蘇 雁，趙 純，凌秀鳳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210004)

體外受精-胚胎移植術(shù)后宮內(nèi)合并宮外妊娠14例臨床分析

蘇 雁，趙 純，凌秀鳳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210004)

目的 探討體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后宮內(nèi)合并宮外妊娠(HP)的發(fā)生率、影響因素、診斷、治療及宮內(nèi)胚胎的預(yù)后情況。方法 回顧性分析2011年1月至2015年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行胚胎移植術(shù)后發(fā)生HP的14例病例的臨床資料。結(jié)果 IVF-ET助孕后HP發(fā)生率為0.31%(14/4 542)。14例HP患者中足月剖宮產(chǎn)9例，胎兒發(fā)育良好；早產(chǎn)雙胎剖宮產(chǎn)1例，胎兒發(fā)育良好；早孕胚胎停止發(fā)育3例，均行清宮術(shù)；目前晚期妊娠1例，胎兒發(fā)育良好。結(jié)論 對于胚胎移植術(shù)后的患者應(yīng)特別注意HP的發(fā)生，陰道B超對HP診斷有重要意義，一旦確診HP應(yīng)盡早手術(shù)治療，術(shù)后注意保胎，可獲得滿意的妊娠結(jié)局。進(jìn)行選擇性單囊胚移植術(shù)在臨床妊娠率降低不明顯的情況下，可有效預(yù)防HP的發(fā)生。

宮內(nèi)合并宮外妊娠；體外受精-胚胎移植；妊娠結(jié)局

宮內(nèi)合并宮外妊娠(heterotopic pregnancy，HP)又稱為宮內(nèi)外復(fù)合妊娠，是指兩個或多個胚胎在生殖系統(tǒng)內(nèi)的不同部位同時發(fā)育，其中至少一個屬于宮內(nèi)正常妊娠，其余的為異位妊娠。HP在臨床上較為罕見，自然狀態(tài)下發(fā)生率為1/7 000～1/30 000[1]。近年來，隨著體外受精-胚胎移植(invitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，HP發(fā)生率可達(dá)1%～3%[2]，并有增加的趨勢。HP是早孕期潛在的致命性疾病，臨床表現(xiàn)多樣化，缺乏特異性，受宮內(nèi)妊娠診斷的影響，容易忽略宮外妊娠存在，造成漏診。眾所周知，來生殖中心進(jìn)行IVF-ET治療的患者，都是有強(qiáng)烈生育要求的。如何既能保護(hù)好宮內(nèi)胎兒又能正確處理異位妊娠(ectopic pregnacy，EP)病灶對于臨床醫(yī)生來說十分關(guān)鍵?，F(xiàn)對本中心2011年至2015年胚胎移植術(shù)后發(fā)生HP的14例病例進(jìn)行回顧性分析，以探討本中心HP的發(fā)生率，及其發(fā)生的相關(guān)影響因素、診治方法。

1臨床資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心2011年1月至2015年12月胚胎移植術(shù)后發(fā)生臨床妊娠的4 542例患者的資料，其中發(fā)生HP共14例，發(fā)生率0.31%(14/4 542)。

2結(jié)果

2.1宮外妊娠患者一般資料

14例HP患者中原發(fā)不孕5例、繼發(fā)不孕9例；有宮外孕史患者6例、無宮外孕史8例；助孕指征中輸卵管因素12例、其他因素2例；新鮮周期移植8例、解凍周期移植6例；14例患者均移植2～3枚胚胎，其中移植第3天胚胎11例、第5天胚胎3例。所有患者均在移植后14天查血人絨毛膜促進(jìn)性腺激素(hCG)陽性，于移植后28天左右常規(guī)行陰道B超檢查證實臨床妊娠，見表1。

表1 一般助孕資料

2.2臨床表現(xiàn)

HP典型癥狀有腹痛、陰道不規(guī)則出血、腹膜刺激癥狀和子宮增大。本研究中14例患者的確診時間在移植后21～58天，首發(fā)癥狀陰道流血5例，下腹痛4例，陰道流血伴下腹痛2例，無明顯癥狀僅陰道B超發(fā)現(xiàn)3例。

2.3輔助診斷方式

超聲檢查，特別是經(jīng)陰道彩色超聲是診斷異位妊娠病灶的重要依據(jù)[3]。HP的異位病灶超聲表現(xiàn)分為直接征象和間接征象。直接征象包括可見異位妊娠的妊娠囊、卵黃囊甚至胚芽和胎心搏動，即HP的典型超聲表現(xiàn)：宮內(nèi)可見孕囊及胎心搏動，宮外見“雙環(huán)征”，即包蛻膜與壁蛻膜分離，超聲顯示強(qiáng)回聲雙環(huán)影像；間接征象包括附件包塊和盆腔積液。本研究中14例HP病例中有3例出現(xiàn)典型的HP超聲表現(xiàn)，余11例均出現(xiàn)超聲間接征象。臨床上對于有盆腹腔積液的患者陰道后穹窿穿刺穿出不凝血液，也可幫助診斷。

2.4治療方案

根據(jù)宮內(nèi)胚胎發(fā)育情況及異位妊娠位置選擇期待治療、手術(shù)治療、保守治療、超聲引導(dǎo)下異位妊娠囊內(nèi)氯化鉀(kalium chloratum，KCl)注射治療等方式。本研究14例病例中2例采用期待治療，1例腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除術(shù)，9例經(jīng)腹患側(cè)輸卵管切除術(shù)，2例經(jīng)腹行患側(cè)宮角切開取胚術(shù)+子宮修復(fù)整形術(shù)。

2.5妊娠結(jié)局

14例HP患者中足月剖宮產(chǎn)9例，早產(chǎn)雙胎剖宮產(chǎn)1例，胎兒發(fā)育良好；早孕胚停3例，均行清宮術(shù)；目前晚期妊娠1例，胎兒發(fā)育良好，見表2。

表2 診治及結(jié)局

3討論

3.1宮內(nèi)合并宮外妊娠發(fā)生高危因素

目前認(rèn)為IVF-ET助孕每次移植2枚及以上胚胎可明顯提高妊娠率，但卻是導(dǎo)致多胎及HP發(fā)生的前提條件。此外，輸卵管病變導(dǎo)致的輸卵管功能障礙是不孕癥的主要因素也是目前公認(rèn)的IVF-ET后造成HP的主要因素。本研究組中14例患者有12例是宮內(nèi)合并輸卵管妊娠，僅有2例是合并宮角妊娠；其中12例患者有輸卵管病變，6例既往有異位妊娠史。盡管胚胎移植是用移植管將胚胎直接放入子宮腔，但由于流體動力學(xué)的作用，部分胚胎、培養(yǎng)液可進(jìn)入輸卵管。在輸卵管蠕動、纖毛擺動以及妊娠黃體的作用下，絕大多數(shù)胚胎又會自動移到宮腔。如果輸卵管或盆腔的一些病理改變，使輸卵管上皮受損、管腔狹窄、纖毛脫落或輸卵管積水時管腔增粗，胚胎易滯留在輸卵管內(nèi)著床和發(fā)育。在正常受孕過程中需有雌、孕激素比例協(xié)調(diào)才能維持子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)。IVF-ET周期中由于控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)的應(yīng)用通常會有多個卵泡發(fā)育，引起的體內(nèi)高雌激素環(huán)境，改變子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)，胚胎易選擇著床在輸卵管或?qū)m角，導(dǎo)致異位妊娠的發(fā)生。本研究中新鮮周期移植的HP發(fā)生率0.37%(8/2 140)，解凍周期移植的發(fā)生率0.25%(6/2 402)，可考慮新鮮周期由于COH，雌激素水平較高，更易發(fā)生EP。

本研究中14例胚胎移植后HP患者，有11例是移植的第3天卵裂期胚胎，3例移植的是第5天囊胚。自然生理狀態(tài)下，早期胚胎在輸卵管中發(fā)育，直到接近囊胚期才進(jìn)入子宮腔，胚胎發(fā)育與子宮內(nèi)膜“種植窗”同步，囊胚縮短了胚胎移植入子宮腔后進(jìn)一步發(fā)育與著床之間的間隔，且子宮收縮逐漸減少，在宮腔內(nèi)有更好的種植率[4]。有研究表明，囊胚移植可顯著降低異位妊娠發(fā)生率；對于卵裂期胚胎即處于2～8細(xì)胞階段在自然受孕狀態(tài)下應(yīng)位于輸卵管內(nèi)，而在IVF-ET過程中，移植卵裂期胚胎入宮腔的時間比自然妊娠過程提前2～3天，故不能立即在子宮體腔內(nèi)著床，在輸卵管蠕動、纖毛擺動以及妊娠黃體的作用下，絕大多數(shù)胚胎會移回子宮體腔內(nèi)，但部分胚胎可游移至子宮體腔外發(fā)生異位妊娠[5]。

除以上影響因素，國內(nèi)外臨床生殖專家還認(rèn)為HP的發(fā)生可能與移植胚胎在宮腔內(nèi)的深度；胚胎移植時移植管內(nèi)移植液過多、注液壓力過高；卵子和精子染色體異常引起的早期胚胎發(fā)育異常等因素有關(guān)。

3.2宮內(nèi)合并宮外妊娠診斷

HP在臨床上較為罕見，首發(fā)癥狀各不相同，因有宮內(nèi)妊娠存在，多容易漏診。典型臨床癥狀包括腹痛、陰道不規(guī)則出血、腹膜刺激癥狀和子宮增大。本研究中全部患者均為胚胎移植術(shù)后，患者對陰道流血、腹痛等臨床表現(xiàn)較自然妊娠患者更加關(guān)注，均較早去醫(yī)院檢查治療，確診時間在移植后21～58天。入院時體征較輕微，其中首發(fā)癥狀陰道流血5例，下腹痛4例，陰道流血伴下腹痛2例。且本中心于移植術(shù)后常規(guī)定期進(jìn)行陰超監(jiān)測妊娠情況，無明顯癥狀僅陰道B超發(fā)現(xiàn)3例。超聲檢查是 HP診斷的重要依據(jù)。HP的典型超聲表現(xiàn)：宮腔內(nèi)可見妊娠囊，同時宮腔外也可見妊娠囊回聲，但部分HP具有典型的超聲表現(xiàn)而被確診。HP的異位病灶超聲表現(xiàn)分為直接征象和間接征象：直接征象為可見異位妊娠的妊娠囊、卵黃囊甚至胚芽和胎心，間接征象包括混合型回聲的包塊、腹盆腔積液，因其超聲表現(xiàn)多樣性導(dǎo)致了超聲診斷的不確定性。故對HP的診斷要結(jié)合患者的病史、臨床表現(xiàn)和超聲表現(xiàn)。特別是胚胎移植數(shù)目≥2個胚胎者初次B超隨訪應(yīng)注意宮腔以外有無孕囊樣結(jié)構(gòu)存在，混合性包塊，腹盆腔積液。如受孕者孕期出現(xiàn)突發(fā)性下腹痛、里急后重感、陰道出血，應(yīng)注意排查是否為HP。

3.3宮內(nèi)合并宮外妊娠治療

一旦HP診斷明確，宜盡早手術(shù)治療，同時為宮內(nèi)繼續(xù)妊娠創(chuàng)造條件。手術(shù)應(yīng)選擇最快的手術(shù)方式，操作需輕柔，盡量減少對子宮的刺激，以求快、穩(wěn)、切除病灶為目的。既往國內(nèi)經(jīng)典的治療HP方案主要為經(jīng)腹行患側(cè)輸卵管切除術(shù)。隨著近年腹腔鏡技術(shù)水平的發(fā)展，在妊娠期合并疾病的治療中選擇腹腔鏡手術(shù)已成為一種可能。2011年國內(nèi)有報道21例HP患者中20例接受腹腔鏡手術(shù)后行保胎治療，其中17例成功分娩，1例懷孕8個月，2例保胎失敗，保胎成功率達(dá) 90%[6]。本研究中14例HP病例中9例經(jīng)腹行患側(cè)輸卵管切除術(shù)，2例經(jīng)腹行患側(cè)宮角切開取胚術(shù)+子宮修復(fù)整形術(shù)，1例腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除術(shù)。除了有2例術(shù)后發(fā)生宮內(nèi)胚胎停止發(fā)育，其余均預(yù)后良好?？紤]本組資料中的患者大多是新鮮周期移植，由于接受促排卵治療，卵巢增大明顯、質(zhì)脆、張力大，妊娠后子宮亦增大，腹腔鏡操作難度增加，因此大多采取經(jīng)腹手術(shù)，術(shù)中視野暴露清楚，同時可避免腹腔鏡手術(shù)中使用的CO2氣體對宮內(nèi)胚胎的影響。但經(jīng)腹手術(shù)過程中需注意動作輕柔，盡量避免手術(shù)操作對子宮造成的牽拉和擠壓。另有文獻(xiàn)報道在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺抽吸出胚芽或直接注射高濃度的KCl，使異位妊娠胚胎死亡而吸收消失保留宮內(nèi)正常妊娠的胎兒，可獲得成功分娩[7]?？傊瑢τ贖P的患者不論采取何種手術(shù)，術(shù)后均應(yīng)積極保胎治療，大多可獲得滿意的妊娠結(jié)局。當(dāng)然，HP患者的宮外妊娠也存在流產(chǎn)可能，因此小部分患者可采用期待治療，但前提條件是宮外妊娠無存活機(jī)會，并且在期待治療過程中有大出血危及孕婦生命及宮內(nèi)胎兒安全的風(fēng)險，孕婦應(yīng)住院密切觀察。

3.4宮內(nèi)合并宮外妊娠預(yù)防

首先，對于行胚胎移植的患者來說，輸卵管病變可能是導(dǎo)致HP的主要原因。因此，對于有輸卵管病變尤其是通而不暢、積水、遠(yuǎn)端梗阻，既往有輸卵管妊娠史的不孕癥患者，在IVF-ET前需權(quán)衡是否先行輸卵管預(yù)處理，如腹腔鏡下行輸卵管切除術(shù)或結(jié)扎術(shù)，輸卵管介入栓塞術(shù)等，以預(yù)防異位妊娠的發(fā)生。近年來，輸卵管介入栓塞術(shù)因其操作簡便、創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)等特點，已越來越多用于IVF-ET前的預(yù)處理。2015年一項研究表明輸卵管介入栓塞后可明顯提高IVF-ET的臨床妊娠率，降低異位妊娠發(fā)生率[8]。其次，在IVF-ET操作過程中進(jìn)行超聲引導(dǎo)下移植，移植管應(yīng)插入宮腔中段，不能過深，并減少管內(nèi)液體量，均可降低宮外妊娠的發(fā)生。再者，如能建立良好的實驗室胚胎質(zhì)量評估系統(tǒng)，在臨床妊娠率降低不明顯的情況下，進(jìn)行選擇性單囊胚移植也可有效防止HP的發(fā)生。此外，對于移植術(shù)后的患者宜嚴(yán)密觀察，慎防發(fā)生HP的可能。建議移植后4～6周，使用陰道B超進(jìn)行監(jiān)測，除了檢測宮內(nèi)情況外，還應(yīng)重視對兩側(cè)附件及盆腔積液的觀察以排除異位妊娠。一旦診斷宮內(nèi)外同時妊娠，宜積極處理，術(shù)后應(yīng)注意保胎治療。

總之，HP是一類極少見的妊娠，隨著人類輔助生育技術(shù)的深入開展，發(fā)病率明顯增加，對母胎的生命健康威脅較大。作為生殖臨床醫(yī)生對有高危因素的助孕患者，必須高度警惕，密切隨訪患者的臨床體征及陰道B超結(jié)果以排除HP。一旦診斷為HP應(yīng)積極處理，盡可能保留宮內(nèi)的胎兒。本研究中HP患者病例數(shù)較少，還需要進(jìn)一步收集大樣本的臨床資料以統(tǒng)計、總結(jié)最恰當(dāng)?shù)奶幚矸椒ā?/p>

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[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Clinical analysis of 14 cases of heterotopic pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer

SU Yan, ZHAO Chun, LING Xiu-feng

(Reproductive Medical Center, Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210004, China)

Objective To investigate the incidence, influencing factors, diagnosis, treatment and prognosis of heterotopic pregnancy (HP) after in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET). Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 14 cases of HP after IVF-ET in reproductive medical center of Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2011 to December 2015. Results The incidence rate of HP was 0.31% (14/4 542) after IVF-ET. Among 14 cases of HP, 9 full-term cases underwent cesarean section with good fetal development. Premature twins cesarean section was performed in 1 case with good fetal growth. Three cases of early embryos stop development underwent curettage. One case was late pregnancy, and fetal growth was good. Conclusion For patients with embryo transplantation, special attention should be paid to the occurrence of HP. Transvaginal ultrasonography has important significance for HP diagnosis. If HP is diagnosed, operation should be done as soon as possible. Fetus care should be focused to obtain satisfactory pregnancy outcomes. Selective single blastocyst transfer can effectively prevent the occurrence of HP in the case of low clinical pregnancy rate.

heterotopic pregnancy (HP) ; in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) ; pregnancy outcome

2017-01-17

國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81270701；81471457)

蘇 雁(1981-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事生殖醫(yī)學(xué)研究。

凌秀鳳，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.07.043

R714.2

A

1673-5293(2017)07-0883-04