秦新裕 許劍民 任黎 馮青陽

·專家筆談·

中國《結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(V 2016)》解析

秦新裕 許劍民 任黎 馮青陽

結直腸癌； 肝轉(zhuǎn)移； 綜合治療； 基因檢測； 手術； 轉(zhuǎn)化治療

在我國，結直腸癌已經(jīng)是最為常見的消化道惡性腫瘤之一，在結直腸癌整個病程中，約50%患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[1]，這也是結直腸癌患者的主要死亡原因。隨著醫(yī)學科技進步和診療理念不斷更新，新型診療手段也日益豐富。為了規(guī)范我國結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療，中華醫(yī)學會外科學分會胃腸外科學組和結直腸肛門外科學組以及中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會于2008年發(fā)起聯(lián)合編寫了《結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》草案，2010年修訂后發(fā)布了《指南》正式版；2013年、2016年分別再次進行了修訂。2016年最新版《指南》總結了國內(nèi)外先進經(jīng)驗和最新進展，主要強調(diào)了如下內(nèi)容[2]。

一、重視結直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關基因檢測

隨著分子生物學的發(fā)展，結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子機制越發(fā)清晰，根據(jù)分子分型開展針對性治療的效果也越來越好，這也符合當下精準醫(yī)學的要求。因此，關鍵基因的檢測與評估已成為結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療的重要課題。

新版《指南》的重要修改之一就是將既往的“KRAS檢測”更新為“RAS檢測”?？贡砥どL因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向治療是當前結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療手段之一，主要包括西妥昔單抗和帕尼單抗(尚未在國內(nèi)上市)。RAS基因野生型是接受抗EGFR治療的必要條件[3-6]。作為EGFR信號通路的下游，RAS基因家族主要包括KRAS、NRAS和HRAS，結直腸癌突變以KRAS和NRAS為主[7]，其多個外顯子的不同密碼子均可發(fā)生突變。RAS基因總體突變率約50.0%，以KRAS基因第2外顯子突變最為常見，占全體患者40%；另有10%患者存在KRAS第3、第4外顯子或NRAS第2、3、4外顯子突變。

早期抗EGFR治療針對全體患者，不區(qū)分RAS基因型，以大型臨床試驗CRYSTAL研究為例(表1)[4]，化療聯(lián)合西妥昔單抗較單純化療的獲益并不理想：中位無疾病生存時間(disease-free survival，DFS)獲益僅0.9個月，中位總生存時間(overall survival，OS)未有顯著獲益；后續(xù)分析篩選出KRAS第2外顯子野生型患者，西妥昔單抗獲益有所提升：中位DFS獲益增加至1.5個月，中位OS獲益增加至3.5個月；進一步分析篩選出全RAS野生型患者，西妥昔單抗獲益也進一步提升：中位DFS獲益增加至3.0個月，中位OS獲益增加至8.2個月。而對于RAS突變型患者，加用西妥昔單抗不能產(chǎn)生獲益。OPUS，PEAK，PRIME等其他多項大型臨床試驗也得到了相似的結果。RAS基因不斷篩選的過程也是縮小治療適應證范圍，提高療效的過程，這恰好符合精準醫(yī)學的要求，通過個體化的基因評估，選擇最適合的人群，付出最少的代價，獲得最大的收益。

同時，RAF基因作為EGFR-RAS信號通路的下游同樣起重要作用。約5%～9%的結直腸癌患者存在BRAF突變，且主要為V600E，與KRAS第2外顯子突變相互排斥[8]。對于結直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移患者，BRAF突變提示預后明顯較差[8]，但對抗EGFR治療效果的預測作用尚存在爭議：Meta分析顯示，對于BRAF突變患者，化療聯(lián)合抗EGFR治療較單純化療并無統(tǒng)計學差異[9]；考慮到BRAF突變頻率較低，研究樣本量有限，且大多為回顧性研究，異質(zhì)性顯著，BRAF突變目前不應作為篩選抗EGFR治療適應人群的標志物。

此外，新版《指南》增加了錯配修復基因(mismatch repair，MMR)相關檢測。MMR缺陷與微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)是預后較好的標志，且提示Ⅱ期結直腸癌不能從氟尿嘧啶類單藥輔助化療中獲益[10]。NCCN結腸癌診療指南自2016年起已推薦T3N0M0，無復發(fā)高危因素，MSI-H的結腸癌患者不必接受輔助化療。在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移中，MMR缺陷對化療效果并無明顯預測作用[11]。近年來，免疫檢查點(PD-1，PD-L1)抑制劑在腫瘤免疫治療領域取得了巨大突破。對于轉(zhuǎn)移性結直腸癌的研究顯示，MMR缺陷是篩選PD-1抑制劑Pembrolizumab適應人群的重要標志物[12]，對于MMR缺陷患者，治療反應率達40.0%，20周無進展生存率達78%；而對于MMR穩(wěn)定患者，治療反應率為0，20周無進展生存率僅11.0%，兩者差異有統(tǒng)計學意義。針對MMR缺陷患者的免疫檢查點治療為轉(zhuǎn)移性結直腸癌治療開辟了新的方向。

表1 CRYSTAL研究中RAS基因突變對西妥昔單抗療效影響

注：KRAS野生型，即KRAS第2外顯子野生型

二、注重多學科團隊在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的作用

繼承了既往《指南》的傳統(tǒng)，新版《指南》同樣注重多學科團隊(multidisciplinary team，MDT)在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的應用。MDT是指多個相關學科的醫(yī)師組成固定團隊，針對特定疾病，以確定的診療指南或共識意見作為基礎，開展定期和定時的臨床討論，為患者制定規(guī)范的個體化診療方案并加以實施。惡性腫瘤屬于全身性疾病，傳統(tǒng)的單一學科診療模式缺少整體規(guī)劃，散亂無序，難以達成最佳效果。相比之下，MDT以患者病情為核心，根據(jù)身心狀況、腫瘤部位、病理類型、分期、分子生物學特征和發(fā)展趨勢，有計劃、合理地應用多學科治療手段，通過更為精確的疾病評估和更具針對性的個體化治療，達成最佳的臨床和生存獲益。2006年Morris等[13]報道MDT顯著提高結直腸癌患者的5年生存率(HR=0.97，95%CI 0.94～0.99)。2009年Lordan等[14]報道的一項跨度長達10年的回顧性研究更是充分展示了MDT在結直腸癌診療中的優(yōu)越性，接受MDT后，患者的5年生存率由43.3%提高至49.9%(P<0.01)；多因素分析也顯示，MDT是預后的獨立保護因素(P<0.01)。由此，新版《指南》同樣建議結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者應進入MDT治療模式。

復旦大學附屬中山醫(yī)院于2005年在國內(nèi)率先建立結直腸癌MDT，不僅定期開展住院病例討論，同時設立了固定的MDT門診，力求為患者提供從入院開始的全程MDT診療。自2010年7月起，復旦大學附屬中山醫(yī)院MDT已為超2千例轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者制定了個體化診療方案，總體5年生存率由12%提高至39.6%，充分體現(xiàn)了MDT診療的優(yōu)勢。

三、體現(xiàn)結直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療理念演變

分期是惡性腫瘤診療的一項重要指標，它直接體現(xiàn)腫瘤治療的理念，并決定腫瘤治療的策略。結直腸癌肝轉(zhuǎn)移既往被認為是疾病的終末期，僅能進行姑息治療，且預后極差。因此，Dukes分期系統(tǒng)和UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)都將所有結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者歸為一類。隨著治療手段的進展，結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預后有了很大改善，治療理念也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病情復雜，預后迥異，包含太多的疾病特質(zhì)，將其簡單歸為一類的分期方式不能準確反映疾病的本質(zhì)，不能反映疾病預后和疾病的轉(zhuǎn)歸，因而不能正確指導治療策略制定和治療方案的選擇。

手術是可能治愈結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一手段，也是改善預后的重要途徑。研究顯示，獲得手術切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，長期生存與Ⅲ期患者相當。當前的ESMO指南和NCCN指南[5-6]都是基于可切除性對結直腸癌肝轉(zhuǎn)移人群進行劃分。新版《指南》同樣圍繞手術切除這一關鍵，借助MDT，首先根據(jù)能否耐受強烈治療，將患者分為兩大類。

1.患者全身狀況較差，不適合進行強烈治療時，建議最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存；如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進行強烈治療。

2.適合強烈治療的患者，還應依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標，給予個體化的治療方案。

對于第2類適合強烈治療的患者，新分期的核心在于確立不同的治療目標：(1)肝轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除的患者，其治療目的是獲得治愈。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和(或)輔助治療，以降低手術后復發(fā)的風險。肝轉(zhuǎn)移灶是否可R0切除的判斷應由肝外科、結直腸外科和影像專家聯(lián)合進行。(2)肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶切除手術和高強度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療，一旦轉(zhuǎn)化為可切除，及時手術[5]。(3)還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，但全身情況允許接受較高強度的治療。對于這類患者，應該以控制疾病進展為目的，采用較為積極的聯(lián)合治療。

新版《指南》對結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分期更為精確地區(qū)分了治療的適應人群，明確了治療目標，使治療策略更具針對性，在改善預后的同時，避免過度治療造成的不良反應與資源浪費，符合精準醫(yī)療的要求。

四、介紹結直腸癌肝轉(zhuǎn)移預防新策略

對于初診無轉(zhuǎn)移的結直腸癌，圍手術期輔助化療被認為能夠有效降低遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。然而，即使接受了完整的圍手術期雙藥聯(lián)合(氟尿嘧啶+奧沙利鉑)輔助化療，仍有12.4%的Ⅱ期患者和26.9%的Ⅲ期患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[15]，效果不甚理想。而新版《指南》介紹的術前肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療(preoperative hepatic and regional arterial chemotherapy，PHRAC)，以及術中門靜脈化療聯(lián)合術后輔助化療，則為肝轉(zhuǎn)移的預防提供了新的思路。

研究顯示，即使初診無肝轉(zhuǎn)移的結直腸癌，肝內(nèi)也可能存在微轉(zhuǎn)移灶[16]。原發(fā)灶根治術后的機體炎癥反應、血管內(nèi)皮抑制因子消失、免疫低下等復雜因素共同促進微轉(zhuǎn)移灶快速增殖，進展成為影像學可見的肝轉(zhuǎn)移。而PHRAC通過肝臟和腫瘤局部動脈超選擇性介入給藥，可以有效提高局部藥物濃度而不增加全身并發(fā)癥，從而更為徹底地殺滅微轉(zhuǎn)移灶；藥物進入全身循環(huán)后還會跟隨血供再次進入肝臟和腫瘤局部，達成“二次化療”。復旦大學附屬中山醫(yī)院的前期單中心臨床研究結果提示，PHRAC可以顯著降低Ⅲ期腸癌患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率(20.6% 比 28.4%，P=0.02)和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率(25.4% 和 41.9%，P=0.01)，提高3年無疾病生存率(74.6% 和 58.1%，P=0.01)和總生存率(87.7% 和75.7%，P=0.02)[16]。后續(xù)多中心大規(guī)模臨床試驗已入組完畢，即將報道長期結果。

此外，從手術到開始輔助化療的“空窗期”同樣影響預后。術后輔助化療每拖延4周，復發(fā)轉(zhuǎn)移率提高14%[17]。然而，過早的輔助化療不利于術后恢復，會增加化療相關并發(fā)癥與死亡。術中門靜脈化療則有效解決了這一矛盾：通過術中從門靜脈屬支直接注入化療藥物，可以有效殺滅手術擾動所釋放的循環(huán)腫瘤細胞，減少遠處轉(zhuǎn)移；局部給藥總劑量小，不會導致嚴重的全身并發(fā)癥，不影響術后恢復。復旦大學附屬中山醫(yī)院開展的單中心臨床試驗顯示，術中門靜脈化療顯著減少遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率(12.7% 比 22.7%，P=0.044)，提高Ⅲ期患者3年無疾病生存率(81.2% 比 69.4%，P=0.022)，且不增加總體并發(fā)癥發(fā)生率[18]。考慮到前期研究樣本量有限，術中門靜脈化療效果尚待大規(guī)模多中心臨床試驗證實。

五、擴大肝轉(zhuǎn)移灶手術適應證

肝轉(zhuǎn)移灶手術切除的預后較好，但傳統(tǒng)的手術適應證嚴格(表1)，僅10%～20%的患者獲得手術機會[19-20]。隨著手術技術及圍手術期管理的進步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷肝轉(zhuǎn)移是否適宜手術的單一決定因素[20]。另外，新近研究已將切緣不足1 cm、可切除的肝門淋巴結轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肺、腹腔)等也納入了適宜手術切除的范疇[21-23]。由此，肝轉(zhuǎn)移灶手術適應證得到了極大的擴展(表2)。

表2 擴展前后肝轉(zhuǎn)移灶手術適應證比較

適應證擴展后，肝轉(zhuǎn)移灶切除率有了顯著提升。以復旦大學附屬中山醫(yī)院為例，適應證擴展后，同時性肝轉(zhuǎn)移切除率由9.3%提升至31.0%，異時性肝轉(zhuǎn)移切除率由27.1%提升至45.8%，總體切除率由19.2%提升至35.1%[24-25]。同時，圍手術期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均無明顯差異。長期生存方面，得益于綜合治療手段的進步，手術適應證擴大后的中位生存時間達48個月，5年生存率達40%，不亞于擴大前(中位生存時間38.0個月，5年生存率32%，P>0.05)。

然而，即便擴大手術適應證，仍有部分患者由于肝臟殘留容積不足無法接受手術。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)從增加殘肝體積的角度出發(fā)，為解決這一問題提供了新的思路。ALPPS手術分二期進行，一期手術將患側(cè)肝臟與健側(cè)肝臟分割，并結扎患側(cè)肝臟門靜脈血管；1～2周后待健側(cè)肝臟代償性增大后行二期手術，切除患側(cè)肝臟。研究顯示，ALPPS一期術后，健側(cè)肝臟體積快速增長，能夠?qū)崿F(xiàn)功能代償[26]。然而，此手術難度高，風險大，一項多中心研究顯示，圍手術期死亡率12.9%，并發(fā)癥發(fā)生率40.3%，且多為Ⅲ/Ⅳ級嚴重并發(fā)癥[26]。此外，目前尚無長期生存結果發(fā)表，腫瘤根治效果尚存疑問，有待進一步研究。

六、探討同時性肝轉(zhuǎn)移的手術方式

對于同時性肝轉(zhuǎn)移，眾多回顧性研究和Meta分析已經(jīng)證實，原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期切除不會增加圍手術期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，且長期生存不亞于分期切除[27]。然而，同期切除與分期切除的選擇仍存在爭議。與同期切除比較，分期切除的優(yōu)勢在于：手術難度與風險更??；患者有機會接受肝轉(zhuǎn)移灶切除前的化療，從而判斷轉(zhuǎn)移灶的生物學行為，為后續(xù)治療提供參考。其劣勢在于：肝轉(zhuǎn)移灶可能在原發(fā)病灶切除后進展，失去手術機會；累計住院時間延長，費用相對較高；患者需要承受二次手術和等待肝臟手術時的心理壓力。

表3 一線治療方案客觀反應率及R0轉(zhuǎn)化切除率

注：ITT：intent to treat，全體治療人群，未進行RAS基因檢測；wt：wild type，野生型；LLD：liver limited disease，轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟

此外，對于分期切除，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的手術順序也值得推敲。目前，除了先切除原發(fā)灶再切除肝轉(zhuǎn)移灶的傳統(tǒng)模式，還存在一種“顛倒模式”，即先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除結直腸原發(fā)灶。先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進展和化療相關肝臟損害的風險，原發(fā)灶(主要是直腸癌)則在一定的治療后再行根治性切除。據(jù)報道，其手術并發(fā)癥和死亡率與傳統(tǒng)模式的分期切除相仿，術后5年生存率可達38%[28]。有研究顯示，肝轉(zhuǎn)移灶同樣可以釋放循環(huán)腫瘤細胞入血，這也為“顛倒模式”提供了理論依據(jù)[29]。

微創(chuàng)技術是當前外科學的主流發(fā)展方向，同樣適用于結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術治療。Meta分析顯示，無論肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除，腹腔鏡手術均能確保根治，并減少手術創(chuàng)傷，加快術后胃腸道功能的恢復，縮短住院時間[30]。但是，腹腔鏡手術操作難度大，學習周期長，各中心手術質(zhì)量參差不齊[31-32]。近年來出現(xiàn)的機器人手術系統(tǒng)，給微創(chuàng)外科帶來了新的變革。有研究證實，機器人直腸/乙狀結腸癌根治術較腹腔鏡手術同樣確保腫瘤根治[33]，且操作更為簡便，能夠更好地保護盆腔自主神經(jīng)功能，加速康復，減少并發(fā)癥[34]。對于肝轉(zhuǎn)移灶，一項系統(tǒng)綜述顯示，機器人手術患者術后短期結局和長期無疾病生存與腹腔鏡手術相當[35]。

七、強調(diào)不可切除肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療

對于初診不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，新版《指南》指出，部分患者在接受強烈的轉(zhuǎn)化治療后腫瘤得以縮小，從而獲得手術機會。對于轉(zhuǎn)化切除成功的患者，其5年生存率仍可達30%～40%[36-37]，少數(shù)患者甚至達到治愈。復旦大學附屬中山醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)化切除成功的患者，其中位生存時間為35個月，遠優(yōu)于始終不可切除患者的19個月(P<0.01)。因此，轉(zhuǎn)化治療同樣是改善結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要手段。

轉(zhuǎn)化治療力求在于短期內(nèi)盡可能縮小腫瘤，從而獲得手術切除的機會。因此，一線治療藥物的選擇十分重要。當前治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移主要有兩類藥物：一是傳統(tǒng)的細胞毒性化療藥物，從最早的5-FU/LV到伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑等；另一類則是近年興起的針對特定腫瘤細胞信號通路的靶向治療藥物，包括抗EGFR治療(西妥昔單抗、帕尼單抗)和抗VEGF治療(貝伐珠單抗)。不同藥物相互組合，方案繁多，目前主流的轉(zhuǎn)化治療方案為細胞毒性藥物兩藥聯(lián)合(FOLFOX，CapeOX，F(xiàn)OLFIRI) + 一種靶向藥物。各方案一線治療腫瘤客觀反應率及轉(zhuǎn)化切除率見表3。復旦大學附屬中山醫(yī)院開展的臨床試驗顯示，對于RAS野生型患者，在兩藥化療基礎上應用西妥昔單抗能夠顯著提升治療反應率(57.1%和29.4%，P=0.001)和轉(zhuǎn)化切除率(25.7% 和7.4%，P=0.004)[38]。FIRE-3研究顯示，西妥昔單抗較貝伐珠單抗有更好的長期生存(33.1和25.6個月，P=0.011)[20]。因此，對于RAS野生型患者，首先推薦應用兩藥聯(lián)合西妥昔單抗進行轉(zhuǎn)化治療。FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案有更高的轉(zhuǎn)化切除率，但毒性也較大，在縮小腫瘤的同時，可能因為全身毒性反應或肝功能不全喪失手術切除的機會。因此，其應用應當更為謹慎，仔細權衡，特別是聯(lián)合靶向治療時，必須充分考慮患者的耐受能力。

另外，值得注意的是，2016年ASCO和ESMO大會均報道了原發(fā)灶部位對結直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療方案的影響。CALGB/SWOG 80405研究顯示，對于全RAS野生型患者，原發(fā)灶位于右半結腸，應用西妥昔單抗的總生存劣于貝伐珠單抗(13.6和29.2個月，HR=1.36，P=0.10)；原發(fā)灶位于左半結腸，應用西妥昔單抗的總生存優(yōu)于貝伐珠單抗(39.3 和32.6個月，HR=0.77，P=0.04)。PEAK，F(xiàn)IRE-3研究也得出了相似的結果。據(jù)此，NCCN指南V 1.2017已將原發(fā)灶位置作為選擇靶向治療的依據(jù)之一，建議抗EGFR治療僅用于原發(fā)灶位于左半結腸的肝轉(zhuǎn)移。然而，考慮到當前研究均為回顧性數(shù)據(jù)分析，且樣本量有限，該結論尚需進一步驗證。

綜上所述，結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療研究正不斷進步，《指南》的更新體現(xiàn)了各個相關領域的最新成果。相信隨著《指南》的推廣和更新，我國結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療水平會不斷提高。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.003

國家自然科學基金資助項目(81272390)；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)先進適宜技術推廣資助項目(2013SY013)

200032 上海，復旦大學中山醫(yī)院結直腸外科

秦新裕，Email：qin.xinyu@zs-hospital.sh.cn

2017-01-09)