杜 浩，田笑笑，郭發(fā)啟，李向明，季濤濤，李同森

骨密度值評價(jià)PVP聯(lián)合不同藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折

杜 浩，田笑笑，郭發(fā)啟，李向明，季濤濤，李同森

目的 觀察經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)分別聯(lián)合阿侖膦酸鈉(ALN)(A組)、倍美力(結(jié)合雌激素)(B組)、鈣爾奇D(C組)對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者術(shù)后骨密度值變化的影響。方法 采用經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合ALN、倍美力、鈣爾奇D各治療41、35、40例骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者，觀察并比較術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的骨密度值變化及術(shù)后再骨折和骨挫傷發(fā)生率，評價(jià)不同藥物治療后的療效。結(jié)果 聯(lián)合應(yīng)用ALN、倍美力、鈣爾奇D的患者術(shù)后3個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的骨密度值較術(shù)前均有改善(P<0.05)，A、B組患者更為明顯(P<0.01)。術(shù)后再骨折和骨挫傷發(fā)生率方面，A、B組患者明顯優(yōu)于C組患者(P<0.05)。結(jié)論 經(jīng)皮椎體成形術(shù)后聯(lián)合ALN或倍美力，其綜合療效明顯優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用鈣爾奇D。

骨質(zhì)疏松；椎體骨折；骨密度；絕經(jīng)后女性；椎體成形術(shù)

骨質(zhì)疏松性椎體骨折在絕經(jīng)后女性中是非常常見的一種骨折，屬于骨質(zhì)疏松的并發(fā)癥，對患者的生活質(zhì)量會產(chǎn)生嚴(yán)重影響。目前，經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneou vertebroplasty,PVP)已在臨床廣泛應(yīng)用，具有創(chuàng)傷小、見效快、并發(fā)癥少以及良好的止痛效果等特點(diǎn)[1-2]。而術(shù)后仍有部分椎體殘余痛正引起臨床醫(yī)師的重視[3-4]，且規(guī)范的藥物治療目前尚未得到廣泛應(yīng)用。我科目前常用的有阿侖膦酸鈉(alendronate sodium，ALN)、倍美力、鈣爾奇D。本課題對PVP術(shù)后患者分別口服ALN、倍美力、鈣爾奇D的骨密度值(bone mineral density，BMD)及術(shù)后再骨折和骨挫傷發(fā)生率進(jìn)行隨訪觀察，對比評價(jià)3種藥物在PVP術(shù)后患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年8月至2014年3月在我院治療的椎體骨質(zhì)疏松性骨折進(jìn)行PVP手術(shù)的絕經(jīng)后女性患者116例，均符合1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。按就診先后隨機(jī)分為3組，分別41、35、40例，年齡( 60.2±5.3) 歲，均排除手術(shù)禁忌證。按照隨機(jī)分組原則，用隨機(jī)數(shù)字表將116例受試對象隨機(jī)分為3組，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試對象按事先編號逐一入組，將3組隨機(jī)分為ALN組、倍美力組、鈣爾奇D組，每組分別為41、35、40例，入組后單盲法連續(xù)臨床觀察12個(gè)月。所有患者均在入院后5 d內(nèi)行PVP手術(shù)治療，治療前3組體質(zhì)量指數(shù)、年齡、絕經(jīng)時(shí)間和BMD的基線水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組年齡、絕經(jīng)時(shí)間和身高的基線比較±s)

1.1.1 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往使用糖皮質(zhì)激素，患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病，既往有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或伴隨嚴(yán)重心血管疾病及惡性腫瘤病史，生化檢查發(fā)現(xiàn)高鈣血癥、高磷酸鹽血癥者，有消化道潰瘍及出血病史，近3個(gè)月使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療者。符合其中任何一項(xiàng)者除外。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①自然絕經(jīng)>2 a；②由輕微暴力或明顯傳導(dǎo)暴力導(dǎo)致骨折，所有患者均有明顯的疼痛癥狀，無脊髓和神經(jīng)受壓的癥狀和體征；③胸腰椎X線正側(cè)位片顯示均為1個(gè)椎體呈楔形變，并且椎體壓縮約1/3～2/3；④CT掃描顯示患者椎體的后緣骨質(zhì)完整、無椎管狹窄，MRI檢查證實(shí)為新鮮骨折，體格檢查無神經(jīng)系統(tǒng)損傷的體征。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 不按照研究規(guī)定的用藥方案用藥，因不良反應(yīng)而無法繼續(xù)用藥而退出者，用藥后有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，不接受定期檢查和問卷調(diào)查者，中途自動退出者。符合以上其中一項(xiàng)者即可剔除。

1.2 處理方法 所有患者均采用 PVP 治療。首先進(jìn)行體位復(fù)位，取俯臥位，胸部、雙髂前上棘部及雙踝部墊軟枕，術(shù)者利用上半身重力按住病椎部，調(diào)整手術(shù)床使患者胸腰部呈過伸位，以患者能耐受為度進(jìn)行復(fù)位后，再按常規(guī)進(jìn)行PVP操作完成手術(shù)，術(shù)后臨時(shí)應(yīng)用抗生素1次，12 h可下床活動，口服西樂葆治療3 d。ALN組：術(shù)后即給予患者口服ALN，每次70 mg，早餐前30 min站立位溫開水送服，每周1次；倍美力組：每天0.625 mg，1次，無特殊情況下，不中斷地進(jìn)行藥物治療；鈣爾奇D組：每日給予口服鈣爾奇D800片劑，每次1片，每晚服用。目前我國居民飲食質(zhì)量明顯提高，為減少藥物服用量，指導(dǎo)患者補(bǔ)鈣以飲食為主，制定食譜，并經(jīng)常接受陽光照射和適量運(yùn)動，增強(qiáng)鈣的吸收能力和增加體內(nèi)骨鈣含量。

1.3 數(shù)據(jù)采集與處理 所有患者分別于手術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月監(jiān)測BMD及術(shù)后再骨折發(fā)生率。BMD 測量采用的是雙能X 線骨吸收法(DEXA)。該項(xiàng)技術(shù)是目前公認(rèn)的診斷骨質(zhì)疏松和骨密度測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2 結(jié)果

術(shù)前各項(xiàng)檢查、3組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)、BMD測定均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后半年C組與A、B組BMD有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異、再骨折發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后1 a 3組BMD均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中A、B組術(shù)前及治療后1 a有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 3組骨密度值變化比較 kg·cm-2

注：① C組與A、B組比較，BMD有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，② A、B、C 3組間兩兩比較，BMD均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

再骨折和骨挫傷方面，3組在術(shù)后治療3個(gè)月未見有新發(fā)病例，無明顯差別；1 a隨訪期間A組無再發(fā)骨折、有5例骨挫傷病例；B組1 例再發(fā)椎體骨折、6例骨挫傷病例；C組有5例再發(fā)骨折、10例骨挫傷病例，包括 2例椎體骨折、2 例腕部骨折、1 例髖部骨折，再骨折和骨挫傷發(fā)生率A、B組較C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)。見表3。

表3 3組術(shù)后1 a再骨折和骨挫傷比較 例(%)

3 討論

絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)患者骨代謝率明顯增高，骨吸收階段使骨小梁的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受損，殘余骨小梁容易彎曲并易骨折。藥物治療通過抑制破骨細(xì)胞的活性和增生，減少骨吸收。有利于骨形成，增加骨密度，提高骨骼的生物力學(xué)穩(wěn)定性。包括采用骨礦化藥、抗骨吸收藥、骨形成促進(jìn)劑、鍶劑等。

3.1 雙膦酸鹽類藥物特性 雙膦酸鹽藥物的研制已成為治療骨質(zhì)疏松中最有前景的藥物，ALN為二膦酸單鈉鹽三水合物，能抑制破骨細(xì)胞的激活，在抑制骨吸收方面有顯著效果，使成骨細(xì)胞的吸收和破骨細(xì)胞的吸收達(dá)到平衡，可減少新發(fā)骨折的概率，在臨床上經(jīng)常用于OP的治療。其進(jìn)入體內(nèi)后大部分經(jīng)腎排出體外，其余被骨組織迅速吸收，并直接與骨表面結(jié)合，當(dāng)破骨細(xì)胞侵蝕骨組織的時(shí)候，會將骨表面的雙膦酸鹽吸收入破骨細(xì)胞體內(nèi)，破骨細(xì)胞內(nèi)FPP合成酶是合成細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白所必需的酶，雙膦酸鹽抑制了FPP合成酶的作用，導(dǎo)致了破骨細(xì)胞凋亡、無法進(jìn)行骨吸收，從而達(dá)到抗OP的治療作用。還可通過抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子而阻止破骨細(xì)胞修復(fù)[5]。并通過抑制破骨細(xì)胞合成和釋放前列腺素、乳酸等致痛遞質(zhì)、炎性遞質(zhì)和改變骨代謝來緩解疼痛[6-7]。ALN主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)有服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐，并且有不同程度的肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)的疼痛，以上癥狀在短時(shí)間內(nèi)可以緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好?？诜嗀LN有助于提高患者整體的BMD值[8-9]。

3.2 雌激素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 雌激素替代療法能有效防止絕經(jīng)后婦女骨丟失，保持骨量，減少骨折發(fā)生率，恢復(fù)因性激素水平下降而丟失的骨量，同時(shí)對機(jī)體有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對已有OP的絕經(jīng)后婦女也有治療作用。雌激素能上調(diào)TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞及其功能，合成、分泌膠原與糖蛋白，形成新的骨結(jié)構(gòu)；在破骨細(xì)胞，TGF-β直接抑制骨髓造血干細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，阻止了骨組織的吸收和溶解。另一方面雌激素抑制參與骨吸收中的細(xì)胞因子, 如IL-6、TNF-α、IL-1、GM-CSF、M-CSF的表達(dá)，降低了破骨細(xì)胞的功能，使骨吸收的能力降低。也能夠直接作用于OPG/RANK/RANKL等信號通路，上述因素聯(lián)合作用，共同導(dǎo)致了骨組織的形成和保護(hù)[10-11]。因此，補(bǔ)充雌激素是防治OP的有效方法。倍美力是從孕馬尿中提取的雌激素混合物，其中含有50%～60%雌酮硫酸鈉和20%～35%孕烯雌酮硫酸鈉，其作用與雌酮、雌二醇相似，特點(diǎn)是口服有效，不易被肝臟滅活，且副作用小，對子宮內(nèi)膜增生作用弱，并可用黃體酮對抗之。絕經(jīng)期婦女最初3 a內(nèi)有一個(gè)快速骨丟失的過程，雌激素替代治療預(yù)防OP在絕經(jīng)后3 a以內(nèi)效果最佳，能有效地防止骨量丟失、預(yù)防骨折的發(fā)生，使其髖部、腕部、脊椎骨折發(fā)生率明顯減少。

3.3 鈣劑、活性維生素D的作用 其為骨代謝調(diào)節(jié)劑，對骨吸收和骨形成有調(diào)節(jié)作用，還能改善神經(jīng)肌肉的協(xié)調(diào)性、反應(yīng)能力、平衡能力。維生素D的含量與骨密度關(guān)系很大，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體維生素D不僅可以維持人體正常的鈣化過程，而且主要是促進(jìn)腸道對鈣的吸收。碳酸鈣D3作為礦化類制劑，它的補(bǔ)充可以增加骨礦鹽含量，對疼痛的緩解有協(xié)同作用[12]；在治療OP的過程中，活性維生素D是必不可少的，且維生素D已經(jīng)被認(rèn)為是治療OP的基礎(chǔ)治療，主要作用是調(diào)節(jié)鈣和磷的平衡、促進(jìn)腸道鈣吸收增加，并且可以減輕骨骼、肌肉的疼痛。

本研究結(jié)果顯示，三者在提高骨密度值和預(yù)防再骨折方面，ALN與倍美力比鈣爾奇D效果明顯。前兩者對比在治療上無明顯差異，考慮雌激素存在潛在的藥物并發(fā)癥，建議首選ALN治療。但對于在絕經(jīng)6 a內(nèi)，有與絕經(jīng)相關(guān)的中、重度血管舒縮癥狀和不適合非雌激素療法的女性患者可首選倍美力應(yīng)用。而單獨(dú)應(yīng)用鈣爾奇D對老年女性患者的骨密度值有一定提高，改善不如前兩種明顯。

對于骨吸收抑制劑以及骨形成促進(jìn)劑，不建議同時(shí)應(yīng)用相同作用機(jī)制的藥物來治療骨質(zhì)疏松癥[13]。且藥物聯(lián)合應(yīng)用缺乏強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支持，如何對藥物組合優(yōu)化還有待于進(jìn)一步探討。

[1]Blasco J,Martinez-Ferrer A,Macho J,et al.Effect of vertebroplasty on pain relief,quality of life,and the incidence of new vertebral fractures a 12-month randomized follow-up,controlled trial[J].J Bone Miner Res,2012,27(5):1159-1166.

[2] Martin-Arranz E,Rey-Sanz R,Martin-Arranz MD,et al.Safety and efficacy of large balloon sphincteroplasty in a third care hospital[J].Rev Esp Enferm Dig,2012,104(7):355-359.

[3] 唐曉軍,曹奇.PVP術(shù)后相鄰椎體骨折的相關(guān)因素研究進(jìn)展[J].中國脊柱脊髓雜志,2011,21(12):1019-1022.

[4] 劉文貴,何仕誠,鄧鋼,等.骨質(zhì)疏松性骨折椎體成形術(shù)后的療效影響因素[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(39):2772-2775.

[5] 趙麗艷,王曉婧,陳龍,等.骨質(zhì)疏松治療中抗骨吸收藥物的作用機(jī)制[J].中國老年學(xué)雜志,2010,30(20):3025-3027.

[6] Calvo-Fernandez T,Parra J,Fernandez-Gutierrez M,et al.Biocompatibility of alendronate-loaded acrylic cement for vertebroplasty[J].Eur Cell Mater,2010,20(7):260-273.

[7] Qu S,Bai Y,Liu X,et al.Study on in vitro release and cell response to alendronate sodium-loaded ultrahigh molecular weight polyethylene loaded with alendronate sodium wear particles to treat the particles-induced osteolysis[J].J Biomed Mater Res A,2013,101(2):394-403.

[8] 胡偉偉,張浩,顧潔梅,等.阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女骨密度影響的研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(3):225-227.

[9] 汪純,何進(jìn)衛(wèi),秦躍娟,等.護(hù)骨素基因多態(tài)性與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨密度變化的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(42):2958-2962.

[10]盛斌, 張宏其, 黃佳, 等. 成骨細(xì)胞中雌激素受體β介導(dǎo)雌激素對IL-6和TGF-β的調(diào)控作用[J].中國矯形外科雜志,2015,23(9):832-839.

[11]李海東,蔣雷生,戴力揚(yáng).雌激素在骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松中的作用研究[J].中國矯形外科雜志,2010,18(6):474-478.

[12]丁小方,王元利,王書堂,等.阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松性脊柱壓縮性骨折椎體成形術(shù)后殘余疼痛的早期療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2013,32(3):260-262.

[13]中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4(1):2-17.

Evaluation of Combining Different Medicines with PVP in Treating Postmenopausal Osteoporotic Vertebral Compression Fractures by Bone Mineral Density

DU Hao, TIAN Xiao-xiao, GUO Fa-qi, LI Xiang-ming, JI Tao-tao, LI Tong-sen

(First Affiliated Hospital, and College of Clinical Medicine of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)

ObjectiveTo observe postoperative bone mineral density values change of postmenopausal osteoporotic vertebral fractures treated by percutaneous vertebroplasty(PVP) respectively combined with alendronate sodium tablets (group A), premarin tablets (group B), calcium carbonate and vitamin D3 tablets (group C).Methods41、35 and 40 patients with osteoporotic vertebral fractures were treated by PVP combined alendronate sodium, premarin, calcium carbonate and vitamin D3 tablets respectively, the changes of bone mineral density(BMD) values, the incidence of postoperative refracture and bone contusion were observed and compared before operation, 3 months,12 months after operation to evaluate the effect of different drugs after treatment.ResultsThe BMD values were improved(allP<0.05) in groups of PVP combined with alendronate sodium, premarin, calcium carbonate and vitamin D3 tablets, respectively at postoperative 3 months and 12 months compared with preoperative , and A and B group were more significantly than C groups(P<0.01). About incidence of postoperative refracture and bone contusion, A and B group were superior to the C group (P<0.05).ConclusionThe comprehensive curative effect of PVP combined with alendronate sodium or premarin was superior to that of PVP combined with calcium carbonate and vitamin D3 tablets.

osteoporosis；vertebral fractures；bone mineral density；postmenopausal women；vertebroplasty

1672-688X(2017)02-0107-04

10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2017.02.008

洛陽市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目( 1201051A-4)

2017-01-12

河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南洛陽 471003

杜浩(1972—)，男，安徽馬鞍山人，博士，副主任醫(yī)師，從事創(chuàng)傷、脊柱外科臨床工作。

李同森，男，主任醫(yī)師，E-mail:litongsengk@163.com

R683.2

B