惠州地區(qū)22 671例孕婦孕早中期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查結(jié)果分析

陳劍虹，梁 艷，李 輝，李彩霞，董 慧，閆 梅，徐志邦，黃紫娟

(廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心，廣東 惠州 516007)

惠州地區(qū)22 671例孕婦孕早中期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查結(jié)果分析

陳劍虹，梁 艷，李 輝，李彩霞，董 慧，閆 梅，徐志邦，黃紫娟

(廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心，廣東 惠州 516007)

目的 分析惠州地區(qū)22 671例唐氏綜合征血清學(xué)篩查結(jié)果，評(píng)價(jià)孕早期和孕中期產(chǎn)前篩查胎兒染色體異常的效率。方法 對(duì)2015年1月至2016年9月來(lái)自廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心產(chǎn)檢的22 671例單胎妊娠孕婦進(jìn)行血清學(xué)篩查，計(jì)算篩查效率，對(duì)篩查結(jié)果異常者進(jìn)行產(chǎn)前診斷并分析胎兒染色體核型異常結(jié)果。結(jié)果 在22 671例受檢孕婦中，共篩查出21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)1152例，18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)33例，神經(jīng)管畸形(NTD)高風(fēng)險(xiǎn)38例。其中孕早期21-三體綜合征的陽(yáng)性率為5.83%(765/13 109)，18-三體綜合征陽(yáng)性率為0.21%(28/13 109)，孕中期21-三體綜合征陽(yáng)性率為4.05%(387/9 562)，18-三體綜合征陽(yáng)性率為0.05%(5/9 562)，NTD的陽(yáng)性率為0.40%(38/9 562)。檢出21-三體綜合征10例、18-三體綜合征4例、13-三體綜合征1例，其他染色體異常3例。其中孕早期占77.78%(14/18)，孕中期占22.22%(4/18)。結(jié)論 孕早期和孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查可有效降低出生缺陷，重視孕早期產(chǎn)前篩查有利于早期診斷胎兒染色體異常。

唐氏綜合征；產(chǎn)前篩查；染色體異常；結(jié)果分析

唐氏綜合征血清學(xué)產(chǎn)前篩查是一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，高效的檢測(cè)方法，在優(yōu)生優(yōu)育方面發(fā)揮了重要的作用。目前，唐氏綜合征血清學(xué)產(chǎn)前篩查都是針對(duì)21-三體綜合征(down’s syndrome，DS)、18-三體綜合征(Edward syndrome，ES)和神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTD)等異常胎兒進(jìn)行的母親血清標(biāo)志物的篩查。按孕期的發(fā)展階段可分為孕早期篩查、孕中期篩查和孕早中期聯(lián)合篩查。本研究對(duì)9～13+6周孕婦進(jìn)行血清妊娠相關(guān)蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPPA)和游離人絨毛膜促性腺激素B亞單位(free B-human chorionic gonadotrophin，free β-hCG)的孕早期二聯(lián)篩查和14～20+6周進(jìn)行血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、β-hCG和游離雌三醇(unconjugated estriol，uE3)的孕中期三聯(lián)篩查，用Lifecycle 4.0風(fēng)險(xiǎn)分析軟件計(jì)算DS、ES和NTD的風(fēng)險(xiǎn)概率，異常者進(jìn)行遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前診斷和隨訪，現(xiàn)將結(jié)果分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2015年1月至2016年9月在廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行孕早期篩查孕婦共13 109例，以及只做孕中期篩查的孕婦共9 562例。篩查的早期孕周為9～13+6周，中期孕周為14～20+6周。兩組孕婦均為單胎妊娠，排除輔助妊娠，在申請(qǐng)單上詳細(xì)記錄孕婦出生年月、末次月經(jīng)、體重、B超信息、是否吸煙、妊娠史和家族史等，對(duì)所有接受篩查的孕婦進(jìn)行篩查知情告知并簽署知情同意書(shū)。

1.2儀器與試劑

主要儀器由芬蘭PerkinElmer Wallac公司提供的1235 Auto DELFIA全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)。風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算軟件為芬蘭PE公司提供的lifecycle 4.0。血清 PAPPA 、Free β-hCG、AFP/ Free β-hCG和uE3檢測(cè)試劑由芬蘭PE公司提供。

1.2.1孕周的確定

根據(jù)申請(qǐng)單上提供的B超信息，所有孕婦以胎兒的頭臀徑或雙頂徑確定的B超孕周為準(zhǔn)。

1.2.2標(biāo)本采集

抽取孕婦空腹非抗凝靜脈血3mL，2h內(nèi)分離血清保存于4 ℃冰箱，7d內(nèi)完成檢測(cè)。孕早中期血清標(biāo)志物的測(cè)定用芬蘭PE公司提供的1235 Auto DELFIA全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)和相關(guān)試劑盒測(cè)定，依照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)孕婦血清中的PAPPA 、Free β-hCG、AFP/Free β-hCG和uE3的濃度值，結(jié)合孕婦年齡、孕周和體重等因素，用Lifecycle 4.0軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。高風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：21-三體綜合征的cut-off值≥1：250；18-三體綜合征的cut-off值≥1：350；神經(jīng)管畸形，AFP MoM值≥2.5。

1.3產(chǎn)前診斷和隨訪

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率異常的孕婦做羊水或臍帶血胎兒染色體核型分析，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率為高風(fēng)險(xiǎn)、臨界風(fēng)險(xiǎn)和單項(xiàng)指標(biāo)MoM值升高的孕婦進(jìn)行遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前診斷，對(duì)NTD高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦定期復(fù)查B超，以上情況均定期跟蹤隨訪。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析將所有數(shù)據(jù)錄入Excel表，應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)篩查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)算篩查效率值。

2結(jié)果

2.1血清學(xué)篩查結(jié)果

22 671例受檢孕婦(孕早期13 109例，孕中期9 562例)的篩查結(jié)果為：21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)1 152例，真陽(yáng)性10例，假陰性2例；18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)33例，真陽(yáng)性4例，假陰性 1例；NTD高風(fēng)險(xiǎn)38例，真陽(yáng)性 1例，見(jiàn)表1。

表1 22 671例孕婦孕早中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查分布情況(n)

Table 1 Distribution of prenatal serological screening in first and second trimester in 22 671 pregnant women (n)

2.2血清學(xué)篩查效率分析

本血清學(xué)篩查體系包括早期孕婦13 109例和中期孕婦9 562 例，篩查效率見(jiàn)表 2。

表2 血清學(xué)篩查效率(%)

2.3孕婦各年齡段血清學(xué)產(chǎn)前篩查情況

將孕婦年齡分成<35歲、35～39歲和≥40歲三組，21-三體的陽(yáng)性率分別為3.57%(742/20 770)、17.90%(297/1 659)和46.69%(113/242)，18-三體的陽(yáng)性率分別為0.08%(17/20 770)、0.72%(12/1 659)和(4/242)1.65%，見(jiàn)表3。

表3 孕婦各年齡段血清學(xué)產(chǎn)前篩查情況

Table 3 Status of prenatal serological screening in pregnant women in different ages

2.4胎兒染色體異常核型結(jié)果

經(jīng)羊水或臍帶血染色體核型分析診斷染色體異常共18例(孕早期14例，孕中期4例)。其中21-三體綜合征10例，18-三體綜合征4例，13-三體綜合征1例，其他染色體異常3例，見(jiàn)表4。

2.5假陰性病例分析

22 671例孕婦經(jīng)血清學(xué)篩查后共有3例假陰性病例，其中孕早期和孕中期各1例47，XN+21，DS風(fēng)險(xiǎn)率分別為1：3 467和1：7 045。另外，孕中期有1例47，XN+18，ES風(fēng)險(xiǎn)率為1：648，見(jiàn)表5。

表4 胎兒染色體異常核型分布情況

Table 4 Distribution of fetal chromosomal abnormalities

序號(hào)孕周(w)DS風(fēng)險(xiǎn)率(1:)ES風(fēng)險(xiǎn)率(1:)異常染色體類(lèi)型110+620330047,XN+21212+220304447,XN+21312+4694444847,XN+21412+120600447,XN+21516+2668278847,XN+21612+420135447,XN+21718+010910000047,XN+21815+51272677047,XN+21912+520379747,XN+211010+326119947,XN+211111+4202047,XN+181216+41432047,XN+181311+615774647,XN+181413+025723147,XN+181511+6206047,XN+131613+32494627546,XN,del(x)(q26)1712+23329827mos46XN,t(6:19)(p21;q13.10)/46XN1812+5834100000mos46,XN,t(5:11)(q22:q23)/46,XN

表5 假陰性病例分析

Table 5 Analysis on false negative cases

序號(hào)孕周(W)DS風(fēng)險(xiǎn)率(1:)ES風(fēng)險(xiǎn)率(1:)異常染色體類(lèi)型112+4346710000047,XN+21215+370454297047,XN+21316+6130964847,XN+18

3討論

3.1孕早期血清學(xué)篩查意義

本研究包括孕早期和孕中期受檢孕婦共22 671例。其中，13 109例孕早期(PAPPA +β-hCG)二聯(lián)篩查高風(fēng)險(xiǎn)共793例，陽(yáng)性率為6.05%，與Li 等[1]報(bào)道的孕早期篩查5.80%的陽(yáng)性率相近。然后經(jīng)產(chǎn)前診斷檢出21-三體綜合征7例、18-三體綜合征3例和其他染色體異常2例，未檢出的1例假陰性病例核型為47，XN+21。21-三體綜合征的檢出率為87.50%，假陽(yáng)性率為5.79%。Baer等[2]在大規(guī)模唐氏篩查研究中報(bào)道，孕婦在早孕期開(kāi)始篩查，21-三體和18-三體的檢出率可達(dá)到90%以上。與本研究不同的是，Baer等將頸部透明層(nuchal translucency，NT)厚度納入孕早期評(píng)估，即一站式孕早期唐氏篩查。目前在孕早期加入NT來(lái)評(píng)估的一站式唐氏篩查方案已經(jīng)成為國(guó)外和國(guó)內(nèi)大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)的最普遍篩查方式之一。據(jù)報(bào)道，孕早期一站式唐氏篩查將假陽(yáng)性率控制在5%～7%，檢出率可高達(dá)82%～95%[3]。Kagan等在研究中使用60個(gè)獲得胎兒醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)證書(shū)的超聲醫(yī)師測(cè)量的NT值進(jìn)行孕早期一站式唐氏篩查，將假陽(yáng)性率控制在3%以?xún)?nèi)，21-三體的檢出率高達(dá)90%，并提出使用胎兒NT厚度來(lái)有效篩查染色體異常需要訓(xùn)練有素并取得相應(yīng)資質(zhì)的超聲醫(yī)師來(lái)完成。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)也建議將孕早期一站式唐氏綜合征血清學(xué)篩查作為普通人群的常規(guī)篩查，而孕中期篩查則在沒(méi)有相關(guān)資質(zhì)的超聲醫(yī)師測(cè)量NT的情況下使用。因此，進(jìn)行孕早期一站式唐氏篩查，NT測(cè)量的準(zhǔn)確性是關(guān)鍵。在本研究中用非一站式孕早期篩查的檢出率雖然能達(dá)到87.50%，隨著本院人才隊(duì)伍的建設(shè)和產(chǎn)前篩查程序的規(guī)范，已開(kāi)始使用部分有相關(guān)遺傳學(xué)資質(zhì)的超聲醫(yī)師審核后的NT，逐漸有序地開(kāi)孕早期一站式唐氏篩查。

3.2孕中期血清學(xué)篩查意義

本研究9 562例孕中期篩查高風(fēng)險(xiǎn)共430例，陽(yáng)性率為4.50%。經(jīng)產(chǎn)前診斷檢出21-三體綜合征3例，18-三體綜合征1例，NTD 1例，未檢出的2例假陰性病例分別為21-三體和18-三體各1例。楊嵐等[4]也報(bào)道在孕中期的篩查陽(yáng)性率為4.91%，結(jié)果與我們的相近。有文獻(xiàn)研究顯示，將孕中期三聯(lián)篩查的假陽(yáng)性率控制在5%～9%時(shí)，檢出率為69%～85%。在本研究中，孕中期21-三體綜合征的檢出率為75%，而假陽(yáng)性率低至4.02%。我國(guó)是世界上最大的發(fā)展中國(guó)家，人口基數(shù)大，在大城市和一些發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)院已經(jīng)使用NT常規(guī)開(kāi)展孕早期一站式唐氏篩查。然而，在一些中小城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)尤其是發(fā)展較為落后的地區(qū)，沒(méi)有足夠相關(guān)資質(zhì)的超聲醫(yī)師測(cè)量NT的情況下，使用孕中期血清學(xué)篩查仍然很普遍，也是至關(guān)重要的。此外，Sebire等在1997年的研究中提出在孕14周前母親血中的AFP水平不能用于NTD的評(píng)估， NTD的篩查也需要在孕中期進(jìn)行。雖然用無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)(noninvasive prenatal testing，NIPT)來(lái)檢測(cè)胎兒非整倍體染色體異常比血清學(xué)唐氏篩查有更高的靈敏度和特異度，但由于技術(shù)成本高，檢測(cè)費(fèi)用昂貴，普及程度不如后者。

3.3孕婦年齡對(duì)篩查影響與胎兒染色體異常核型分布情況

本研究將孕婦年齡分層后分析，在<35歲、35～39歲和≥40歲三組年齡段中，21-三體的陽(yáng)性率分別為3.60%、18.04%和47.88%，18-三體的陽(yáng)性率分別為0.08%、0.73%和1.69%，特別是≥35歲的孕婦，陽(yáng)性率隨年齡的增大呈顯著增加趨勢(shì)。Loane等[5]調(diào)查了歐洲多個(gè)國(guó)家1990—2009年間21-三體、18-三體和13-三體綜合征的流行增加主要是由于高齡產(chǎn)婦數(shù)量增加所致。國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道35歲以上年齡段孕婦的產(chǎn)前陽(yáng)性診斷率顯著高于小于35歲以下的孕婦[6]。以上研究表明常染色體三體綜合征容易流行于高齡妊娠中，應(yīng)重視對(duì)高齡孕婦的產(chǎn)前篩查與診斷。在胎兒染色體異常核型結(jié)果中，檢出21-三體綜合征10例、18-三體綜合征4例、13-三體綜合征1例，其他染色體異常3例。孕早期占77.78%(14/18)，孕中期占22.22%(4/18)。從本研究結(jié)果可以看出，孕早期篩查更利于早期檢測(cè)出胎兒染色體異常。有研究分析100例DS胎兒的臨床資料，結(jié)果顯示在妊娠早期產(chǎn)前篩查有助于早期診斷DS[7]。孕早期篩查不僅有利于染色體異常的早期診斷，還可使患者選擇更早更安全的終止妊娠的方式。因此，應(yīng)加強(qiáng)健康教育宣傳，提高出生缺陷的防范意識(shí)，重視孕早期的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查。此外，從本研究染色體異常結(jié)果可以看出21-三體是最常見(jiàn)的染色體畸形，占總?cè)旧w異常的55.56%(10/18)，其次是18-三體綜合征，占總異常的22.22%(4/18)。

3.4假陰性病例分析

唐氏綜合征血清學(xué)篩查有一定的局限性。首先，有假陰性現(xiàn)象的存在。假陰性有兩種情況，一是不能排除孕婦在妊娠過(guò)程自然流產(chǎn)或人為中止妊娠中一些染色體異常的假陰性病例的存在，這是大多數(shù)研究存在的共有現(xiàn)象[2]。二是雖然篩查不是高風(fēng)險(xiǎn)，但有可能存在年齡、臨界風(fēng)險(xiǎn)、單項(xiàng)指標(biāo)MoM值偏高和B超軟指標(biāo)的等的異常，這些情況同樣需要重視。在本研究中，3例假陰性病例就存在不同程度的以上指標(biāo)的異常，特別是其中的1例18-三體，在孕中期經(jīng)B超檢查發(fā)現(xiàn)胎兒呈典型的多發(fā)性結(jié)構(gòu)異常，經(jīng)產(chǎn)前診斷后證實(shí)引產(chǎn)。中孕期超聲常規(guī)對(duì)胎兒結(jié)構(gòu)發(fā)育進(jìn)行排查是極其重要的。因此在臨床上盡管血清學(xué)篩查不是高風(fēng)險(xiǎn)，仍然不能排除患病可能，還應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)綜合分析，及時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前診斷。其次，由于血清學(xué)篩查軟件本身的缺陷，其他染色體異常只能以21、18-三體和NTD高風(fēng)險(xiǎn)、臨界風(fēng)險(xiǎn)或單項(xiàng)指標(biāo)MoM值偏高的形式表現(xiàn)出來(lái)[8]。本研究如表4中的13-三體綜合征、其它如缺失和易位的染色體異常有3例以21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)，1例以單項(xiàng)指標(biāo)的MoM值偏高的形式表現(xiàn)出來(lái)。再次，血清學(xué)產(chǎn)前篩查的質(zhì)量指標(biāo)有檢出率、假陽(yáng)性率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值等，得到這些質(zhì)量指標(biāo)離不開(kāi)全面的隨訪統(tǒng)計(jì)工作?，F(xiàn)行的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于隨訪工作有明確的要求，但落實(shí)起來(lái)難度很大[9]。此外，不僅對(duì)血清學(xué)篩查異常結(jié)果，對(duì)B超軟指標(biāo)異常結(jié)果的隨訪也非常重要，對(duì)于血清學(xué)篩查提示陰性而B(niǎo)超提示異常者需引起重視，及時(shí)啟動(dòng)遺傳咨詢(xún)程序，必要時(shí)產(chǎn)前診斷，最大程度減少非整倍體胎兒的娩出。

綜上所述，隨著我國(guó)二孩政策的開(kāi)放，妊娠人數(shù)的增加，特別是高齡孕婦，出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)增高，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，目前孕早、中期唐氏綜合征血清學(xué)篩查仍是基層醫(yī)院的一線篩查手段。臨床上應(yīng)重視對(duì)孕早期孕婦的血清學(xué)篩查，做好實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控和追蹤隨訪，結(jié)合超聲影像學(xué)等多種手段排查胎兒非整倍體異常，提高檢出率，降低假陰性，盡早診斷，早干預(yù)，對(duì)降低缺陷患兒出生具有重要的臨床意義。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：李春芳]

Result analysis of prenatal serological screening for Down’s syndrome in first and second trimester in 22 671 pregnant women in Huizhou region

CHEN Jian-hong,LIANG Yan, LI Hui, LI Cai-xia, DONG Hui, YAN Mei, XU Zhi-bang, HUANG Zi-juan

(Prenatal Diagnosis Center, Huizhou First Women and Children’s Hospital, Guangdong Huizhou 516007, China)

Objective To analyze results of prenatal serological screening for Down’s syndrome in 22 671 pregnant women in Huizhou region and to evaluate the efficiency of prenatal screening for fetal chromosomal abnormalities in first and second trimester. Methods A total of 22 671 women with singleton pregnancy receiving check-up in prenatal diagnosis center in Huizhou First Women and Children’s Hospital from January 2015 to September 2016 accepted prenatal serological screening. Screening efficiency was observed. Prenatal diagnosis was performed for patients with abnormal results and fetal chromosomal abnormalities were analyzed. Results Of 22 671 pregnant women screened, 1 152 cases were detected with high risk of trisomy 21, 33 cases with high risk of trisomy 18, and 38 cases with high risk of neural tube defects (NTD). In first trimester, positive rate was 5.83% (765/13 109) for trisomy 21 and 0.21% (28/13 109) for trisomy 18 respectively. Positive rates of trisomy 21, trisomy 18 and NTD in second trimester were 4.05% (387/9 562), 0.05% (5/9 562) and 0.40% (38/9 562), respectively. In all screened patients, 10 cases of trisomy 21, 4 cases of trisomy 18, 1 case of trisomy 13, and 3 cases of other chromosome abnormalities were identified, among which 77.78% (14/18) was detected in first trimester and 22.22% (4/18) in second trimester. Conclusion Prenatal serological screening in first and second trimester can effectively reduce birth defects, and paying attention to first trimester screening is helpful for early diagnosis of fetal chromosomal abnormalities.

Down’s syndrome; prenatal screening; chromosomal abnormalities; result analysis

2016-12-19

陳劍虹(1973-)，女，副主任醫(yī)師，博士，主要從事產(chǎn)前診斷與遺傳咨詢(xún)的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.06.032

R714

A

1673-5293(2017)06-0713-04