北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 （廣東 深圳 518036）

石 橋 周 雯 戚玉龍 周靖宇 謝婷婷 言偉強(qiáng) 單慧明

MRI測量腫瘤大小變化評價局部進(jìn)展期乳腺癌NAC療效的研究*

北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 （廣東 深圳 518036）

石 橋 周 雯 戚玉龍 周靖宇 謝婷婷 言偉強(qiáng) 單慧明

目的 探討局部進(jìn)展期乳腺癌NAC前后MRI增強(qiáng)測量病變大小變化對于療效評估的作用。方法 回顧性分析127例病理確診的局部進(jìn)展期乳腺癌，接受4-6個周期NAC。分別于NAC前、NAC 2周期后、4周期后行動態(tài)增強(qiáng)掃描。術(shù)前臨床反應(yīng)性評價按照RECIST分級。術(shù)后病理反應(yīng)性評價按照Miller & Payne改良病理反應(yīng)性分級比較術(shù)前臨床反應(yīng)性與術(shù)后病理反應(yīng)性的符合度。結(jié)果 以Miller & Payne病理反應(yīng)性分組為金標(biāo)準(zhǔn)，其中MHR組69例，NMHR組58例。NAC 2、4周期后RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷術(shù)前化療反應(yīng)性與術(shù)后病理反應(yīng)性分組差異具有顯著性(P＜0.05)。ROC分析顯示NAC 2、4周期后最大徑變化率曲線下面積(Az)分別為0.66、0.73。NAC 2、4周期后最大徑變化率最佳診斷截斷點(diǎn)分別為42.68%及58.90%。結(jié)論 NAC 2周期后癌灶大小可早期預(yù)測局部進(jìn)展期乳腺癌病理反應(yīng)性，以4周期后癌灶最大徑評估效能較高，以NAC 4周期腫瘤最大徑變化率大于58.90%作為判斷治療有效的標(biāo)準(zhǔn)可提高診斷準(zhǔn)確性。

乳腺腫瘤；新輔助化療；磁共振成像；腫瘤大?。徊±韺W(xué)

近年來，新輔助化療(NAC，neoadjuvant chemotherapy)應(yīng)用于局部進(jìn)展期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)，以達(dá)到腫瘤降期，使原本不可切除的腫瘤獲得手術(shù)機(jī)會甚至達(dá)到保乳的目的[1]。MRI作為診斷乳腺癌非常敏感的檢查手段[2]，目前已作為乳腺癌NAC后檢出殘留病灶及評價化療效果的重要方法。本研究探討局部進(jìn)展期乳腺癌NAC前后MRI增強(qiáng)測量病變大小變化對于NAC療效評估的作用。

1 材料和方法

1.1 一般資料選取2007年9月至2016年11月，術(shù)前穿刺活檢診斷為乳腺癌，行新輔助化療并以MRI監(jiān)測化療效果的病例，臨床及影像資料完整。

1.2 MRI掃描技術(shù)使用GE 1.5 T MR掃描儀(GE Medical System，Signa Excite,HD)，4通道雙穴乳腺相控陣線圈。常規(guī)掃描方案包括橫斷面短TI反轉(zhuǎn)恢復(fù)，T2WI TR 5000.0ms，TE 37.8ms，橫斷面雙回波T1WI TR 180.0ms，TE 2.4及4.8ms。增強(qiáng)掃描行軸位乳腺容積成像(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)。相關(guān)參數(shù)：TR/TE：6.0/2.6ms，層厚：2.4mm，層間距：1.2mm，F(xiàn)OV：32mm×32mm，矩陣：324×288，掃描時間：每個時相58s，共掃描6-8個時相。增強(qiáng)掃描使用高壓注射器經(jīng)靜脈注射Gd-DTPA，劑量0.1mmol/kg體重，注射流率3.0ml/s。

1.3 乳腺癌病理反應(yīng)性分級標(biāo)準(zhǔn)所有病理切片由1名高年資乳腺病理學(xué)家在不知道MRI結(jié)果的情況下進(jìn)行評價并與術(shù)前穿刺組織學(xué)切片標(biāo)本比較。根據(jù)Miller & Payne改良病理反應(yīng)性分級標(biāo)準(zhǔn)，比較鏡下腫瘤細(xì)胞的退縮情況，病理學(xué)反應(yīng)性分級見文獻(xiàn)[1]。

1.4 圖像分析在ADW 4.2圖形工作站上由1名不知道病理結(jié)果的醫(yī)師用Functool 2.0軟件包處理圖像，選擇增強(qiáng)早期圖像，測量腫瘤最大徑3次，取平均值，記錄為DN，N為第N次MR檢查，多灶腫瘤測量每個癌灶最大徑線并計算總和作為其最大徑。分別計算NAC 2周期后癌灶大小變化率(⊿D2%)、NAC 4周期后癌灶大小變化率(⊿D4%)：⊿D2%=[(D1-D2)/ D1]×100% (1)；⊿D4%=[(D1-D3)/D1]×100% (2)。

臨床反應(yīng)性分組按照實(shí)體腫瘤反應(yīng)性評估標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST)[3]。

1.5 NAC 2、4周期后REICST標(biāo)準(zhǔn)判斷的臨床反應(yīng)性及Miller & Payne改良病理反應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn)比較。

1.6 統(tǒng)計分析統(tǒng)計軟件采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包。NAC 2、4周期后臨床反應(yīng)性與術(shù)后病理反應(yīng)性評價采用χ2檢驗(yàn)。以術(shù)后病理反應(yīng)性分組作為金標(biāo)準(zhǔn)，對NAC 2、4周期后腫瘤最大徑變化率進(jìn)行受試者工作曲線(Receiver operating characteristic curve，ROC)分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象組成最終入選病例127例，均為女性，年齡28～79歲，平均(50.1±9.4)歲。所有患者均接受4～6周期的新輔助化療，其中85例(66.9%)接受AT方案，8例(6.3%)接受CAF方案，34例接受其他化療方案(26.8%)。

2.2 臨床及病理情況NAC前癌灶最大徑中位數(shù)3.10cm，范圍(0.60～12.10)cm，NAC 2周期后最大徑中位數(shù)2.20cm，范圍(0～9.60)cm。NAC 4周期后最大徑中位數(shù)1.70cm，范圍(0～7.0)cm，9例CR。NAC前粗針穿刺病理浸潤性導(dǎo)管癌117例(92.13%)，浸潤性小葉癌5例(3.94%)，化生性癌2例(1.57%)，粘液癌、大汗腺癌及DCIS各1例(0.79%)。術(shù)后按照Miller & Payne改良病理反應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn)分組，MHR組69例，NMHR組58例。病理判斷為pCR 28例。

2.3 NAC 2周期癌灶臨床反應(yīng)性評價與術(shù)后病理反應(yīng)性差異具有顯著性(χ2=9.125，P＜0.05)；NAC 4后周期癌灶臨床反應(yīng)性評價與術(shù)后病理反應(yīng)性差異具有顯著性(χ2=8.81，P＜0.05)，見表1。

2.4 對NAC 2、4周期后癌灶最大徑變化率行ROC曲線分析(圖1)，NAC 2、4周期后曲線下面積Az分別為0.66、0.73(P＜0.001)，最佳截斷點(diǎn)分別為42.68%及58.90%。以NAC 4周期后最大徑變化率為診斷指標(biāo)具有較高的診斷效能(Az=0.73，95% CI：0.62～0.80)且差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

3 討 論

乳腺癌癌灶大小及鄰近關(guān)系直接影響腫瘤的治療方式。通過NAC，越來越多此前不適合手術(shù)的患者得以降期手術(shù)，部分甚至得以實(shí)施保乳手術(shù)。不論哪種亞型的乳腺癌，初次手術(shù)切緣陰性將減低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性[2]，因此要求準(zhǔn)確判斷NAC后癌灶大小，并且NAC化療后癌腫體積或最大徑變化也是評價NAC療效的常用指標(biāo)[4]，是癌灶對化療反應(yīng)最直觀的表現(xiàn)，這與大多數(shù)惡性腫瘤對化療的反應(yīng)一致。

表1 化療2、4周期后RECIST分級與病理反應(yīng)性對照

表2 ROC曲線評價NAC后癌灶最大徑變化率對化療效果的評估效能

MRI通過含釓對比劑顯示殘留癌灶，已被證明是評價NAC后殘留癌灶最為敏感的診斷方法[5]，在預(yù)測癌灶大小上也同樣具有較高準(zhǔn)確性[6]。盡管癌灶與病理測量大小的一致性隨化療時間延長而呈下降趨勢，但仍具有較高的相關(guān)性[7]，本組病例行ROC分析，NAC 4周期最大徑變化率NAC 4周期后最大徑為58.90%作為診斷指標(biāo)具有較高的診斷效能(圖2)。RECIST標(biāo)準(zhǔn)是評價腫瘤化療反應(yīng)性的常用標(biāo)準(zhǔn)[3]，也適用于乳腺癌NAC早期化療評估以優(yōu)化化療方案及制定手術(shù)方式[5]。RECIST分級的標(biāo)準(zhǔn)定義的是化療晚期癌灶最大徑縮小超過30%即為腫瘤對化療具有反應(yīng)性，但卻未對化療早期癌灶變化的閾值做出定義。本研究按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對入組病例進(jìn)行分組，結(jié)果與病理反應(yīng)性分組比較具有顯著性差異，提示術(shù)前RECIST標(biāo)準(zhǔn)臨床反應(yīng)性評價以腫瘤最大徑變化30%作為有效標(biāo)準(zhǔn)可能高估化療反應(yīng)性。本研究以術(shù)后病理反應(yīng)性分級作為金標(biāo)準(zhǔn)對入組病例進(jìn)行ROC分析。在NAC 2、4周期后癌灶最大徑變化率對NAC效果的評估效能中等，曲線下面積分別為0.66及0.73，NAC 4周期后評估效能較高。NAC 2周期癌灶最大徑變化率大于42.68%，NAC 4周期后癌灶最大徑變化率大于58.90%作為治療有反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)有較高的診斷準(zhǔn)確性。

近年來，部分文獻(xiàn)對RECIST分級對乳腺癌預(yù)測NAC反應(yīng)的準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑并對影響因素進(jìn)行分析[4]，Wasser[8]認(rèn)為組織學(xué)的退變不一定與腫瘤大小有關(guān)，僅僅提示腫瘤細(xì)胞的減少及治療反應(yīng)變化，NAC后腫瘤大小可能因瘤床內(nèi)各種病理改變而被高估或低估，接近67%的腫瘤都會出現(xiàn)化療所致的纖維間質(zhì)增生[9]。本組病例中1例NAC后腫瘤增大大于30%，術(shù)后病理反應(yīng)性為G4，屬于MHR組，病理提示為化生性癌，瘤灶內(nèi)較多壞死及纖維成分(圖3)。MRI測量癌灶大小通?；贑E-MRI，而有研究認(rèn)為治療引起的反應(yīng)性改變可明顯引起非特異性的強(qiáng)化[10]，高估病例其周圍正常細(xì)胞增殖、血管生成及炎性反應(yīng)率均高于正常組織。使用病理反應(yīng)性分級作為評價標(biāo)準(zhǔn)，是以細(xì)胞密度變化為基礎(chǔ)，并不考慮殘留腫塊的大小?；顧z位點(diǎn)不佳、穿刺標(biāo)本量較少等主客觀因素常影響術(shù)后病理分級。因此，盡管使用腫瘤退縮率或病理反應(yīng)性分級判斷腫瘤對化療反應(yīng)評價結(jié)果可能不一致，但就目前應(yīng)用來看，RECIST分級在術(shù)前即可獲得，應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合其他MRI診斷指標(biāo)如TIC曲線及DWI以評價NAC療效；Miller & Payne分級在術(shù)后取得病理標(biāo)本進(jìn)行切片染色后方能進(jìn)行，因此回顧性分析參考Miller & Payne分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)后治療方案制定，在二者不一致時應(yīng)復(fù)習(xí)MRI圖像及病理切片。

本研究不足之處，本組患者中缺少PD患者，CR患者數(shù)量較少，無法討論不同病理分組情況下這兩種腫瘤實(shí)體反應(yīng)性分類與病理反應(yīng)性之間的相關(guān)性。未能按照病理組織分型及化療方案分組比較。

NAC 2周期后癌灶大小可早期預(yù)測局部進(jìn)展期乳腺癌病理反應(yīng)性，以4周期后癌灶最大徑評估效能較高，NAC 4周期腫瘤最大徑變化率大于58.90%作為判斷治療有效的標(biāo)準(zhǔn)可提高診斷準(zhǔn)確性。

[1] Ogston KN, Miller ID, Payne S, et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival [J]. Breast, 2003,12(5):320-7.

[2] G Amano,N Ohuchi,T Ishibashi et al. Correlation of threedimensional magnetic resonance imaging with precise histopathological map concerning carcinoma extension in the breast [J]. Breast Cancer Res Treat,2000,60:43-55.

[3] Suzuki C,Jacobsson H,Hatschek T,et al. Radiologic measurements of tumor response to treatment: practical approaches and limitations [J]. Radiographics,2008,28(2):329-44.

[4] Rominger, M,Berg,D,Frauenfelder,T.et al.Which factors influence MRI-pathology concordance of tumour size measurements in breast cancer[J] Eur Radiol,2016,26(5):1457-1465.

[5] Woodhams R,Kakita S,Hata H,et al. Identification of residual breast carcinoma following neoadjuvant chemotherapy:diffusionweighted imaging-comparison with contrast-enhanced MR imaging and pathologic findings[J]. Radiology,2010,254(2):357-366.

[6] Harms SE,Flamig DP,Hesley KL,et al.MR imaging of the breast with rotating delivery of excitation off resonance: clinical experience with pathologic correlation[J].Radiology,1993, 187(2):493-501.

[7] Belli P,Costantini M,Malaspina C,et al. MRI accuracy in residual disease evaluation in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Clin Radiol,2006, 61(11):946-953.

[8] Wasser K,Sinn HP,Fink C,et al.Accuracy of tumor size measurement in breast cancer using MRI is influenced by histological regression induced by neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur Radiol,2003,13:1213-1223.

[9] Fisher ER,Wang J,Bryant J,et al. Pathobiology of preoperative chemotherapy. Findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Protocol B-18[J].Cancer, 2002,95:681-695.

[10] Knopp MV,Brix G,Junkermann HJ,et al. MR mammography with pharmacokinetic mapping for monitoring of breast cancer treatment during neoadjuvant therapy[J].Magn Reson Imaging Clin N Am,1994,2(4):633-658.

An Assessment of MRI Tumor Size Measurement Predict Clinical and Pathological Response of Locally Advanced Breast Cancer Undergoing Neoadjuvant Chemotherapy*

SHI Qiao, ZHOU Wen, QI Yu-long,et al., Medical Imaging Center, Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen 518036, Guangdong Province, China

Objective To study the value of the maximum diameter of tumor in evaluating the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer (LABC). Methods 127 women with LABC underwent dynamic CEMRI examination before chemotherapy, after the 2nd cycle and the 4th cycle of chemotherapy. All patients were divided into major histological response group (MHR) and non-major histological response group (NMHR) according to the final pathologic response. The response to NAC before surgery evaluated by the variance of tumor size was compared to pathologic response after surgery. ROC curve analysis was performed to assess the effect of the maximum diameter and the variance of tumor size (⊿D %) in predicting the pathologic response to the NAC treatment. Results 127 cases of LABC patients were divided into a MHR group of 68 cases and a NMHR group of 59 cases. The response to NAC after 2ndand the 4th cycle of NAC before surgery evaluated by RECIST criterion was signif i cant difference to pathologic response(P<0.05) after surgery. Az(area under curve) of The maximum diameter variance rate of the tumor after 2ndand 4thcycle were 0.66 and 0.73 respectively. The best diagnose cut off were variance rate of 42.68% and 58.90% respectively. Conclusion The maximum diameter variance rate of the tumor after 2nd cycles of NAC may be useful in predicting the f i nal pathological response of breast cancer to NAC treatment, but which after the 4thcycle would be more eff i ciency. Take the variance rate greater than 58.90% as diagnostic criteria to def i nite the response level can improve the diagnose accuracy.

Breast Neoplasms; Neoadjuvant Chemotherapy; Magnetic Resonance; Tumor Size; Pathology

圖1 NAC 2周期后、4周期后癌灶最大徑變化率ROC分析。圖2-6 女性，34歲，右乳浸潤性導(dǎo)管癌，NAC后MR增強(qiáng)掃描高估殘留病灶。圖2-4 NAC前、NAC 2周期后、NAC 4周期后癌灶逐漸縮小，NAC 4周期后MR測量癌灶最大徑1.1cm。圖5(HE,×200)(右乳)腫物CNB：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，非特殊型。圖6 (HE,×200)右乳腺改良根治標(biāo)本(4周期新輔助化療后)：乳腺組織顯著纖維化，未見明確腫瘤殘余與治療前比較，腫瘤化療后組織分級為病理完全緩解(G5，pCR)。圖7-9 女性，54歲，右乳癌NAC后腫瘤增大。術(shù)后病理，右乳化生性癌，化療后組織學(xué)分級為高度有效(G4)，屬M(fèi)HR組。圖7-9 NAC前、NAC 2周期后、NAC 4周期后癌灶逐漸增大，內(nèi)部信號不均勻。

R737.9

A

國家科技支撐計劃項(xiàng)目（項(xiàng)目號：2013BAI07B01）；深圳市科技計劃項(xiàng)目（項(xiàng)目號：JCYJ20150403091443928）

10.3969/j.issn.1009-3257.2017.03.010

2017-05-23

石 橋，男，影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：乳腺影像診斷

單慧明