張舒珊，楊延宗

竇房結(jié)功能障礙和房性心律失常：一枚硬幣的兩面？

張舒珊1，楊延宗1

研究顯示，病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者中有40%～70%在診斷時(shí)已存在房性快速性心律失常[1]，另有研究顯示，持續(xù)性房性心律失常轉(zhuǎn)律成功后有22%的患者心動(dòng)過(guò)緩[2]，并可能存在永久性竇房結(jié)功能異常，故竇房結(jié)功能障礙和房性快速性心律失常經(jīng)常共存并相互作用，然而兩者間的關(guān)系尚不明確。本研究將從分子層面、基因?qū)用?、病理生理機(jī)制等方面解釋竇房結(jié)功能異常和房性快速性心律失常（主要是房顫）之間的復(fù)雜關(guān)系，為竇房結(jié)功能障礙合并房顫患者的治療提供理論依據(jù)和個(gè)體化的治療方案。

1 竇房結(jié)的正常結(jié)構(gòu)與激活

在成人的心臟中，竇房結(jié)呈橢圓形，長(zhǎng)1～2 cm，寬0.5 cm，位于右心房與上腔靜脈交界的界脊處。竇房結(jié)是由起搏細(xì)胞平行排列，其中穿插血管和神經(jīng)走形，形成密集連接組織的起搏復(fù)合體，其尾部與心房肌緊密相連[3]。竇房結(jié)起搏細(xì)胞間質(zhì)的纖維化與年齡的增長(zhǎng)呈正比，膠原蛋白的含量從嬰兒時(shí)期的24%增加到成年時(shí)期的70%。竇房結(jié)細(xì)胞被周圍的脂肪組織隔離，最大限度地提高電絕緣性并保證電傳導(dǎo)的安全下傳，使竇房結(jié)的正常節(jié)律不被超極化的心房肌細(xì)胞所干擾。而過(guò)度纖維化降低了基礎(chǔ)起搏集群的活性[4]，與此同時(shí)也增加了節(jié)律變異性和發(fā)生房性心律失常的可能性[5]。

多種電流參與竇房結(jié)的激活，在竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位過(guò)程中起關(guān)鍵作用的電流主要有起搏電流（If），L型Ca2+通道電流（Ica-L）等。緩慢上升的動(dòng)作電位從竇房結(jié)中心向外周，并向界脊傳導(dǎo)，其中延遲整流鉀離子流（IK）包括緩慢延遲整流鉀電流（IKs）、快速延遲整流鉀電流（IKr）復(fù)極的緩慢衰減，使得內(nèi)向電流進(jìn)行性衰減，是4期自動(dòng)去極化最重要的離子基礎(chǔ)，使膜電位負(fù)值減少至環(huán)核苷酸門控通道（HCN）閾值水平，活化起搏電流If 即 “膜鐘”，當(dāng)去極化至40 mV時(shí)Ica-L激活，肌漿網(wǎng)自發(fā)性釋放鈣離子即“鈣鐘”[6]，并激活鈉鈣交換體電流（INCX）產(chǎn)生外向電流，Ca濃度的瞬間升高引起了細(xì)胞的收縮，同時(shí)周期性誘發(fā)了“膜鐘”的產(chǎn)生。其它包括T型鈣通道電流（Ica-T）和鈉鈣交換體電流（INCX）也參與了竇房結(jié)細(xì)胞的激活?！澳ょ姟迸c“鈣鐘”為連體鐘，相互作用共同調(diào)節(jié)竇房結(jié)功能，而其異常均可導(dǎo)致竇房結(jié)功能異常。在房顫的研究中顯示短暫外向性鉀電流（Ito）、IK、Ica-L、INa等電流密度的下調(diào)，在房顫的發(fā)生和維持中發(fā)揮了重要的作用。有研究顯示，編碼上述電流的基因SCN5A、 HCN4突變均可導(dǎo)致竇房結(jié)功能的障礙，而這些基因突變也與房顫發(fā)作密切相關(guān)[7]。

2 竇房結(jié)疾病與房性心律失常疾病的流行病學(xué)關(guān)系

在45歲以上成年人中，竇房結(jié)功能障礙的患病率為0.1%, 其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，65歲以上的成年人中每600人中有1人患病[8]。竇房結(jié)功能異常的自然進(jìn)展往往冗長(zhǎng)和難以預(yù)測(cè)，從竇性心動(dòng)過(guò)緩進(jìn)展為竇房傳導(dǎo)阻滯和竇性停搏平均需要13年。在大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，在竇房結(jié)功能障礙的患者中新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4.2倍[9]，在初始診斷為竇房結(jié)功能障礙的患者中有40%～70%患者同時(shí)存在房性心律失常，其余無(wú)房顫的患者中經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)新發(fā)房顫的比例為4%～22%。

3 竇房結(jié)功能障礙和房性心律失常的病理生理機(jī)制

竇房結(jié)功能障礙常繼發(fā)于竇性沖動(dòng)產(chǎn)生減少和竇房傳導(dǎo)阻滯等。永久性竇房結(jié)功能異常往往與內(nèi)在的因素如進(jìn)展性纖維化、心肌缺血、炎癥浸潤(rùn)等有關(guān)，而上述病理過(guò)程導(dǎo)致的心房基質(zhì)的異常為房性快速性心律失常提供條件。隨著年齡的增長(zhǎng)，竇房結(jié)解剖結(jié)構(gòu)（膠原沉積、腫脹，細(xì)胞肥大和胞外基質(zhì)重塑）、離子通道和細(xì)胞連接發(fā)生改變。在兔或貓的竇房結(jié)周圍細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)動(dòng)作電位上升速度減慢，主要與竇房結(jié)區(qū)域的INa密度下降相關(guān)[10]，以上變化導(dǎo)致竇房傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)和與周圍心房肌源－匯不匹配所致的竇房傳導(dǎo)阻滯。竇房結(jié)纖維化是核心環(huán)節(jié)，竇房結(jié)纖維含量增加與哺乳動(dòng)物固有心率減慢相關(guān)，竇房結(jié)內(nèi)纖維化與固有的竇房結(jié)節(jié)律和傳導(dǎo)呈負(fù)相關(guān)，與年齡呈正相關(guān)。成纖維細(xì)胞導(dǎo)致起搏心肌細(xì)胞的電耦聯(lián)連續(xù)性中斷，干擾竇房結(jié)起搏的相互夾帶作用使竇房傳導(dǎo)速度減慢。

房顫的病理生理機(jī)制多種多樣，肺靜脈肌袖起源學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是房顫最重要的機(jī)制。反復(fù)發(fā)作的長(zhǎng)程持續(xù)性房性心律失常通常與心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)展性纖維化，心房擴(kuò)張相關(guān)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)等相關(guān)。心房纖維化發(fā)展過(guò)程中過(guò)度激活的成纖維細(xì)胞，通過(guò)與心肌細(xì)胞接觸，使心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)和興奮性異常，促進(jìn)房顫發(fā)生[11]。同時(shí)電重構(gòu)導(dǎo)致的心臟離子通道的改變導(dǎo)致了功能性折返的發(fā)生，其中占主導(dǎo)地位的是細(xì)胞內(nèi)鈣超載，有效不應(yīng)期的縮短促進(jìn)房顫維持和發(fā)生，同時(shí)鈣超載促進(jìn)肌漿網(wǎng)鈣釋放和異位活動(dòng)增多。故心房纖維化、心房肌細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心房電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)的主要原因，而該部分與竇房結(jié)功能異常重合甚多。

電生理標(biāo)測(cè)研究顯示，竇房結(jié)功能障礙的廣泛心房肌病變往往發(fā)生在房顫發(fā)生之前。與房顫無(wú)竇房結(jié)功能障礙的患者相比，前者存在區(qū)域性和廣泛性傳導(dǎo)緩慢和心肌瘢痕[12]。竇房結(jié)的自律性發(fā)生變化，起源于多中心的起搏復(fù)合體模型向尾部移動(dòng)，進(jìn)一步促進(jìn)心房周圍傳導(dǎo)阻滯。上述過(guò)程發(fā)展隱匿，逐漸進(jìn)展的心房重構(gòu)導(dǎo)致臨床上竇房結(jié)功能障礙的發(fā)生，房性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生加重心肌電耦合不良，快速頻率可抑制興奮傳導(dǎo)，進(jìn)一步增強(qiáng)了源－匯不匹配導(dǎo)致的竇房傳導(dǎo)阻滯，引起臨床上的慢－快綜合征和心臟驟停。然而，近幾年來(lái)，臨床上較常見的“快慢綜合征”研究顯示，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間、竇房傳導(dǎo)時(shí)間等均顯示正常，電生理標(biāo)測(cè)未見心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)如心肌瘢痕、心房纖維化等，且長(zhǎng)間歇的程度與房顫持續(xù)時(shí)間不相關(guān)，故考慮該種特殊的竇房結(jié)功能障礙可能還與肺靜脈等觸發(fā)灶起源有關(guān)，如電重構(gòu)、迷走神經(jīng)介導(dǎo)等，而這種改變往往具有可逆性。

4 竇房結(jié)功能障礙和房性心律失常共同的基因突變

一些基因已經(jīng)證實(shí)與家族性竇房結(jié)功能障礙相關(guān)，這些基因遵循孟德爾遺傳模式，基因突變導(dǎo)致了臨床上竇房結(jié)功能障礙和房顫的發(fā)生，其中最常見的是SCN5A基因和HCN基因。竇房結(jié)功能障礙遵循多基因遺傳的模式，全基因組關(guān)聯(lián)研究還發(fā)現(xiàn)在21位點(diǎn)的多態(tài)性，包括HCN4和NKX-2.5[13]。SN5A基因突變導(dǎo)致竇房結(jié)功能異常僅是一種常見的亞型，其它疾病如Brugada綜合征，先天性長(zhǎng)QT綜合征3型，家族性房室傳導(dǎo)阻滯和家族性擴(kuò)張型心肌病等。家族性HCN4突變，通過(guò)影響HCN通道蛋白包括細(xì)胞內(nèi)C-末端和離子的不同區(qū)域，導(dǎo)致家族性病態(tài)竇房結(jié)綜合征發(fā)生[14]。鈣離子通道和鈣轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控蛋白的基因突變，通常會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的心臟疾病表型。Ankyrin-B基因突變導(dǎo)致的竇房結(jié)功能障礙是通過(guò)改變離子通道的表達(dá)影響“鈣鐘”，引起了臨床上由常染色體顯性遺傳的家族性的病態(tài)竇房結(jié)綜合征和QT間期延長(zhǎng)[15]。PITX2基因有抑制竇房結(jié)重構(gòu)和促進(jìn)肺靜脈心肌發(fā)展的作用，異構(gòu)PITX2基因敲除小鼠中，經(jīng)過(guò)心房的持續(xù)性刺激之后，房顫易感性增加[16]。人類心房組織中PITX2基因表達(dá)下調(diào)患者更易發(fā)生竇房結(jié)功能障礙。故PTX2基因在房顫的發(fā)生和竇房結(jié)功能進(jìn)展等均發(fā)揮作用。CASQ2基因突變導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放異常和起搏器復(fù)合體間質(zhì)纖維化，干擾起搏復(fù)合體的活性，進(jìn)而導(dǎo)致竇房結(jié)功能異常和房顫的發(fā)生[17]。

5 竇房結(jié)功能障礙和房性心律失常的相互作用

5.1 心動(dòng)過(guò)緩誘發(fā)房性心律失常 竇房結(jié)功能異常往往與廣泛的心房肌病變有關(guān)，心動(dòng)過(guò)緩本身增加房性異位心律和心房的離散度促進(jìn)房顫的發(fā)生。在研究顯示，低心率與老年房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，竇房結(jié)功能障礙的患者出現(xiàn)房顫可能是對(duì)心臟的一種保護(hù)機(jī)制。也有研究顯示，長(zhǎng)程持續(xù)性房顫電轉(zhuǎn)律后，有22%的患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩等永久性竇房結(jié)功能異常。有研究分離兔心房肌細(xì)胞和肺靜脈組織，研究發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)、心房肌與肺靜脈組織均有廣泛的聯(lián)系，當(dāng)竇房結(jié)與肺靜脈肌袖分開研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，肺靜脈組織有更多的促發(fā)灶和早期后除極，因此可以推測(cè)肺靜脈肌袖一旦失去竇房結(jié)的超速抑制后，更容易發(fā)生室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生。有研究證實(shí)了離體心房快速起搏的模型中，肺靜脈肌袖If電流自發(fā)性活性的增加，從而導(dǎo)致肺靜脈肌袖自律性的升高。

5.2 房性心律失常（房顫）對(duì)竇房結(jié)功能的影響 在離體的模型中，快速持續(xù)性心房起搏超過(guò)2周后，竇房結(jié)的恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)、固有心率降低，而這些改變均在房顫終止后逐漸恢復(fù)。Yeh等報(bào)道在快速性房性心律失常發(fā)作時(shí)HCN通道表達(dá)下調(diào)，If電流下降[18]。在快速起搏誘發(fā)離體犬的右心房組織的模型中，發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)對(duì)于咖啡因的刺激敏感性下降，并失去優(yōu)勢(shì)起搏點(diǎn)的地位[19]。竇房結(jié)區(qū)域RyR2受體下調(diào)和“鈣鐘”的異常，一部分原因與快速心房起搏介導(dǎo)的竇房結(jié)功能異常相關(guān)。在人類研究中，短期的心房起搏和房顫的發(fā)作均可導(dǎo)致竇房結(jié)重構(gòu)，但上述重構(gòu)可能存在可逆性，心房起搏長(zhǎng)達(dá)8周的離體犬的動(dòng)物模型中，心房重塑和竇房結(jié)功能的異常在恢復(fù)竇律1周后方可逆轉(zhuǎn)。但是在某些消融成功的房顫患者中，上述逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象不會(huì)發(fā)生，其心房重構(gòu)持續(xù)性進(jìn)展，推測(cè)其可能存在一個(gè)潛在的獨(dú)立性心肌病過(guò)程，這個(gè)過(guò)程可能不依賴于心房快速起搏導(dǎo)致的心房重構(gòu)。

6 竇房結(jié)功能障礙和房性心律失常的治療和管理

如果竇房結(jié)功能無(wú)可逆的原因，心臟起搏是唯一有效的治療方法。早期的隨機(jī)研究均證實(shí)，AAI（心房起搏，心房感知，感知后抑制）或DDD（房室雙腔順序起搏、心房心室雙重感知、觸發(fā)和抑制雙重反應(yīng)）起搏模式與VVI（心室起搏、心室感知，感知后抑制）相比，房顫發(fā)生、卒中、起搏器綜合征的風(fēng)險(xiǎn)均較低。心房起搏可預(yù)防房顫的潛在觸發(fā)點(diǎn)，例如心動(dòng)過(guò)緩、異位搏動(dòng)，機(jī)械拉伸等導(dǎo)致的房室不同步等[20]。在起搏器的基礎(chǔ)上，應(yīng)用特殊的心房起搏算式-心房超速起搏預(yù)防房顫的發(fā)生，在臨床的治療中取得一定療效。已經(jīng)在一些樣本量小的短期隨訪實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，但遠(yuǎn)期對(duì)房顫負(fù)荷的影響尚未得到證實(shí)。但是房顫的發(fā)生機(jī)制多種多樣，需要設(shè)計(jì)不同的起搏算式，故該種方法具有局限性。同樣，其它部位起搏如bachmann束起搏，心房起搏，或雙部位起搏等對(duì)于房顫的療效均無(wú)一致的結(jié)論。而針對(duì)房性心律失常終止后的竇性停搏，常規(guī)需要在起搏器的植入情況下口服藥物控制房顫發(fā)生，但是該治療策略具有藥物耐受性差、持續(xù)存在的快速性心律失常的癥狀以及長(zhǎng)期心臟起搏導(dǎo)致發(fā)病率增加等缺點(diǎn)。10余年來(lái)大量數(shù)據(jù)證實(shí)了成功消融房性心律失常后，竇房結(jié)功能障礙消失而避免起搏器植入。但是導(dǎo)管消融術(shù)作為一種侵入性干預(yù)治療方案，需要持續(xù)監(jiān)測(cè)房顫的復(fù)發(fā)情況，警惕因無(wú)癥狀的復(fù)發(fā)和未口服抗凝藥下增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。

竇房結(jié)功能異常合并房性快速性心律失常是臨床上較常見的一組臨床綜合征，可導(dǎo)致心臟不良事件的發(fā)生，包括暈厥、明顯心力衰竭和卒中發(fā)生等。兩種疾病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，研究的深入為我們對(duì)其治療也有了新的思路和較大進(jìn)展，但仍然存在尚未研究透徹的問(wèn)題。從機(jī)制出發(fā)將有助于將兩種疾病合并的患者制定出個(gè)性化精準(zhǔn)治療方案，使竇房結(jié)功能障礙合并房性心律失常的患者得到根本的治療。

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R541.7

A

1674-4055(2017)10-1271-03

1116000 大連,遼寧省大連市大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

楊延宗,E-mail：yyzheart@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.38

本文編輯：李丹花，田國(guó)祥