張麗芳 劉濤 張鳳英

·論著·

丹參多酚酸聯(lián)合高氧液治療急性進(jìn)展性腦梗死療效及機(jī)制研究

張麗芳 劉濤 張鳳英

目的 觀察丹參多酚酸聯(lián)合高氧液治療急性進(jìn)展性腦梗死的療效觀察及機(jī)制探討。方法 收治的60例急性進(jìn)展性腦梗死患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例。對照組采用內(nèi)科常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸與高氧液,靜脈滴注。2組療程均為14 d。比較2組神經(jīng)功能缺損評分、血液流變學(xué)指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白和療效。結(jié)果 治療組臨床癥狀改善明顯，總有效率和臨床神經(jīng)功能缺損評分、血液流變學(xué)指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白的降低與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或<0.01)；治療組觀察指標(biāo)的下降程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組的血清超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著提高，血清丙二醛(MDA)水平明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 丹參多酚酸聯(lián)合高氧液從多種發(fā)病機(jī)制干預(yù)治療急性進(jìn)展性腦梗死臨床療效顯著，值得臨床推廣。

丹參多酚酸;高氧液;進(jìn)展性腦梗死，急性；治療結(jié)果

腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高的特征，研究表明，每年約有50%的腦卒中患者在接受治療后出現(xiàn)不同程度殘疾，該病已經(jīng)成為威脅人類健康和生命安全的重大疾病[1]，我國又是腦卒中的高發(fā)大國。急性進(jìn)展性腦梗死是腦卒中最常見臨床亞型，腦梗死后雖進(jìn)行常規(guī)治療，但在發(fā)病6 h～1周內(nèi)神經(jīng)功能缺失癥狀仍呈漸進(jìn)性和階梯式加重，在一定時間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損和惡化，發(fā)病率占急性缺血性腦卒中的26%～43%，其致殘率和病死率均較高，預(yù)后差，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[2]。導(dǎo)致患者重返社會功能下降，增加了社會和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此降低進(jìn)展性腦卒中的發(fā)病率、促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)是廣受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。進(jìn)展性腦梗死發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種危險因素可引發(fā)，為了進(jìn)一步提高對進(jìn)展性腦梗死患者的治療效果，我院收治的60例進(jìn)展性腦梗死患者應(yīng)用丹參多酚酸聯(lián)合高氧液從多種發(fā)病環(huán)節(jié)干預(yù)治療，療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年10月至2016年8月在明確診斷的急性進(jìn)展性腦梗死患者60例，其中男38例，女22例。腦卒中的診斷均符合2005年修訂的中國腦血管防治指南[3]，入院后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分增加2分，且除外大面積腦梗死、腦水腫、腦出血等引起的加重即定義為進(jìn)展性腦卒中[4]?；颊甙凑针S機(jī)數(shù)字法分為對照組和治療組，每組30例。對照組30例，男18例，女12例；年齡47～78歲，平均年齡(61.3±6.1)歲；發(fā)病時間2～18 h，平均病程(6.6±2.0)h；頸動脈系統(tǒng)梗死22例，椎基底動脈系統(tǒng)8例，其中有高血壓病16例，糖尿病12例，冠心病7例。治療組30例，男20例，女10例；年齡45～76歲，平均年齡(60.5±6.2)歲；病程2～20 h，平均病程(6.9±2.6)h；頸動脈系統(tǒng)梗死24例，椎基底動脈系統(tǒng)6例，合并高血壓病18例，合并糖尿病10例，冠心病8例。入院時神經(jīng)系統(tǒng)查體：治療組輕度(NIHSS評分0～4分)患者12例，中度腦梗死(NIHSS評分5～14分)患者18例，重度腦梗死患者0例；對照組輕度腦梗死(NIHSS評分0～4分)患者14例，中度腦梗死(NIHSS評分5～14分)患者16例，重度腦梗死患者0例。2組患者的性別比、年齡、發(fā)病開始用藥時間、病損程度、卒中部位及合并疾病等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦CT或MRI證實為腦梗死；②發(fā)病6～72 h病情進(jìn)行性加重；③符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無昏迷；④NIHSS評分5～20分；⑤年齡45～78歲；⑥所有患者發(fā)病至入院時間均<24 h。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查為腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等其他腦病疾病；②嚴(yán)重全身系統(tǒng)感染，心肝腎功能不全及其他器官功能不全；③既往有腦梗死后遺癥影響神經(jīng)功能缺損評分；④有嚴(yán)重意識障礙，卒中前已有明顯癡呆或精神異常者；⑤近期有外科手術(shù)、外傷史。

1.3 治療方法 2組患者均給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，如抗血小板聚集、抗動脈硬化穩(wěn)定斑塊、控制血壓、血脂、血糖等，并根據(jù)病情適量應(yīng)用甘露醇。治療組在此基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸注射液(天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，規(guī)格為0.13 g)0.13 g加入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖注射液,靜脈滴注，1次/d。高氧液治療：以0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液或平衡液作為基液，用GY-1型高氧醫(yī)用液體治療儀(西安高氧醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn))溶液氧化20 min(氧流量4 L/min，氧分壓=80～100 kPa)，制備后30 min內(nèi)靜脈滴注，2次/d。2組均連用14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前、治療后14 d神經(jīng)功能缺損程度及臨床療效，血液流變學(xué)指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白變化、自由基含量的變化及患者有無不良反應(yīng)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)腦卒中神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)對臨床療效進(jìn)行判斷，基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，缺損程度為0級；顯著進(jìn)步：NHISS評分減少46%～90%，缺損程度為1～3級；進(jìn)步：NIHSS評分減少17%～45%；無效：NIHSS評分減少<17%，部分患者NIHSS評分反而增加。惡化：患者病情危重。治療總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率為96.7%明顯優(yōu)于對照組的76.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=30,例(%)

2.2 2組神經(jīng)功能缺損評分比較 2組治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療組治療2周后NIHSS評分顯著下降，較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組神經(jīng)功能缺損評分比較 n=30,分，±s

2.3 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療組全血粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞壓積纖維蛋白原等指標(biāo)較治療前明顯降低(P<0.05)，其下降的幅度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

指標(biāo)對照組治療前治療后治療組治療前治療后紅細(xì)胞壓積(%)48.54±4.1244.68±2.8247.28±3.1245.32±2.86*#全血低切粘度(mPa·s)8.41±1.097.36±1.287.82±0.895.72±0.80*#全血低切還原粘度(mPa·s)14.42±2.7610.48±2.6013.96±1.888.62±2.50血漿粘度(mPa·s)1.98±1.601.76±0.381.80±0.401.54±0.18紅細(xì)胞沉降量(mm/h)21.53±3.4420.25±4.8421.20±3.0019.75±5.13*#纖維蛋白原(mg/dl)3.81±1.393.09±1.403.97±1.412.59±1.41*#

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.4 2組C-反應(yīng)蛋白比較 治療組血清C-反應(yīng)蛋白水平明顯下降，其下降的幅度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別治療前治療后治療組7.60±2.024.29±1.21對照組7.59±2.155.72±1.45t值0.1382.481P值>0.05<0.05

2.5 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 2組SOD活性和MDA水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組SOD活性提高，MDA水平降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

3 討論

臨床多種研究表明進(jìn)展性腦梗死的進(jìn)展原因包括腦部和全身兩方面，其相關(guān)病理學(xué)根據(jù)是：(1)缺血再灌注損傷及大量自由基產(chǎn)生，過多的自由基引起細(xì)胞線粒體衰竭，“瀑布式”自由基連鎖反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性，更加重神經(jīng)元損害；(2)血栓的進(jìn)一步增大或新的栓塞形成，如大動脈不穩(wěn)定性斑塊的脫落，造成動脈-動脈栓塞的反復(fù)發(fā)生，容易引起進(jìn)展性卒中的發(fā)生；(3)側(cè)枝循環(huán)障礙，腦側(cè)枝循環(huán)是決定急性卒中后最終梗死體積和缺血半暗帶面積的主要因，側(cè)枝循環(huán)不良可使缺血半暗帶出現(xiàn)漸進(jìn)性低灌注，導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大；(4)腦梗死后6 h，細(xì)胞周圍會發(fā)生水腫，隨著時間的推移水腫嚴(yán)重加重并逐漸達(dá)到高峰，腦水腫的擴(kuò)散加重神經(jīng)功能缺損程度；(5)腦卒中后炎性反應(yīng)，C-反應(yīng)蛋白是敏感的炎性標(biāo)志物，急性炎癥、創(chuàng)傷、壞死時其顯著升高，研究表明C-反應(yīng)蛋白可能是進(jìn)展性腦卒中獨(dú)立相關(guān)因素[5]；(6)血液成分的改變，凝血機(jī)制異常等，如粘滯血癥；(7)血流動力學(xué)改變，如脫水、血壓下降、心衰、惡性心律失常等因素導(dǎo)致腦部低灌注；(8)全身狀況：包括血糖的過高或過低、發(fā)熱、感染、水電解質(zhì)或酸堿平衡紊亂等[6,7]，均可干擾腦代謝導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重;(9)有研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板粘附和聚集，可能是進(jìn)展性腦卒中的危險因素之一。一般腦梗死的進(jìn)展不是單一的原因，是多種病因引起的。因此，臨床治療應(yīng)從腦梗死發(fā)展過程中的不同環(huán)節(jié)及其發(fā)病機(jī)制予以積極治療，其中以清除自由基、搶救缺血半暗帶、縮小腦梗死范圍，盡快的開通側(cè)枝循環(huán)，減少炎性因子，改善血液的流通性，防止血栓進(jìn)一步發(fā)展為綜合治療關(guān)鍵，以期達(dá)到進(jìn)展性腦卒中的防治。

丹參為我國傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀作用。丹參的有效成分是水溶性的酚酸類和脂溶性的二萜類化合物，丹參多酚酸是其提取物中最重要的水溶性成分，屬于單組分丹參類注射液，較傳統(tǒng)的丹參類藥物有效成分穩(wěn)定、純度高、質(zhì)量控制指標(biāo)規(guī)范。既往多種研究表明，丹參多酚酸具有保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制血小板、抗血小板聚集、改善血脂穩(wěn)定版塊抗動脈硬化、改善血管內(nèi)皮功能、防止血腦屏障破壞，減輕腦灌注損傷、縮小腦梗死面積[8,9]等作用。丹參多酚酸能增加缺血區(qū)腦血流量，對正常血液供應(yīng)區(qū)的血流量無影響，不會產(chǎn)生“盜血“現(xiàn)象。能通過多種途徑影響纖維蛋白原、血液粘度，改善紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)，能顯著改善患者的血流變學(xué)各項指標(biāo)[10]，有研究表明還能明顯降低血清C-反應(yīng)蛋白減輕腦梗死后炎性反應(yīng)[11]。能增強(qiáng)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能，促進(jìn)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移和分化，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，導(dǎo)致腦缺血部位的血管新生，促進(jìn)腦血管側(cè)枝循環(huán)的形成[12]。能增強(qiáng)血清超氧化物歧化酶等抗氧化的活性，并降低血漿脂質(zhì)過氧化物和丙二醛的濃度，改善機(jī)體氧自由基生成與清除之間的動態(tài)平衡，缺氧引起的線粒體損傷有明顯的保護(hù)作用，對增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，以發(fā)揮缺血腦細(xì)胞保護(hù)作用[13,14]。還可以降低血清同型半胱氨酸，阻斷同型半胱氨酸損傷血管的各個環(huán)節(jié)[15]。改善腦組織的血供狀態(tài)，能促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)因子的形成，強(qiáng)化歧化酶的活性，降低血液中的腫瘤壞死因子，改善患者神經(jīng)功能[16,17]。

供氧有助于減輕病變腦組織的缺血、缺氧損傷，是治療缺血性腦損傷的關(guān)鍵措施之一[18]。傳統(tǒng)的鼻導(dǎo)管或面罩給氧治療腦梗死的供養(yǎng)效果是有限的，高氧液是一種高攜氧液，通過將高濃度O2溶于溶液中，然后通過靜脈輸入人體，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后立即以溶解氧方式直接向組織細(xì)胞供氧，顯著提高血液和腦組織的氧分壓和氧飽和度，使組織細(xì)胞由高氧代謝逆轉(zhuǎn)為有氧代謝，減輕代謝酸中毒，促進(jìn)ATP的生成增加，有利于改善腦細(xì)胞水腫。同時，由于氧分壓、氧飽和度明顯增高，氧利用加強(qiáng)，使缺血周圍區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的低氧或無氧代謝及抑制作用得到改善和解除，對自由基的清除產(chǎn)生促進(jìn)作用，以達(dá)到對神經(jīng)的保護(hù)作用[19]。高壓氧液具有解除血管痙攣，加快血流速度，提高紅細(xì)胞的變形能力，降低血小板及紅細(xì)胞聚集力，減少血液成分瘀滯和粘附，降低血液粘度，提高缺血區(qū)特別是缺血半暗區(qū)對氧的利用，有利于缺血半暗帶神經(jīng)功能的逆轉(zhuǎn)。高氧液還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分裂和膠原纖維的形成，增加纖維蛋白的溶解度；對成纖維細(xì)胞的增值和膠原纖維形成有良好的促進(jìn)作用，從而促進(jìn)新生血管的生成，加速側(cè)枝循環(huán)的建立，減少腦缺血組織細(xì)胞的死亡，縮小梗死面積[20,21]。高氧液對糾正腦缺氧，增加血氧含量，改善臨床癥狀，縮短治療過程，減少后遺癥有很大臨床療效。

傳統(tǒng)的治療僅從某一病因干預(yù)，導(dǎo)致治療效果不好，本研究表明，丹參多酚酸聯(lián)合靜脈輸注高氧液能夠通過阻斷多個缺血性腦損傷的病理環(huán)節(jié)起到腦保護(hù)作用，方法簡便易行，能更快、更顯著降低患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者生存質(zhì)量，效果顯著，無不良反應(yīng)，優(yōu)于進(jìn)展性腦梗死傳統(tǒng)的基礎(chǔ)治療，值得臨床推廣。

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R 743.33

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2016-12-25)