毛政康

（武岡市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南武岡422400）

地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病的臨床分析

毛政康

（武岡市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南武岡422400）

目的研究在復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病治療中地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合應(yīng)用的效果。方法對2012年1月～2015年3月間在本院就診的50例復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病患者進行研究，以是否伴DNMT3A基因突變?yōu)橐罁?jù)進行分組，22例伴DNMT3A基因突變患者為觀察A組，28例不伴DNMT3A基因突變患者為觀察B組，均行地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療。觀察兩組治療效果與生存情況。結(jié)果兩組的總體生存率、無病生存率相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察A組完全緩解為13例（59.09%），總有效率為68.18%；觀察B組完全緩解為10例（35.71%），總有效率為46.43%，兩組高?；颊咧委熜Ч啾炔町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論在復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病治療中地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合應(yīng)用的緩解效果較好，適合普及使用。

地西他濱；預(yù)激方案；急性髓系；難治；復(fù)發(fā)；白血病

醫(yī)學(xué)界關(guān)于白血病治療的熱點為復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病，同時也是治療的難點，不但存在較低的再誘導(dǎo)緩解率，治療方案也存在一定的局限性[1]。正常核型白血病約有20%～40%的可能會出現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT3A）基因突變，是常見的一種突變，與疾病預(yù)后不良存在一定的聯(lián)系，第23號外顯子第882位氨基酸為其主要部位。現(xiàn)階段，不論國內(nèi)或是國外，對復(fù)發(fā)難治白血病伴DNMT3A基因突變采取去甲基化藥物再誘導(dǎo)治療的研究較少[2-3]。為探討地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療該病的效果，本文對2012年1月～2015年3月50例復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病患者進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料對2012年1月～2015年3月間在本院就診的50例復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病患者進行研究，以是否伴DNMT3A基因突變?yōu)橐罁?jù)進行分組，22例伴DNMT3A基因突變患者為觀察A組，28例不伴DNMT3A基因突變患者為觀察B組。所選患者均滿足疾病相關(guān)的診斷標準，經(jīng)多重PCR檢測、染色體核型分析、免疫分型、骨髓細胞形態(tài)學(xué)確診。觀察A組年齡23～69歲，平均（47.29±5.34）歲；男9例，女13例；12例為難治，10例為復(fù)發(fā)。觀察B組年齡19～69歲，平均（46.85±5.72）歲；男13例，女15例；17例為難治，11例為復(fù)發(fā)。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。

1.2 診斷標準（1）復(fù)發(fā)，白血病細胞在完全緩解后重新出現(xiàn)在外周血，或出現(xiàn)超過0.050的骨髓原始細胞，或白血病細胞浸潤出現(xiàn)于髓外；（2）難治，經(jīng)2個療程的標準方案誘導(dǎo)化療雖有緩解卻不完全；復(fù)發(fā)在首次完全緩解6個月后發(fā)生；復(fù)發(fā)后應(yīng)用原方案治療無效果；復(fù)發(fā)超過2次；持續(xù)存在髓外白血病。

1.3 方法對兩組患者采取地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療。具體包括3個方案，地西他濱與CAG、地西他濱與HCAG，地西他濱與IAG。（1）第1～3天時應(yīng)用20 mg/(m2·d)地西他濱，第1～7天時應(yīng)用20 mg/d阿克拉霉素，第1～14天時應(yīng)用40 mg/(m2·d)阿糖胞苷，每12小時1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L時停用。（2）第1～3天時應(yīng)用20 mg/(m2· d)地西他濱，第1～7天時應(yīng)用2 mg/(m2·d)高三尖杉酯堿與20 mg/d阿克拉霉素，第1～14天時應(yīng)用20 mg/(m2·d)阿糖胞苷，每12小時1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L時停用。（3）第1～3天時應(yīng)用20 mg/(m2·d)地西他濱，隔日一次應(yīng)用8 mg/m2去甲氧柔紅霉素，第1～14天時應(yīng)用20 mg/(m2· d1)阿糖胞苷，每12小時1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L時停用。

觀察A組與觀察B組中需實施異基因造血干細胞移植的各有10例與12例。2例預(yù)處理方案為減低劑量，第1天、第2天應(yīng)用30 mg/(m2·d)氟達拉濱，第3天、第4天應(yīng)用3.2 mg/ (m2·d)白消安，第5天、第6天應(yīng)用0.5 mg/(m2·d)阿糖胞苷；20例預(yù)處理方案為改良BU/CY，第2～4天應(yīng)用250 mg/m2司莫司汀，第5天、第6天每6小時1次應(yīng)用0.8 mg/kg白消安，第7天應(yīng)用1.8 mg/(m2·d)環(huán)磷酰胺，第9天及第8天應(yīng)用2 mg/(m2·d)阿糖胞苷。

1.4 效果觀察標準以血液病診斷及療效標準為參照判定兩組的治療效果。檢查呈超過100×109/L的Plt，超過1.5×109/L的中性粒細胞，≤0.05骨髓中原始細胞為完全緩解；外周血標準與完全緩解相同，原始細胞比例呈0.05～0.25的下降，或呈超過0.50的骨髓中原始細胞下降為部分緩解；上述指標均未明顯改善為未緩解。完全緩解率與部分緩解率之和即為總有效率。觀察兩組的生存情況并做對比，疾病完全緩解至死亡或復(fù)發(fā)為無病生存，疾病診斷至最后一次隨訪或死亡為總體生存。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法在SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件中錄入研究所統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，計量資料數(shù)值以“x±s”表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料率用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較對兩組高危患者（伴FTLITD+）的治療效果進行對比，觀察A組完全緩解為13例（59.09%），總有效率為68.18%；觀察B組完全緩解為10例（35.71%），總有效率為46.43%，兩組高?；颊咧委熜Ч啾炔町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療總有效率比較（n）

2.2 兩組的生存情況分析隨訪1年，觀察A組中無病生存7例，無病生存率為31.82%，觀察B組中無病生存4例，無病生存率為14.29%，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.21，P＞0.05）。觀察A組中總體生存14例，總體生存率為63.64%，觀察B組中總體生存15例，總體生存率為53.57%，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.51，P＞0.05）。

3 討論

白血病的完全緩解率在標準誘導(dǎo)化療應(yīng)用后得到顯著改善，但在治療難治與復(fù)發(fā)白血病方面仍無明顯進展。近年來，DNA甲基化受到了極大的關(guān)注，已成為一大研究熱點，DNA甲基化參與了腫瘤發(fā)生、胚胎發(fā)育、遺傳印記以及正常細胞功能維持，且發(fā)揮了重要作用。不少學(xué)者在深入研究表觀遺傳學(xué)后指出，DNA甲基化存在于白血病的發(fā)病機制中[4]。白血病基因突變中DNMT3A較為常見，染色體2p23為其所在位置，具有109 615bp的DNA全長，912個編碼氨基酸，2 739bp的蛋白編碼區(qū)與4 314bp的開放讀碼框。研究指出，白血病中DNMT家族表現(xiàn)出的表達水平較高，其上調(diào)會引起超甲基化，引發(fā)白血病[5]。DNMT3A基因突變在白血病成人患者中約有22%，是影響預(yù)后的獨立因素。

有學(xué)者指出，DNMT抑制劑的應(yīng)用對于DNMT2A、IDH1/2、TET2等突變患者具有更高的反應(yīng)率[6]。地西他濱近年來在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中應(yīng)用較多，屬于DNMT抑制劑，可對DNA甲基化與造血干細胞分化進行誘導(dǎo)。DNMT在地西他濱作用下被抑制，從而去甲基化局部高甲基化CpG島，達到重新活化抑癌基因的目的。并且，低甲基化的其他基因不會因這一去甲基化而出現(xiàn)明顯變化。自從骨髓增生異常綜合征治療中應(yīng)用地西他濱并獲得確切效果后，將其應(yīng)用于白血病治療的研究逐漸增多，特別是老年白血病與復(fù)發(fā)難治白血病[7-8]。

本研究對所選患者采用地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療方法獲得了較好的緩解率，且其應(yīng)用在伴高危FLR3-ITD基因突變患者的治療中表現(xiàn)出了更高的反應(yīng)率。但受客觀條件限制，如病例數(shù)較少等，關(guān)于聯(lián)合其他藥物治療、最佳給藥方式等問題仍有待深入探究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.022--臨床研究--