)患者對PPI治療反應(yīng)良好，但仍有37.9%的患者可被認為是PPI難治性GERD[73]。對PPI反應(yīng)不佳的原因可能包括對藥物治療方案缺乏依從性、胃腸功能受損、胃排空障礙、夜間胃酸爆發(fā)性分泌和藥物快速代謝。還有非酸性胃內(nèi)容物的反流(如胃蛋白酶、膽汁酸和胰酶等)、食管的機械擴張或感覺神經(jīng)痛覺增敏，以及未經(jīng)糾正的賁門明顯松弛和HH。故某些患者需要進一步調(diào)整藥物和(或)糾正解剖學(xué)障礙。

胃排空延遲在GERD患者中也較為常見，且糜爛性GERD患者較非糜爛性GERD患者的胃排空時間明顯延長[74]。Gourcerol等[75]研究發(fā)現(xiàn)，胃排空延遲可增加餐后液體/混合反流事件，并且需要調(diào)整抗反流治療方式。胃輕癱則是更嚴重的胃排空障礙，表現(xiàn)為嚴重的惡心、嘔吐、噯氣、腹脹和腹痛等而檢查沒有發(fā)現(xiàn)機械性梗阻。雖然原因不明但多認為與胃腸自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)[76]。胃輕癱的常見原因包括糖尿病胃病(29.0%)、迷走神經(jīng)損傷(如手術(shù)等，13.0%)和原發(fā)性(36.0%)[77]。胃排空障礙引起胃食管反流的機制包括胃擴張導(dǎo)致下食管括約肌松弛，食物潴留導(dǎo)致胃液過度分泌，以及胃內(nèi)容物增多導(dǎo)致的胃內(nèi)壓過高[78]。對于合并胃排空障礙的患者使用促動力藥物、止吐藥、控制異常血糖、停用阿片類藥物以及飲食調(diào)整是非常有必要的[79]。

三、小結(jié)

GERD的主要發(fā)病部位為胃食管交界區(qū)，但GERD往往還涉及多個器官和系統(tǒng)乃至全身，在對個體患者進行診治時應(yīng)同時考慮該患者疾病可能涉及的方方面面，才能進一步啟動精準而全面的治療。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.002

首都臨床特色應(yīng)用研究資助項目(Z141107002514109)

100088 北京，中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院胃食管反流病科

汪忠鎬，Email：zhonggaowang@126.com

2017-01-04)