唐琴琴 徐 丁 王 凡 岳偉崗 田金徽

·論著·

早產(chǎn)兒經(jīng)鼻高流量氧療安全性和有效性的系統(tǒng)評價和Meta 分析

唐琴琴1徐 丁1王 凡1岳偉崗2田金徽3，4

目的 評價經(jīng)鼻高流量氧療(HFNC)用于早產(chǎn)兒的安全性和有效性。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline、Embase、Web of Sience和the Cochrane Library，收集早產(chǎn)兒應用 HFNC(HFNC組)和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP組)的RCT，檢索時間為建庫至2017 年 3月31 日。主要結局指標：住院病死率和治療失敗需有創(chuàng)機械通氣(氣管插管)率；次要結局指標：支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、氣漏、肺部感染和鼻部損傷的發(fā)生率，肺表面活性物質(zhì)的應用率。結果 8篇文獻1 604 例患兒進入本文Meta分析，HFNC 組799例，NCPAP 組 805 例。8篇均報告了計算機隨機序列產(chǎn)生，7篇采用分配隱藏， 8篇文獻均無失訪、數(shù)據(jù)完整性好、研究結果無選擇性報告，其他偏倚不清楚。兩組病死率和氣管插管率差異均無統(tǒng)計學意義。病死率行亞組分析，差異仍無統(tǒng)計學意義。氣管插管率行亞組分析顯示，體重均數(shù)≥1 500 g(OR=1.58,95%CI：1.11～2.26，P=0.01)和胎齡≥28周(OR=1.58,95%CI：1.13～2.22，P=0.008)，NCPAP組氣管插管率低于HFNC組。BPD、氣漏、肺部感染發(fā)生率和肺表面活性物質(zhì)應用率，兩組差異無統(tǒng)計學意義。HFNC組鼻部損傷發(fā)生率低于NCPAP組(OR=-0.14,95%CI：-0.19～-0.09，P<0.0001)。結論 HFNC應用于早產(chǎn)兒的療效和安全性有待進一步證實，其鼻部損傷發(fā)生率低于NCPAP。

經(jīng)鼻高流量氧療； 經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣； 早產(chǎn)兒； Meta分析

經(jīng)鼻高流量氧療(HFNC)是近年來發(fā)展起來的無創(chuàng)通氣手段，與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)一樣能夠提供一定流量的經(jīng)過加溫加濕的空氣和氧氣混合氣體，且能在呼氣相產(chǎn)生一定的持續(xù)氣道正壓，增加功能殘氣量，改善氧合，減少呼吸做功[1～2]。HFNC在國外早產(chǎn)兒領域應用廣泛[3]，在國內(nèi)的應用起步較晚。文獻報道，HFNC應用于早產(chǎn)兒可降低有創(chuàng)機械通氣的插管率及拔管后的再插管率[1]。本研究擬對 HFNC應用于早產(chǎn)兒的安全性和有效性進行文獻檢索和系統(tǒng)評價，為臨床提供循證支持。

1 方法

1.1 文獻納入標準 ①RCT。②胎齡<37足周的早產(chǎn)兒。③干預措施：試驗組予經(jīng)過加溫濕化的HFNC，對照組予NCPAP。④主要結局指標：住院病死率和治療失敗需有創(chuàng)機械通氣(氣管插管)率；次要結局指標：BPD、氣漏、肺部感染和鼻部損傷發(fā)生率，肺表面活性物質(zhì)應用率。

1.2 文獻排除標準 ①會議論文、文摘；②資料數(shù)據(jù)錯誤或無本文主、次要結局指標；③非中、英文文獻；④無法析出早產(chǎn)兒數(shù)的文獻。

1.3 檢索策略 以主題詞與自由詞相結合的方式檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、Medline、Embase、Web of Sience和the Cochrane Library，檢索時間為建庫至2017 年 3 月 31 日。中文檢索詞：經(jīng)鼻高流量氧療、鼻導管高流量氧療、高流量鼻導管氧療、經(jīng)鼻高流量加溫加濕吸氧；早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、超低出生體重兒、未成熟兒。英文檢索詞：high flow nasal cannulae、high flow nasal cannulae oxygen therapy、nasal high flow； premature infants、preterm infants、Prematurity。以 PubMed 為例，英文檢索式：#1 "high flow nasal cannulae" [Mesh] OR "high flow nasal cannulae " [All fields] OR "high flow nasal cannulae oxygen therapy" [Mesh] OR "high flow nasal cannulae oxygen therapy" [All fields] OR "nasal high flow" [Mesh] OR "nasal high flow" [All fields] "noninvasive respiratory support" [Mesh] OR "noninvasive respiratory support" [All fields]；#2 "premature infants"[Mesh] OR "premature infants"[All fields] OR "preterm infants" [Mesh] OR "preterm infants" [All fields] OR "Prematurity" [Mesh] OR "Prematurity" [All fields]；#3 #1 AND #2。以知網(wǎng)為例，中文檢索式：((SU=經(jīng)鼻高流量氧療OR SU=鼻導管高流量氧療OR SU=高流量鼻導管氧療 OR SU=經(jīng)鼻高流量加溫加濕吸氧)AND (SU=早產(chǎn)兒OR SU=極低出生體重兒 OR 超低出生體重兒 OR 未成熟兒))1.4 文獻篩選與資料提取 由唐琴琴和岳偉崗獨立篩選文獻，遇分歧時討論或由田金徽決定是否納入。閱讀文獻題目和摘要，去除重復文獻(RevMan 5.3軟件)并排除明顯不符合納入標準的文獻后，閱讀全文，決定是否納入。提取資料包括：① 文題、作者姓名、國家、發(fā)表年份；②研究對象的人口學特征、胎齡和出生體重等；③本文設定的結局指標。如納入文獻間數(shù)據(jù)單位不統(tǒng)一，換算成相同單位。通過閱讀文獻無法獲取資料時，電話或郵件聯(lián)系作者。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 由王凡和岳偉崗根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊 5.1.0 版對納入文獻進行偏倚風險評價，意見不一致時咨詢田金徽并通過討論達成一致。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用 RevmMan5.3 軟件進行 Meta 分析，各效應量均以 95%CI表示。首先通過I2檢驗評價研究間的異質(zhì)性，若P>0.05，I2≤50%，以固定效應模型合并；若P≤0.05；I2>50%，以隨機效應模型合并。計數(shù)資料采用比值比(OR)作為分析統(tǒng)計量。對于連續(xù)性資料，如測量工具相同，采用加權均數(shù)差(MD)分析；如測量工具不同，采用標準化均數(shù)差(SMD)進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到文獻 415 篇，最終8篇RCT文獻進入本文Meta分析，文獻篩選流程見圖 1。8篇文獻共納入1 604 例患兒，HFNC 組799例，NCPAP 組 805 例；納入文獻的基本特征見表 1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入的8篇文獻均報告計算機產(chǎn)生隨機序列，7篇[5～11]采用分配隱藏；8篇均未采用盲法；從分組例數(shù)及結果報告例數(shù)判斷，8篇文獻均無失訪，數(shù)據(jù)完整性好,均無選擇性報告研究結果；其他偏倚來源不清楚。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 病死率 圖2顯示，5 篇文獻[4,7,8～9,11]報告了HFNC組和NCPAP組的病死率，HFNC組共682 例，病死7例；NCPAP組共 686 例，病死11例；異質(zhì)性檢驗(P=0.85，I2=0)，采用固定效應模型合并(OR=0.64,95%CI：0.25～1.62)，兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.35)。

雖然納入文獻無臨床異質(zhì)性(I2=0)，鑒于納入的早產(chǎn)兒體重范圍1 000～2 499 g，故按出生體重均數(shù)行亞組分析，出生體重均數(shù)≥1 500 g的早產(chǎn)兒，納入文獻[4,9,11]，HFNC組463例，病死1例；NCPAP組470例，病死2例；異質(zhì)性檢驗(P=0.60，I2=0)，采用固定效應模型合并(OR=0.61，95%CI：0.08～4.60)，兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.63)；出生體重均數(shù)<1 500 g的早產(chǎn)兒，僅納入1篇文獻[8]，HFNC組152例，病死5例；NCPAP組 151例，病死6例；兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.75)。

按早產(chǎn)兒胎齡行亞組分析，胎齡≥28 周的早產(chǎn)兒，納入文獻[4,7,9,11]，HFNC組530例，病死2 例；NCPAP組535例，病死5例；異質(zhì)性檢驗(P=0.79，I2=0)，采用固定效應模型合并效應量(OR=0.45，95%CI：0.10～2.0)，兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.29)。胎齡<28 周早產(chǎn)兒，納入文獻[8]，HFNC組152例，病死5例；NCPAP組151例，病死6例；兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.75)。

表1 納入文獻的基本情況

注 T：試驗組，干預措施為經(jīng)鼻高流量氧療；C：對照組，干預措施為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣；NR：未報告。結局指標：①病死率；②治療失敗需氣管插管情況；③BPD；④氣漏；⑤肺部感染；⑥肺表面活性物質(zhì)應用；⑦鼻部損傷

圖2 HFNC和NCPAP治療早產(chǎn)兒的病死率比較

2.3.2 氣管插管率 圖3顯示，8 篇文獻描述了HFNC組和NCPAP組氣管插管率，HFNC組799 例，氣管插管123例；NCPAP組805例，氣管插管107例；異質(zhì)性檢驗(P=0.07，I2=46%)，采用固定效應模型合并(OR=1.19，95%CI：0.90～1.58)，兩組氣管插管率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.22)。

按早產(chǎn)兒體重行亞組分析，體重均數(shù)≥1 500 g患兒：HFNC組505例，氣管插管87 例；NCPAP組 513例，氣管插管60例；異質(zhì)性檢驗(P=0.15，I2=43%)，采用固定效應模型合并(OR=1.58,95%CI：1.11～2.26)，兩組氣管插管率差異有統(tǒng)計學意義[4,9～11](P=0.01)。體重均數(shù)<1 500 g患兒：HFNC組227例，氣管插管29 例；NCPAP組226例，氣管插管39例；異質(zhì)性檢驗(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應模型合并(OR=0.69,95%CI：0.40～1.17)，兩組氣管插管率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.17)。

圖3 HFNC和NCPAP治療早產(chǎn)兒的氣管插管率比較

按早產(chǎn)兒胎齡行亞組分析，胎齡均數(shù)≥28 周患兒：HFNC組623例，氣管插管95 例；NCPAP組629例，氣管插管65例；異質(zhì)性檢驗(P=0.25，I2=25%)，采用固定效應模型合并(OR=1.58,95%CI：1.13～2.22)，兩組氣管插管率差異有統(tǒng)計學意義[4～5,7,9～11](P=0.008)。胎齡均數(shù)<28 w患兒：HFNC組243例，氣管插管30 例；NCPAP組 241例，氣管插管40例；異質(zhì)性檢驗(P=0.65，I2=0%)，采用固定效應模型合并(OR=0.69,95%CI：0.41～1.17)，兩組氣管插管率差異無統(tǒng)計學意義[6～8](P=0.17)。

2.3.3 次要結局指標 6篇文獻[4,6～10]描述了BPD發(fā)生率，HFNC組470 例，BPD 89 例；NCPAP組469 例，BPD 103 例；異質(zhì)性檢驗(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應模型合并(OR=0.79,95%CI：0.56～1.13)，兩組BPD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.20)。

6 篇文獻[4,7～11]描述了氣漏情況，HFNC組724 例，氣漏6 例；NCPAP組730例，氣漏15 例；異質(zhì)性檢驗(P=0.32，I2=15%)，以固定效應模型合并(OR=0.45,95%CI：0.19～1.08)，兩組氣漏發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)。

2 篇文獻[9～10]描述了肺部感染情況，HFNC組200例，肺部感染10例；NCPAP組201 例，肺部感染13 例；采用固定效應模型合并(OR=0.75,95%CI：0.32～1.77)，兩組肺部感染率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.52)。

4 篇文獻[5～6,8,11]描述了鼻部損傷情況，HFNC組505 例，鼻部損傷 97例；NCPAP組 512例，鼻部損傷167例；異質(zhì)性檢驗(P=0.30，I2=17%)，采用固定效應模型合并(OR=-0.14,95%CI：-0.19～-0.09)，兩組鼻部損傷差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)。

3篇文獻[9～11]描述了肺表面活性物質(zhì)的應用情況，HFNC組 478 例，122 例應用 肺表面活性物質(zhì)；NCPAP組 487例，110 例應用肺表面活性物質(zhì)；異質(zhì)性檢驗(P=0.25，I2=28%)，采用固定效應模型合并(OR=1.19,95%CI：0.87～1.63)，兩組肺表面活性物質(zhì)應用率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.29)。

3 討論

國內(nèi)外HFNC和NCPAP在成人患者中的應用較普遍，2017年1篇Meta分析[12]顯示，HFNC應用于成人呼吸衰竭患者有明顯優(yōu)勢：與普通吸氧裝置(面罩)比較，可降低氣管插管率，舒適性更好，患者更易接受；與無創(chuàng)正壓通氣相比，氣管插管率和病死率差異無統(tǒng)計學意義。本文系統(tǒng)檢索早產(chǎn)兒應用 HFNC和NCPAP的相關文獻，最終8篇英文文獻納入Meta分析，均為RCT，多為近年發(fā)表，文獻偏倚風險評估中除均未采用盲法外，隨機分組充分，均采用了分配隱藏，無失訪，文獻整體質(zhì)量較高。

Meta 分析結果顯示，HFNC組病死率(P=0.27)、氣管插管率(,P=0.22)，BPD(P=0.20)、氣漏(P=0.07)、肺部感染(P=0.52)發(fā)生率和肺表面活性物質(zhì)應用率(P=0.29)與 NCPAP組比較差異無統(tǒng)計學意義。HFNC組鼻部損傷發(fā)生率低于NCPAP組(P<0.0001)。HFNC治療時，鼻塞小巧舒適，與鼻腔內(nèi)壁間存在一定空隙，從而減少了鼻損傷的發(fā)生；NCPAP治療時，為了盡量避免鼻塞周圍漏氣，鼻塞需盡可能貼近鼻高腔內(nèi)壁，增加了鼻損傷。亞組分析顯示，出生體重均數(shù)≥1 500 g的患兒中，NCPAP組氣管插管率低于HFNC組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)；胎齡≥28周的患兒，NCPAP組氣管插管率低于HFNC組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。其原因可能與體重<1 500 g、胎齡<28周患兒治療失敗率高有關。

Kahramaner等[13]認為，在早產(chǎn)兒中HFNC可作為一種有效的新型無創(chuàng)支持通氣手段。本文Meta分析結果與Fleeman等[14]和Kotecha等[15]的結果一致，HFNC組和NCPAP組病死率、氣管插管率、BPD和氣漏發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，而在降低鼻部損傷方面NFNC具有優(yōu)勢。本文亞組分析結果顯示，體重≥1 500 g或胎齡≥28周的患兒中，NCPAP組較HFNC組在降低氣管插管率方面更有優(yōu)勢。需要注意的時，與本文不同，文獻[14,15]納入研究對象均為新生兒及兒童。

本文局限性： ①納入文獻、病例數(shù)較少；②未檢索到國內(nèi)相關RCT研究。今后有待于在國內(nèi)進行大樣本多中心RCT研究。

綜上所述，HFNC應用于早產(chǎn)兒的療效和安全性有待進一步證實，其鼻部損傷發(fā)生率低于NCPAP。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Theefficacyandsafetyofhigh-flownasalcannulaeoxygentherapyinprematureinfants:ameta-analysis

TANGQin-qin1,XUDing1,WANGFan1,YUEWei-gang2,TIANJin-hui3,4

(1TheSecondHospitalofLanzhouUniversity;Lanzhou730000,China; 2TheFirstHospitalofLanzhouUniversity;Lanzhou730000,China; 3EvidenceBasedMedicineCenterofLanzhouUniversity;Lanzhou730000,China; 4KeyLaboratoryofEvidenceBasedMedicineandClinicalTransformationofGanSuProvince,Lanzhou730000,China)

Corresponding Author：XU Ding, E-mail: xud@lzu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of high-flow nasal Cannulae (HFNC) oxygen therapy in premature infants. MethodsRCT studies were identified by a systematic search in Medline, the Cochrane Library, Web of Science, Embase, Chinese Knowledge Network, VIP, CBM and Wanfang database, from its establishment to March 31, 2017. The primary outcome was hospital mortality and the incidence of mechanical ventilation (tracheal intubation). The secondary outcome included BPD, air leakage, pulmonary infection, nasal trauma,and application of pulmonary surfactant. ResultsEight articles were included in the meta-analysis, and 1 604 children were included, including 799 cases in HFNC group, 805 cases in NCPAP group. 8 articles were reported in the random sequence of the computer, 7 mentioned the use of the allocation of hidden, 8 papers were lost, data integrity was good, the results of the reports were not selective, other bias was not clear. There was no significant difference in mortality and intubation rate between the two groups. The tracheal intubation rate of NCPAP was lower than HFNC group in children with mean weight ≥1 500 g(OR=1.58,95%CI：1.11～2.26，P=0.01)and gestational age more than 28 weeks(OR=1.58,95%CI：1.13～2.22，P=0.008).There was no significant difference in the incidences of BPD, air leakage and pulmonary infection and the rate of pulmonary surfactant application between the two groups.The incidence of nasal trauma HFNC group was lower than that of NCPAP (OR=-0.14,95%CI：-0.19～-0.09，P<0.0001).ConclusionThe efficacy and safety of HFNC in premature infants should be further confirmed, but it has obvious advantages in reducing the incidence of nasal injury

High-flow nasal cannulae; Nasal continuous positive airway pressure; Premature infants; Meta-analysis

1蘭州大學第二醫(yī)院 蘭州，730000；2蘭州大學第一醫(yī)院 蘭州，730000；3蘭州大學循證醫(yī)學中心 蘭州，730000；4甘肅省循證醫(yī)學與臨床轉(zhuǎn)化重點實驗室 蘭州，730000

徐丁，E-mail:xud@lzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.004

2017-04-28

2017-06-10)