腫瘤壞死因子α的生物學(xué)作用

金葉　秦麗娟

腫瘤壞死因子是由巨噬細胞產(chǎn)生的，具有免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及修復(fù)細胞等生物學(xué)意義的細胞因子[1]。Carswell等研究發(fā)現(xiàn)，接種卡介苗后的小鼠，其血清中含有一種高活性的細胞因子，這種因子可引起腫瘤細胞出血壞死，后來將其命名為腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子一方面具有調(diào)節(jié)機體的免疫功能，使某些腫瘤細胞壞死的作用；另一方面又可介導(dǎo)炎癥過程、組織損傷、休克等病理生理反應(yīng)。LPS是誘導(dǎo)腫瘤壞死因子產(chǎn)生的較強刺激劑，此外，T細胞和NK細胞在某些刺激因子的作用下也可分泌腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子包括TNF-α和TNF-β兩種。其中，TNF-β由活化的淋巴細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素；TNF-α由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，又稱惡液素，二者有相似的活性。

1 TNF-α的分類和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

TNF-α分為17kDa的可溶性TNF-α（sTNF-α）和26kDa膜結(jié)合的TNF-α（tmTNF-α）[2-3]。tmTNF-α的一級結(jié)構(gòu)有233個氨基酸殘基，在金屬蛋白酶TACE的作用下，tmTNF-α的胞外段1-157位可被水解，脫落為sTNF-α[4]。

2 TNF-α表達

巨噬細胞和T細胞是TNF-α的主要生產(chǎn)者，其它細胞也可產(chǎn)生TNF-α，例如B細胞、NK細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、破骨細胞、成骨細胞、星形膠質(zhì)細胞、樹突狀細胞、小膠質(zhì)細胞、角質(zhì)形成細胞、脂肪細胞、腎上腺皮質(zhì)細胞和腎小球系膜細胞等[5-7]。

3 TNF-α受體

TNF-α的生物學(xué)作用通過兩種不同的細胞表面受體傳遞信號，這兩種受體分別命名為TNFR1和TNFR2，分子量分別為55kD和75kD，各含有455和461個氨基酸。人類TNFR1和TNFR2的細胞外結(jié)構(gòu)域有28%的同源性，但兩者胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的一級氨基酸序列不同。TNFR1是大多數(shù)細胞TNF-α作用的關(guān)鍵受體，而TNFR2僅在淋巴系統(tǒng)的細胞中起主要作用以及通過增強或協(xié)同TNFR1起輔助作用[8-10]。

4 TNF-α的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

4.1 通過TNFR1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

4.1.1 配體誘導(dǎo)的TNFR1復(fù)合物形成

復(fù)合物的激活通過兩種基本方式來完成，一方面可以通過刺激細胞存活和促炎癥基因的表達而實現(xiàn)，另一方面則通過凋亡和細胞死亡而實現(xiàn)。

4.1.2 信號復(fù)合物I-TRADD-RIP1-TRAF2的形成

當(dāng)TNF-α結(jié)合受體并將SODD從DD中解離時，這些結(jié)構(gòu)域通過與TNFR1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的C末端DD相互作用而形成。

4.2 通過TNFR2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

由TNFR2刺激引發(fā)的信號通路比TNFR1的研究少。研究提示，TNFR1的激活可以導(dǎo)致炎癥或凋亡反應(yīng)，而TNFR2則支持細胞的激活、遷移和增殖[5]。

5 TNF-α和炎癥相關(guān)的癌發(fā)生

越來越多的研究表明，失調(diào)的炎癥反應(yīng)在許多慢性疾病包括癌癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11]。據(jù)目前的統(tǒng)計資料顯示，約25%的癌癥與慢性炎癥相關(guān)[12]。通常情況下，局部施加高劑量的TNF-α具有強大的腫瘤壞死作用，而低劑量TNF-α則是參與腫瘤發(fā)生的內(nèi)源性啟動子，包括細胞轉(zhuǎn)化、增殖、生長、侵入、血管生成和轉(zhuǎn)移[13-16]。

6 TNF-α對癌癥的作用

6.1 抗癌作用

TNF-α是迄今為止抗癌活性最強的細胞因子，TNF-α的抗腫瘤機制是多方面的，目前發(fā)現(xiàn)的主要有誘導(dǎo)凋亡、影響腫瘤血管系統(tǒng)和增強宿主免疫力三個方面。

6.2 促癌作用

TNF-α在某些方面又發(fā)揮著促進腫瘤生長的作用。如在卵巢癌細胞中，TNF-α上調(diào)炎性細胞因子及趨化因子網(wǎng)絡(luò)，作用于卵巢癌微環(huán)境，影響腫瘤血管發(fā)展、癌細胞遷移等，從而促進腫瘤的發(fā)展及惡化。

7 總結(jié)

TNF-α的生理學(xué)和病理生理學(xué)作用非常復(fù)雜。作為最重要的促炎細胞因子，TNF-α參與血管舒張和水腫形成、促進炎癥部位的氧化應(yīng)激，間接誘發(fā)發(fā)熱。而TNF-α抗體在治療一些自身免疫性疾病中發(fā)揮了非常重要的作用。在我們的后續(xù)研究中，需要進一步了解TNF-α調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生的機制及其抗腫瘤功能。

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[責(zé)任編輯：朱麗娜]