宋慶 安淑華 李志宏 湯殿維 王穎慧 李凌云

單磷酸阿糖腺苷治療急性皰疹性齦口炎療效觀察

宋慶 安淑華 李志宏 湯殿維 王穎慧 李凌云

目的 觀察單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合匹多莫德對(duì)兒童急性皰疹性齦口炎的治療效果，為臨床用藥提供依據(jù)。方法 選取航天中心醫(yī)院兒科2012年5月～2016年6月收治的648例急性皰疹性齦口炎患兒，隨機(jī)分為單磷酸阿糖腺苷靜脈滴注聯(lián)合匹多莫德口服組、利巴韋林靜脈滴注組和對(duì)照組，每組216例。3組均予解熱鎮(zhèn)痛、蒲地藍(lán)消炎口服液、口腔護(hù)理等同樣的對(duì)癥支持治療。分別比較3組平均退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白水平及不良反應(yīng)。結(jié)果 單磷酸阿糖腺苷組患兒熱退時(shí)間及皰疹消退時(shí)間均短于利巴韋林組及對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8單磷酸阿糖腺苷組與利巴韋林組及對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，利巴韋林組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 單磷酸阿糖腺苷可縮短皰疹性齦口炎熱退及皰疹消退時(shí)間，體液免疫及細(xì)胞免疫功能恢復(fù)最快，治療效果較好，不良反應(yīng)少。

單磷酸阿糖腺苷；急性皰疹性齦口炎；小兒；療效

急性皰疹性齦口炎占兒童口腔黏膜病的首位，是嬰幼兒常見的病毒感染性疾病,起病急驟，發(fā)病率高，嚴(yán)重危害患兒健康,任何季節(jié)均可發(fā)病，春夏多見，具有傳染性,常在集體托幼機(jī)構(gòu)發(fā)生流行，通過飛沫傳播，一般有10 d左右潛伏期。其主要病原體為單純皰疹病毒Ⅰ型,臨床上可導(dǎo)致患兒發(fā)熱、口腔皰疹潰瘍、流涎、食欲不振等癥狀,皰疹主要位于牙齦、唇內(nèi)、舌、頰黏膜等部位，其臨床特點(diǎn)為潰瘍數(shù)目多，以舌腹、口底為多見?；颊吣挲g越小全身反應(yīng)越劇烈，口腔癥狀越重，嚴(yán)重者可致眼部感染、病毒性腦炎等并發(fā)癥[1]。該病可以反復(fù)發(fā)作，影響患兒的進(jìn)食及睡眠[2]。治療主要以抗病毒為主，單磷酸阿糖腺苷是第一代人工合成的嘌呤核苷類抗病毒藥物，它可以抑制病毒DNA合成，抑制病毒復(fù)制，是目前國(guó)內(nèi)一線抗病毒藥物。此研究觀察單磷酸阿糖腺苷靜脈滴注聯(lián)合匹多莫德口服對(duì)急性皰疹性齦口炎療效,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取航天中心醫(yī)院兒科2012年5月至2016年6月收治的648例急性皰疹性齦口炎患兒,選取對(duì)象均符合急性小兒皰疹性齦口炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病毒分離和血清反應(yīng)支持單純皰疹病毒感染。年齡6個(gè)月～3歲，臨床主要表現(xiàn)為驟起發(fā)熱、拒食、流涎、煩躁等，皰疹見于舌、唇、牙齦、頰黏膜及軟腭等部位，皰疹由數(shù)個(gè)到數(shù)十個(gè)大小不等，周圍有紅暈，很快破潰形成大小不等淺表潰瘍，常伴牙齦炎、頜下淋巴結(jié)腫大。所有入組患兒隨機(jī)分為單磷酸阿糖腺苷靜脈滴注聯(lián)合匹多莫德口服組(單磷酸組)、利巴韋林靜脈滴注組和對(duì)照組,每組216例。單磷酸組男112 例,女104例;發(fā)熱212例,口腔皰疹及潰瘍216例,流涎132 例,熱性驚厥8例,嘔吐26 例,平均年齡(2.4±1.9)歲；利巴韋林治療組男115 例,女101例；發(fā)熱215例,口腔部皰疹及潰瘍216例,流涎128 例,熱性驚厥7例,嘔吐23 例,平均年齡(2.2±1.7)歲；對(duì)照組男114 例,女102 例;發(fā)熱206 例,口腔部皰疹及潰瘍216例,流涎123 例,熱性驚厥6 例,嘔吐28 例,平均年齡(2.3±1.8)歲。3組患兒性別比、年齡、病程方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 2組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，單磷酸組予以單磷酸阿糖腺苷(廣東先強(qiáng)藥業(yè)股份有限公司)5～10 mg·kg-1·d-1加入5% 葡萄糖注射液中靜脈滴注并同時(shí)口服匹多莫德口服液(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司),利巴韋林治療組予以利巴韋林(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司)10 mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注,給予高熱量易消化食物、口服大劑量維生素C及復(fù)合維生素B、解熱鎮(zhèn)痛、止驚及口腔護(hù)理等相應(yīng)的對(duì)癥支持治療3組相同,療程均為3～5 d。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪并記錄患兒的熱退時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白水平及不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 熱退時(shí)間及皰疹消退時(shí)間 單磷酸組熱退時(shí)間及皰疹消退時(shí)間均短于利巴韋林組及對(duì)照組，兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利巴韋林組熱退時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，利巴韋林組皰疹消退時(shí)間與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 體液免疫及細(xì)胞免疫水平比較 3組治療前IgG、IgA、IgM 、CD4、CD4/CD8均顯著下降，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8均有所上升，但單磷酸組IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8顯著上升，與利巴韋林組及對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3。

表1 3組患兒熱退時(shí)間及皰疹消退時(shí)間比較 ±s

注：t1、P1單磷酸組與對(duì)照組比較，t2、P2單磷酸組與利巴韋林組比較，t3、P3利巴韋林組與對(duì)照組比較

組別IgG治療前治療后IgA治療前治療后IgM治療前治療后單磷酸組 693．2±164．2862．0±159．676．6±24．1151．3±59．152．2±12．3121．6±29．2利巴韋林組702．4±169．7749．7±171．674．1±25．489．1±32．453．8±11．980．7±18．3對(duì)照組 692．8±163．7723．1±152．678．2±26．085．7±29．852．0±13．182．9±17．5t1值0．985．960．817．581．618．06P1值0．610．010．23<0．010．13<0．01t2值1．215．241．046．922．016．46P2值0．070．010．1<0．010．05<0．01t3值1．610．581．360．611．431．02P3值0．090．920．080．860．060．48

注：t1、P1單磷酸組與對(duì)照組比較，t2、P2單磷酸組與利巴韋林組比較，t3、P3利巴韋林組與對(duì)照組比較

組別CD4(%)治療前治療后CD4/CD8治療前治療后單磷酸組 32．0±6．142．6±8．00．8±0．11．1±0．2利巴韋林組32．7±5．934．1±6．50．8±0．10．9±0．2對(duì)照組 33．0±3．735．5±7．00．8±0．10．9±0．2t1值1．024．761．285．19P1值0．910．020．720．01t2值0．893．970．984．67P2值0．090．030．090．01t3值1．311．261．070．98P3值0．060．670．810．07

注：t1、P1單磷酸組與對(duì)照組比較，t2、P2單磷酸組與利巴韋林組比較，t3、P3利巴韋林組與對(duì)照組比較

2.3 不良反應(yīng) 單磷酸組在用藥過程中均未發(fā)現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、低血壓、靜脈炎及過敏等與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。利巴韋林組患兒發(fā)生中性粒細(xì)胞減少12例，皮疹13例。治療結(jié)束后化驗(yàn)肝、腎功能均無異常改變。

3 討論

急性皰疹性齦口炎屬于急性感染性炎癥，多發(fā)生于6個(gè)月～3歲幼兒，2歲以內(nèi)的嬰幼兒發(fā)病率較高，這可能是與患兒口腔黏膜十分柔軟并且血管豐富有關(guān)。對(duì)于嬰幼兒來說，其唾液腺分泌較少，有利于微生物快速繁殖和生長(zhǎng)。它雖為自限性疾病,病程1周左右,但急性期可引起患兒高熱、口腔部皰疹疼痛及潰瘍、食欲不振、頜下淋巴結(jié)腫大且有壓痛、咽喉輕度疼痛、唾液增多、煩躁哭鬧拒食、角膜疤痕、視力障礙等癥狀，甚至更為嚴(yán)重的并發(fā)癥如脫水、腦炎等可威脅生命[4]。因患兒可發(fā)生不同型的病毒感染,故同一個(gè)患兒可以反復(fù)多次患此病[5],嚴(yán)重危害兒童健康,兒童初發(fā)者全身反應(yīng)比較嚴(yán)重，局部疼痛明顯，病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，急性皰疹性齦口炎全病程4～9 d，局部淋巴結(jié)腫大可持續(xù)2～3周，若經(jīng)久不愈，給患兒的健康和生活質(zhì)量帶來很大影響，應(yīng)及時(shí)治療。 但目前尚無特異性的治療辦法,治療以抗感染、止痛、減輕臨床癥狀、促進(jìn)愈合、防止復(fù)發(fā)為主。較為多用的抗病毒藥物包括單磷酸阿糖腺苷、利巴韋林、更昔洛韋等。急性皰疹性齦口炎的發(fā)病原因除與感染等因素有關(guān)外，還可能與免疫功能障礙有關(guān)。

此研究結(jié)果顯示，急性皰疹性齦口炎病兒采用單磷酸阿糖腺苷靜點(diǎn)聯(lián)合匹多莫德口服治療后平均退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間均較對(duì)照組縮短，治療效果優(yōu)于對(duì)照組。有報(bào)道抗病毒藥物在急性皰疹性齦口炎發(fā)熱早期應(yīng)用顯示優(yōu)勢(shì)[6]，本研究顯示單磷酸阿糖腺苷對(duì)病毒感染早期退熱效果明顯。Brzezinski[7]研究報(bào)道對(duì)45例患兒采用單磷酸阿糖腺苷治療未見相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，本研究中，單磷酸阿糖腺苷組未發(fā)生與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。臨床上廣譜抗病毒藥物利巴韋林依賴病毒細(xì)胞自身的腺苷激酶，使其磷酸化形成單磷酸，通過阻礙肌苷酸脫氫酶來抑制鳥苷酸的合成，阻斷病毒DNA的復(fù)制，從而發(fā)揮其抗病毒作用，但因其依賴病毒的腺苷激酶，而且應(yīng)用年數(shù)較長(zhǎng)，加上病毒的變異性，所以近年來發(fā)現(xiàn)此藥易產(chǎn)生耐藥性，而且因其到達(dá)呼吸道粘膜細(xì)胞表面的濃度較低，而是通過血液循環(huán)主要聚集于紅細(xì)胞內(nèi)，且靜脈應(yīng)用后肝臟等系統(tǒng)副作用較大，且有殺白細(xì)胞作用， 因此靜脈應(yīng)用副作用大[1]，較長(zhǎng)時(shí)間使用有致畸、免疫抑制、骨髓抑制等不良反應(yīng)。近年來主要局部應(yīng)用針對(duì)口腔黏膜的皰疹，因此臨床評(píng)價(jià)褒貶不一[1,8,9]。

注射用單磷酸阿糖腺苷為嘧啶拮抗劑，亦是一種廣譜的抗病毒藥物，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。它尤其對(duì)于DNA病毒治療針對(duì)性更強(qiáng)療效更顯著，以往常用于治療單純皰疹病毒性疾病[10],單磷酸阿糖腺苷作為病毒多聚酶活性抑制劑，單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它在細(xì)胞內(nèi)磷酸化后阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，前者抑制病毒核苷酸還原酶和DNA多聚酶，使DNA合成終止，后者抑制核苷酸轉(zhuǎn)移酶和DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制[11]。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，阿糖三磷酸腺苷與脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)dATP在病毒DNA上的結(jié)合位點(diǎn)來抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使阿糖腺苷滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成。同時(shí)可摻入RNA分子抑制病毒mRNA和tRNA的甲基化，來發(fā)揮抗病毒作用，它既是病毒多聚酶活性抑制劑，又是病毒DNA合成終止劑[12]，能夠雙重抑制病毒的復(fù)制，因此單磷酸阿糖腺苷抗病毒作用更為強(qiáng)大。皰疹性齦口炎由病毒引起，患兒免疫功能受到不同程度影響，此研究顯示患兒CD4、CD4/CD8均顯著下降，與Park等[13]研究一致。此研究顯示，治療后單磷酸組細(xì)胞免疫功能恢復(fù)時(shí)間較利巴韋林組及對(duì)照組明顯縮短。曾有研究顯示，單磷酸阿糖腺苷可提高乙型肝炎病人的細(xì)胞免疫功能[14]。

該組患兒除了細(xì)胞免疫外IgA、IgM、IgG等免疫球蛋白含量也顯著下降，與趙愛芹等[15]的研究一致。此研究顯示，單磷酸組體液免疫功能恢復(fù)時(shí)間較利巴韋林組及對(duì)照組縮短。

匹多莫德是一種免疫刺激劑，主要適用于治療細(xì)胞免疫功能低下、免疫缺陷和自身免疫功能紊亂性疾病(支氣管炎、肺炎、哮喘、反復(fù)呼吸道感染、重癥帶狀皰疹等)；匹多莫德口服液能很好改善急性皰疹性齦口炎患兒免疫功能，可用于預(yù)防急性感染期病癥，能有效縮短病程，減輕疾病的嚴(yán)重度，減少反復(fù)發(fā)作次數(shù)，可作為急性感染時(shí)的輔助用藥。該藥無異味，患兒的耐受性及依從性較好。尚未有因此藥發(fā)生嚴(yán)重副作用的報(bào)道。

綜上所述，應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合匹多莫德治療急性皰疹性齦口炎，臨床應(yīng)用縮短病程，療效較好，能夠縮短病程，減少并發(fā)癥，減輕患兒痛苦，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，臨床值得借鑒。

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