王甫譽?程新生?鄭永彬?繆丁丁?高金亭

[摘要] 目的 評估中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）和C反應蛋白（CRP）對急性胰腺炎（AP）患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）的預測價值，為AKI早期診斷提供有價值的參考。 方法 選取深圳市第六人民醫(yī)院2013年1月～ 2015年12月住院的新發(fā)AP患者125例，分為輕型AP組（MAP組）、重型AP組（SAP組），依據(jù)是否發(fā)生AKI又分為AKI亞組和非AKI亞組，采用ELISA法測定尿NGAL水平及繪制受試者工作曲線反應比較CRP 預測AKI 的價值。 結(jié)果 所有MAP患者均無AKI發(fā)生，47例SAP患者中有30例發(fā)生AKI（占63.8%）；入院后2h內(nèi)測MAP組及SAP組患者尿NGAL水平相近，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。此后尿NGAL逐漸升高，峰值出現(xiàn)在入院后12h，且SAP組AKI亞組NGAL明顯高于非AKI亞組和MAP 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；NGAL預測AKI 發(fā)生的ROC 曲線下面積（AUC）>CRP，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 NGAL對SAP患者并發(fā)AKI具有早期診斷價值，早期診斷價值高于CRP。

[關(guān)鍵詞] 急性胰腺炎；急性腎損傷；C反應蛋白；中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白

[中圖分類號] R576 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）07-165-04

Prognostic value of NGAL and C reactive protein in acute pancreatitis patients with acute kidney injury

WANG Fuyu CHENG Xinsheng ZHENG Yongbin MIAO Dingding GAO Jinting

Department of Hepatobiliary Surgery， Shenzhen Sixth People's Hospital， Guangdong， Shenzhen 518052， China

[Abstract] Objective To evaluate the prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） and C reactive protein （CRP） in acute pancreatitis patients with acute kidney injury （AKI）， and to provide valuable reference for early diagnosis of AKI. Methods 125 cases of newly diagnosed AP patients hospitalized in Shenzhen Sixth People's Hospital from January 2013 to December 2015 were selected and divided into light AP group （group MAP） and severe AP group （group SAP）. According to whether the occurrence of AKI， they were also divided into AKI subgroup and non AKI subgroup. ELISA was used to determine urinary NGAL level and draw the receiver operating curve. The value of CRP in predicting AKI was compared. Results No AKI occurred in all MAP patients. Among the 47 cases of SAP patients， there were 30 patients with AKI （accounting for 63.8%）. Within 2h after admission， the level of NGAL in urine of group MAP and group SAP were similar， and there was no significant difference （P>0.05）. The urine NGAL increased gradually， and the peak value appeared at 12h after admission. NGAL in AKI subgroup of SAP was significantly higher than that in non AKI subgroup ofMAP group， the difference was statistically significant （P<0.05）. the area under the ROC curve， that was NGAL predicted the happeness of AKI， was （AUC） > CRP， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion NGAL has early diagnosis value of patients with SAP complicated with AKI. Its early diagnosis value is higher than CRP.

[Key words] Acute pancreatitis； Acute renal injury； C reactive protein； Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

急性胰腺炎（AP）臨床常見，如處理不當，容易發(fā)生較多并發(fā)癥，甚至危及生命。急性腎損傷（AKI）是AP致死性的并發(fā)癥，其病死率約為無腎損傷者的5倍[1]。因此，早期預測AP患者發(fā)生AKI的風險并進行干預，可有效降低死亡率。中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）屬于脂質(zhì)運載蛋白家族，在AKI患者中表達明顯上調(diào)，是診斷AKI的早期標志[2]。同時有研究認為C反應蛋白（CRP）

對于判斷炎癥、膿毒血癥有較高的敏感性及特異性[3]，在評估患者感染嚴重程度和預后方面有重要意義。本研究將通過監(jiān)測NGAL和CRP水平，評估兩者在AP患者發(fā)生AKI方面的預測價值，為AKI早期診斷提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取深圳市第六人民醫(yī)院2013年1月～2015年12月住院的新發(fā)AP患者125例， 125例AP患者中，男88例，女37例；年齡24～68歲，平均（47.5±11.2）歲。125例AP患者分為：輕型AP組（MAP組）和重型AP組（SAP組），其中MAP組78例，SAP組患者47例。各組根據(jù)診斷標準判定是否合并AKI，分為AKI 亞組及非AKI 亞組。

納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組的臨床診斷及分級標準[4]。（2）年齡≥18歲。（3）臨床資料完整。排除標準：（1）入院前已進展為AKI的患者；（2）既往有慢性腎功能不全病史；（3）本次AP 發(fā)生前存在全身感染、惡液質(zhì)狀態(tài)的患者；（4）發(fā)病前或研究期間使用過腎毒性藥物。所有研究對象及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

依據(jù)AKI診斷標準[5]，制定AP患者并發(fā)AKI的診斷標準：血肌酐（SCr）升高絕對值>26.5μmol/L

（0.3 mg/dL）；或7d內(nèi)SCr超過基礎(chǔ)值1.5倍以上；或尿量減少[尿量<0.5 mL/（kg·h）]，時間超過6h。

1.3 研究方法

所有患者入院后分別在2、6、12、24、48h動態(tài)采血檢驗監(jiān)測CRP和留尿監(jiān)測NGAL；入院后12～24h監(jiān)測一次SCr變化。繪制受試者工作曲線（ROC曲線），計算曲線下面積并比較NGAL和CRP預測AKI的價值。

1.4 實驗室檢測

入院后采集AP患者外周靜脈血3～5mL及尿液，所有待測標本以2500r/min（離心半徑為13.5cm）離心10min，取上清液放置-80℃冰箱中保存，統(tǒng)一檢測。上述標本用于腎功能指標SCr、NGAL和CRP分析。血肌酐及生化、炎癥指標測定在本院采用西門子公司ADVIA2400 全自動生化分析儀測定；NGAL的測定：按照NGAL ELISA試劑盒（美國R&D公司）操作說明書所述步驟，采用雙抗體夾心ELISA法定量檢測血漿中NGAL的濃度。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0進行統(tǒng)計學分析，所得的計量資料數(shù)據(jù)以（）表示，兩組比較應用Student's t檢驗，采用例數(shù)和構(gòu)成比描述計數(shù)資料，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AP患者AKI發(fā)生情況

125例AP患者中，MAP組及SAP組患者78例及47例；所有MAP患者均無AKI發(fā)生，47例SAP患者中有30例發(fā)生AKI（占63.8%），17例未發(fā)生AKI。AKI患者依據(jù)血肌酐變化標準來確診，患者SCr增高到AKI診斷標準的時間平均在發(fā)病72 h后。AKI組SCr升高峰值出現(xiàn)在60～72h，與入院時相比，入院60h以后的取樣點的SCr水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 尿NGAL檢測結(jié)果

入院后2h內(nèi)測MAP組及SAP組患者基礎(chǔ)尿NGAL相差不大，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。SAP組中，AKI亞組患者6、12、24、48h各時間點的尿NGAL水平與非AKI亞組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.5）。見表2。根據(jù)表2見尿NGAL升高峰值出現(xiàn)在12h，此采樣點的MAP組、SAP組2個亞組尿NGAL結(jié)果均為該組最高。

2.3 NGAL和CRP預測效能比較

NGAL、CRP預測AKI發(fā)生的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.912、0.819，NGAL的AUC大于CRP，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=2.874，P<0.05）。其中NGAL預測AKI發(fā)生的截斷點為398.7ng/mL，其靈敏度為93.27%，特異度為89.65%。見表3。

3 討論

研究表明[6-9]，SAP患者因免疫功能受損、炎癥因子釋放及內(nèi)毒素易位進入血循環(huán)，誘發(fā)和（或）加重全身炎癥反應，可以進一步導致多器官功能障礙，而最常累積的器官之一就是腎臟，易引起AKI。張長春等[10]通過284例AKI患者進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥是AKI的高危因素之一，可能與細胞因子的大量釋放及腎臟微血栓形成造成腎臟缺血-再灌注損傷有關(guān)。血肌酐是臨床上常用來監(jiān)測腎功能的血清學指標，但是當患者腎臟的病理學損傷程度達到50%以上時，血肌酐才開始逐步升高，因此血肌酐的水平不能及時反映腎功能早期損傷情況[11]。

研究顯示，CRP水平與感染所致的全身炎癥反應綜合征、膿毒性休克及膿毒癥等全身感染情況的嚴重程度有著明確的相關(guān)性[3]。而炎癥反應在AKI的病理生理演變中扮演重要的角色，有研究[12]提示：CRP升高與腎纖維化及腎臟缺血再灌注損傷有關(guān)，CRP升高與AKI的發(fā)生及病死率相關(guān)。本研究根據(jù)ROC曲線，CRP曲線下面積為0.819，在截斷點上的靈敏度和特異度分別為89.29%、69.39%。表明CRP不僅可作為炎癥監(jiān)測指標，也可作為預測AP患者并發(fā)AKI的早期、敏感和特異的炎性標志物。

在對AKI的研究領(lǐng)域中，NGAL越來越被重視。正常情況下，NGAL在尿液和血漿中維持一個較低水平，在腎臟急性缺血再灌注后，腎小管上皮細胞內(nèi)的NGAL濃度在非常短的時間（24h之內(nèi)或血肌酐上升之前）就可以迅速上升[13-14]。本研究結(jié)果提示，尿NGAL峰值出現(xiàn)在入院后12h，且SAP組AKI亞組NGAL明顯高于非AKI亞組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。本研究125例AP患者中，有30例進展為AKI，監(jiān)測血肌酐變化顯示，自入院24h開始緩慢上升，至60～72h達到峰值（P<0.05）。而尿NGAL在入院12h即可達到峰值，且較非AKI亞組明顯升高，提示NGAL對AKI的早期診斷起重要的預測價值。

CRP可用于早期反映病情輕重，判斷是否存在感染或膿毒血癥，還可以監(jiān)測病情變化情況；對既往無基礎(chǔ)腎病及發(fā)病前無全身感染、腎毒性藥物應用史的患者來說，NGAL對SAP患者并發(fā)AKI具有早期診斷價值。根據(jù)本次研究提示，在臨床治療中，監(jiān)測AP患者CRP及NGAL變化是非常有必要的，當CRP出現(xiàn)明顯升高時，提示患者可能存在膿毒血癥，若此時測定的尿NGAL值明顯升高時提示患者可能出現(xiàn)了腎損傷，行短時的靜-靜脈血液濾過治療，可有效控制和逆轉(zhuǎn)炎癥級聯(lián)反應，通過“去峰效應”阻止腎臟的進一步損傷[15]，改善近期預后，降低AP患者并發(fā)AKI所致的死亡率。

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（收稿日期：2017-02-20）