行急診經皮冠狀動脈介入治療患者血漿大內皮素水平與術后對比劑誘導急性腎損傷的相關性分析

袁瑩，田原，胡小瑩，羅彤，高曉津，趙雪燕，張峻，邱洪，吳元，顏紅兵，喬樹賓，楊躍進，高潤霖

臨床研究

行急診經皮冠狀動脈介入治療患者血漿大內皮素水平與術后對比劑誘導急性腎損傷的相關性分析

袁瑩，田原，胡小瑩，羅彤，高曉津，趙雪燕，張峻，邱洪，吳元，顏紅兵，喬樹賓，楊躍進，高潤霖

目的：探索行急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者血漿大內皮素水平與術后出現(xiàn)對比劑誘導的急性腎損傷（CI-AKI） 的相關性。

方法：選取2013-01-01到2015-06-30于阜外醫(yī)院行急診PCI的患者共1 061例納入研究。根據大內皮素水平將患者分為大內皮素正常組（n=236）和大內皮素升高組（n=825），分析兩組患者基線資料和介入操作特征，以及CI-AKI發(fā)生率和術后6個月、12個月復合終點事件（包括非致死性心肌梗死、再次血運重建、腦卒中和全因死亡）發(fā)生率，并進行Logistic分析明確CI-AKI的危險因素。

結果：行急診PCI的患者術后CI-AKI發(fā)生率為22.7%（241/1 061）。大內皮素升高組患者CI-AKI發(fā)生率和術后6個月、12個月復合終點發(fā)生率均顯著高于大內皮素正常組（P值分別為0.041、0.040和0.021）。校正其他變量后，大內皮素不論作為連續(xù)性變量還是分類變量均顯著增加急診PCI患者術后CI-AKI的風險。

結論：在行急診PCI的患者中，血漿大內皮素水平升高會顯著增加患者術后CI-AKI的風險。

血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈; 大內皮素；對比劑腎損傷

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:633.)

隨著經皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PCI）技術廣泛應用于冠心病的治療，對比劑誘導的急性腎損傷（CI-AKI）已成為冠脈介入治療的嚴重并發(fā)癥之一。研究顯示CI-AKI發(fā)病率為2%~30%[1,2]，是醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第三位原因[3]。CI-AKI與患者短期和長期不良臨床結局相關，使患者住院費用增加，住院時間延長[4]。Ruschitzka等[5-7]開展的動物實驗顯示CI-AKI發(fā)生后血漿大內皮素濃度顯著升高，說明大內皮素水平與CI-AKI 的發(fā)生密切相關，但目前國內外尚少見相關的臨床證據證明兩者的相關性。此外，急診介入操作是CI-AKI的獨立危險因素，急診PCI術后CI-AKI發(fā)生率遠高于擇期行冠脈介入治療的患者[8]，然而目前國內外對急診PCI患者的研究明顯不足。本研究將探索血漿大內皮素水平與急診PCI患者術后CI-AKI的相關性。

1 資料與方法

對象：本研究選取阜外醫(yī)院2013-01-01到2015-06-30急診入院并行急診PCI的患者。排除標準：（1）術前一周內接觸過碘對比劑；（2）碘或碘對比劑過敏；（3）合并嚴重心力衰竭、心原性休克、嚴重瓣膜性心臟病、血液動力學不穩(wěn)定；（4）術前已發(fā)生急性腎損傷或近2周內接觸過腎毒性藥物；（5）合并肝功能不全、甲狀腺功能異常、惡性腫瘤和感染性疾病。本研究共納入1 061例患者，其中男性856例，女性205例。本研究經阜外醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。根據2011年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會制定的標準[9]，CI-AKI定義為患者接觸碘對比劑后3日內血清肌酐（SCr）水平與基線相比絕對值升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相對值升高≥25%，并排除其他原因所致的腎功能損害。

方法：選取符合標準的患者納入研究，收集患者臨床特征、治療經過等資料，并常規(guī)進行術后6個月及12個月隨訪。根據大內皮素水平將患者分為大內皮素正常組（大內皮素<0.25 pmol/L，n=236）和大內皮素升高組（大內皮素≥0.25 pmol/L，n=825），分析兩組患者基線資料和介入操作特征，以及主要終點（CI-AKI）和次要終點（術后6個月、12個月復合終點事件，包括非致死性心肌梗死、再次血運重建、腦卒中和全因死亡）發(fā)生率的差異。根據患者是否發(fā)生CI-AKI行單因素和Logistic多因素分析明確CI-AKI的獨立危險因素。本研究中年齡與估算腎小球濾過率（eGFR）共線性嚴重，且年齡與體重和白細胞計數(shù)均呈明顯的相關性，因此本研究在多因素分析中排除了年齡的干擾作用，但最終結果不代表患者年齡對CI-AKI無影響。術前、術后即刻和術后3日內進行SCr檢測。術后即刻進行大內皮素檢測，取靜脈血2.5 ml，30 min內送臨床檢驗中心，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法對大內皮素-1進行定量檢測（BI-20082H，big ENDOTHELIN-1試劑盒,BiomedicaMedizinprodukte GmbH &CoKG公司，奧地利），試劑盒標明的推薦范圍為<0.30 pmol/L，各實驗室需要根據具體情況建立自己的參考值。阜外醫(yī)院臨床檢驗中心根據試劑盒說明書推薦范圍，結合我國人群特征，通過應用此試劑盒檢測我國正常人群大內皮素水平，建立本實驗室大內皮素正常范圍為<0.25 pmol/L。患者入院即開始水化治療，水化量為生理鹽水1 ml/（kg·h）持續(xù)到術后18~24 h，心功能或腎功能不全的患者由臨床醫(yī)師根據具體情況執(zhí)行個體化水化治療。eGFR由CKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）公式[10]計算。

統(tǒng)計學方法：統(tǒng)計分析軟件采用SPSS22（SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA）。連續(xù)變量由中位數(shù)和四分位間距表示，進行Mann-Whitney U 檢驗比較兩組間差異。分類變量計算百分比，進行卡方檢驗或Fisher精確概率法進行組間比較。Logistic單因素和多因素回歸分析確定CI-AKI的獨立危險因素。所有檢驗均采用雙側，P值小于0.05認為組間差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1不同大內皮素水平的患者臨床特征和介入操作特征分析（表1）

急診PCI患者術后CI-AKI發(fā)生率為22.7%（241/1 061）。大內皮素升高組在年齡、糖尿病和應用主動脈內球囊反搏（IABP）的患者比例方面顯著高于大內皮素正常組，而飲酒者比例、左心室射血分數(shù)（LVEF）、血紅蛋白、血小板、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和eGFR則顯著低于大內皮素正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。

2.2大內皮素水平與急診PCI患者終點事件的相關性（表2）

大內皮素升高組和大內皮素正常組患者中分別有199例和42例發(fā)生CI-AKI。6個月復合終點隨訪結果顯示，大內皮素正常組中1例患者因胸痛復發(fā)行再次血運重建，而大內皮素升高組中18例患者因胸痛或發(fā)生心肌梗死行再次血運重建，1例發(fā)生腦卒中，2例發(fā)生心原性死亡。12個月復合終點隨訪發(fā)現(xiàn)，大內皮素正常組中3例患者因胸痛行再次血運重建術，1例發(fā)生腦卒中，1例死亡，原因不詳，而大內皮素升高組患者中41例因胸痛或心肌梗死行再次血運重建，3例發(fā)生腦卒中，4例死亡，其中3例為心原性死亡。與大內皮素正常組相比，大內皮素升高組急診PCI術后CI-AKI發(fā)生率、6個月和12個月復合終點發(fā)生率均顯著升高（24.1% vs 17.8%，P=0.041；2.5% vs 0.4%，P=0.040；5.8% vs 2.1%，P=0.021）。

2.3急診PCI患者CI-AKI單因素和Logistic多因素分析（表3）

對CI-AKI患者和非CI-AKI患者進行單因素和Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，在校正體重、心肌梗死史、LVEF、血紅蛋白、eGFR和前降支置入支架后，不論為連續(xù)性變量還是分類變量大內皮素均顯著增加CI-AKI的風險（OR=2.938，95%CI：1.706~5.061，P<0.001；OR=1.571，95%CI：1.047~2.355，P=0.029）。

表1 兩組不同大內皮素水平的急診經皮冠狀動脈介入治療患者基線特征和介入操作特征分析

表2 兩組不同大內皮素水平的急診經皮冠狀動脈介入治療患者終點事件發(fā)生率[例(%)]

表3 急診經皮冠狀動脈介入治療患者CI-AKI單因素和多因素分析

3 討論

CI-AKI是冠狀動脈介入治療的嚴重并發(fā)癥之一，行急診PCI的患者術后CI-AKI的發(fā)生率遠遠高于擇期手術者，CI-AKI目前尚無有效的治療措施，在臨床工作中以預防為主[8]。本研究在急診PCI患者中探索大內皮素水平與CI-AKI發(fā)生率和近遠期預后的相關性，結果顯示大內皮素水平升高的患者CI-AKI發(fā)生率、6個月和12個月復合終點發(fā)生率均顯著高于大內皮素水平正?；颊摺ＰＵ渌兞亢?，大內皮素不論作為連續(xù)性變量還是分類變量均顯著增加CI-AKI的風險。針對國人的研究證明，血漿內皮素-1基因多態(tài)性與冠狀動脈痙攣密切相關[11]，但目前尚少見大內皮素與CI-AKI的相關性臨床研究。國外對CI-AKI血管內皮損傷機制的研究尚處于動物實驗階段，本研究在臨床試驗中證實了大內皮素水平與CI-AKI的相關性。

CI-AKI的發(fā)生機制尚不十分明確，目前普遍認同的機制有碘對比劑導致血管內皮功能紊亂，腎血管收縮導致腎髓質缺血缺氧，氧自由基生成，氧化應激和炎癥反應等[12]。目前認為CI-AKI發(fā)生過程為：患者接觸碘對比劑后出現(xiàn)血管內皮功能紊亂[13]，表現(xiàn)為腎血管短暫擴張后出現(xiàn)持續(xù)收縮，使腎組織血供減少進而導致缺血性腎損傷。腎髓質為一錐形結構，直小血管在外髓質密度較低血供相對不足，而外髓質腎小管進行尿鈉重吸收需消耗大量氧，因此外髓質在生理狀態(tài)下已處于相對缺氧狀態(tài)[12]。患者接觸碘對比劑后通過增強血管緊張素II的縮血管效應、抑制一氧化氮的生物活性和刺激內皮細胞釋放內皮素等機制收縮外髓質直小血管[14]，導致外髓質缺血缺氧進一步加重，組織反應氧類生成，腎組織出現(xiàn)氧化應激損傷和急性炎癥反應，最終導致CI-AKI[3,12,15]。由此可見，直小血管內皮功能紊亂是CI-AKI發(fā)生的關鍵因素[16]。

目前對CI-AKI的預防措施主要為水化補充血容量減輕對比劑的腎臟毒性作用[17]，應用抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸（NAC）減輕腎臟氧化應激反應[18]。兩種預防機制都以減輕CI-AKI的下游反應為主要作用，并未干預CI-AKI的始發(fā)因素即血管內皮功能紊亂的過程。Ruschitzka等[5]研究發(fā)現(xiàn)急性腎損傷發(fā)生后24 h內大內皮素濃度和大內皮素受體基因表達顯著升高并且伴血管反應性增加，而大內皮素清除率降低、大內皮素依賴的血管擴張劑一氧化氮的生物活性顯著下降。Sendeski等[7]用碘海醇灌注人和小鼠的腎降直小血管后管腔明顯狹窄，掃描電鏡下見內皮細胞隆起、細胞間隙增寬且不規(guī)則、表面附著大量脫落小泡等內皮形態(tài)變化，腎上腺髓質素可明顯減輕對比劑導致的管腔和內皮形態(tài)變化；此外，通過檢測內皮電位和肌球蛋白磷酸化水平發(fā)現(xiàn)滲透性增加和收縮功能下降等內皮功能性改變，同樣腎上腺髓質素可明顯減輕內皮功能的損傷程度。本研究發(fā)現(xiàn)急診PCI患者大內皮素水平與CI-AKI發(fā)生率、6個月和12個月復合終點事件密切相關，證明內皮功能紊亂是CI-AKI發(fā)生的重要機制。血管內皮功能紊亂可導致嚴重的腎臟并發(fā)癥，從減輕內皮功能紊亂的上游反應對CI-AKI進行預防可能會有顯著的效果。腎上腺髓質素是由52個氨基酸組成的內源性肽，具有抗炎抗凋亡和穩(wěn)定內皮結構減輕內皮損傷的作用[19]。在CI-AKI發(fā)生過程中，腎上腺髓質素穩(wěn)定內皮功能的作用發(fā)生在組織損傷的上游，可在更早的時間內減輕腎組織氧化應激損傷和炎癥反應，因此比抗氧化劑具有更大的優(yōu)勢[7,20]，有望成為治療CI-AKI的新型藥物[16]。

本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，除大內皮素外，心肌梗死史、LVEF、血紅蛋白、eGFR和前降支置入支架也是CI-AKI的獨立危險因素。研究顯示患者貧血狀態(tài)和心腎功能與CI-AKI密切相關，Mehran等[21]建立的CI-AKI評分量表將貧血、慢性心力衰竭和eGFR納入評分模型。此外，體重反應患者體型大小，多應用于毒物代謝動力學[22]，在對比劑相關的研究中常以體重調整的對比劑用量作為衡量對比劑安全性的指標[23]，本研究中可能由于介入醫(yī)師嚴格遵循對比劑用量最低化的原則，對比劑用量在兩組間表現(xiàn)為無顯著差異，因此對比劑毒性主要取決于患者體型大小即體重，體重較低的患者對比劑毒性相對較強增加了CI-AKI的風險。先前研究證明，紅細胞分布寬度和高敏C反應蛋白等炎癥指標對CI-AKI具有良好的預測價值[24,25]，而本研究中多因素分析并未得出白細胞計數(shù)增加與CI-AKI風險增高相關，可能的原因是本研究納入病例數(shù)較少或白細胞計數(shù)作為反應機體炎癥狀況的變量本身敏感性不高。本研究eGFR值與CI-AKI發(fā)生率呈正相關與先前研究結果不符[21]，可能是由于CI-AKI定義的高敏感性和研究人群的特殊性所致，急診患者SCr值波動明顯，基線SCr值越低術后越易于達到CI-AKI定義中SCr相對增高≥25%的臨界值，經公式轉換后出現(xiàn)eGFR與CI-AKI發(fā)生率呈正相關的假象。

本研究的不足：本研究為基于單中心的病例對照研究，納入的病例數(shù)量較少。患者急診介入術后即刻檢測大內皮素值，忽略了與術前大內皮素值的差異以及手術操作和水化等對大內皮素水平的影響。期待多中心、大型隨機對照試驗進一步明確CI-AKI的發(fā)生機制，從新的角度探索有效的預防和治療措施。

本研究提示，在行急診PCI的患者中，大內皮素水平升高顯著增加術后CI-AKI發(fā)生率，并與6個月和12個月復合終點發(fā)生率顯著相關。

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Relationship Between Blood Big Endothelin Level and Contrast-induced Acute Kidney Injury in Patients With Emergent Percutaneous Coronary Intervention

YUAN Ying, TIAN Yuan, HU Xiao-ying, LUO Tong, GAO Xiao-jin, ZHAO Xue-yan, ZHANG Jun, QIU Hong, WU Yuan, YAN Hong-bing, QIAO Shu-bin, YANG Yue-jin, GAO Run-lin.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Qiu Hong, Email: qiuhong6780@sina.com

Objective: To explore the relationship between blood level of big endothelin and contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) in patients with emergent percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: A total of 1061 consecutive patients received emergent PCI in our hospital from 2013-01 to 2015-06 were enrolled. According to blood levels of big endothelin, the patients were divided into 2 groups: Normal big endothelin group, n=236 and Elevated big endothelin group, n=825. The baseline condition, procedural features, occurrence rate of CI-AKI and composite endpoint events at 6 and 12 months post-operation were studied which including nonfatal myocardial infarction, revascularization, stroke and all-cause death. The risk factors for CI-AKI occurrence were identified by Logistic analysis.

Results: The overall occurrence rate of CI-AKI was 22.7% (241/1061). Compared with Normal big endothelin group, Elevated big endothelin group had the higher incidence of CI-AKI, increased composite endpoint events at 6 and 12 months post-operation with P=0.041, P=0.040 and P=0.021, respectively. With adjusted covariates, elevated blood level of big endothelin, no matter as a continuous variable or categorical variable had the enhanced risk of CI-AKI incidence in patients after emergent PCI.

Conclusion: Elevated blood level of big endothelin may significantly increase the risk of CI-AKI in patients with emergent PCI.

Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary; Big endothelin; Contrast-induced kidney injury

2017-03-02）

(編輯：汪碧蓉)

國家衛(wèi)生和計劃生育委員會公益性行業(yè)科研專項（201402001）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病中心（袁瑩、胡小瑩、羅彤、高曉津、趙雪燕、張峻、邱洪、吳元、顏紅兵、喬樹賓、楊躍進、高潤霖） ；新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市友誼醫(yī)院（田原）

袁瑩 碩士研究生 主要從事冠心病相關研究 Email:yuanying876@163.com 通訊作者：邱洪 Email:qiuhong6780@sina.com

R541

A

1000-3614（2017）07-0633-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.003