李 勇 林啟謀 周 毅

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃在cN0期甲狀腺乳頭狀癌中的應用

李 勇 林啟謀 周 毅

目的觀察不同臨床特點cN0期甲狀腺乳頭狀癌患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，探討預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的應用指征及手術(shù)范圍。方法回顧性分析2015年3月至2016年12月期間我院收治的93例甲狀腺乳頭狀癌患者的病歷及病理資料。分析患者性別、年齡、腫瘤大小、是否為多灶癌、腫瘤是否累及被膜等因素與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關系。所有病例均行甲狀腺全切除或近全切除術(shù)+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，并將患側(cè)中央?yún)^(qū)標本送冰凍及石蠟病理檢查，后再行對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。觀察中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)冰凍與石蠟病理檢查符合情況。結(jié)果本組病例男性18例，女性75例；平均年齡41±13.9歲。T1 65例，T2 18例，T3 10例，T4 0例；單側(cè)多灶癌8例；腫瘤突破甲狀腺包膜9例。本組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46.2%（43/93），18.2%（17/93）為雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。性別、腫瘤位置、年齡、腫瘤直徑、T分期等因素與CLN轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學意義?；紓?cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)冰凍病理檢查的敏感性、特異性、準確性分別為86.0%、100%、93.5%。結(jié)論對cN0期甲狀腺乳頭狀癌應常規(guī)行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)中冰凍檢查能準確預測患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)；術(shù)中應常規(guī)行冰凍切片檢查，如患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，建議行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

甲狀腺乳頭狀癌；頸淋巴結(jié)陰性；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占85%的甲狀腺惡性腫瘤，PTC早期即可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)常最早受累，轉(zhuǎn)移比例為20%～50%，微轉(zhuǎn)移更可達90%［1］。如明確中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1a），一期治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（tCLND）已成為共識。鑒于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高，目前國內(nèi)外的指南均建議對cN0期PTC作預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（pCLND），但對于pCLND的應用指征及清掃范圍仍存有爭議。由于患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（CLN）出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時，20%～50%會出現(xiàn)對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2，3］，手術(shù)遺漏的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)會增加腫瘤局部復發(fā)風險。但同時進行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（bilCLND）可能增加喉返神經(jīng)損傷及永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。如何在cN0期PTC患者中篩選出bilCLND的獲益病例是甲狀腺外科的相關問題之一。

本研究旨在分析cN0期PTC患者的臨床資料，探討在cN0期單側(cè)PTC病例中行pCLND的合理性，以及評價冰凍病理判斷患側(cè)CLN的轉(zhuǎn)移狀態(tài)的準確性，并依此術(shù)中決策是否需同時行對側(cè)CLND。

1 資料與方法

1.1 患者人群

選取2015年3月到2016年12月我院收治的甲狀腺癌住院病例共473例。納入標準：①既往無頸部手術(shù)史。②術(shù)前穿刺細胞學、術(shù)中冰凍病檢及術(shù)后石蠟切片結(jié)果均證實為甲狀腺乳頭狀癌。③腫瘤位于一側(cè)甲狀腺，排除癌灶位于峽部。④術(shù)前觸診、影像學檢查（主要是超聲）未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 甲狀腺處理方式所有病例均行甲狀腺全切除或近全切除術(shù)。近全切除術(shù)是指僅保留喉返神經(jīng)入喉處或上甲狀腺旁腺附著處少許甲狀腺組織，目的為保證手術(shù)安全性。手術(shù)中需首先確定至少一側(cè)上極甲狀旁腺；甲狀腺全切除術(shù)及中央?yún)^(qū)清掃均需先暴露雙側(cè)喉返神經(jīng)。

1.2.2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)處理方式先行患側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)，標本離體后送冰凍病理檢查。后行對側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。雙側(cè)CCD范圍包括雙側(cè)氣管、食管前和氣管、食管間淋巴結(jié)?；紓?cè)CCD包括患側(cè)氣管、食管前和氣管、食管間淋巴結(jié)。所有的手術(shù)步驟均由經(jīng)驗豐富的甲狀腺外科醫(yī)師或在其監(jiān)督下完成。本研究得到了我院倫理委員會的批準。

1.3 術(shù)后管理及隨訪

術(shù)后低鈣血癥的處理依據(jù)指南，術(shù)前及術(shù)后均確診雙側(cè)聲帶的活動情況，若術(shù)后半年并發(fā)癥仍不恢復確定為永久并發(fā)癥。甲狀腺癌術(shù)后處理方案及隨訪指南中已標明。術(shù)后所有患者均行內(nèi)分泌治療。術(shù)后監(jiān)測甲狀腺球蛋白及甲狀腺球蛋白抗體，術(shù)后3～6個月復查頸部超聲。術(shù)后隨訪工作由門診醫(yī)師或電話隨訪完成。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，定性資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 患者臨床因素與中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的關系

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本組研究共有93名單側(cè)且臨床未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC初次手術(shù)病例入組。其中女性75例，男性18例；平均年齡41±13.9歲，年齡＜45歲54例，年齡≥45歲39例；腫瘤分級：T1 65例，T2 18例，T3 10例；單側(cè)多灶癌8例；腫瘤突破甲狀腺包膜9例。

2.2 冰凍病理檢查對判斷患側(cè)CLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的情況

本組病例中，患側(cè)CLN冰凍病理檢查發(fā)現(xiàn)37例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，石蠟病理證實此37例均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。石蠟病理另發(fā)現(xiàn)6例患側(cè)CLN轉(zhuǎn)移（冰凍檢查為陰性），其中4例患者為微轉(zhuǎn)移。本組研究中，患側(cè)CLN冰凍病理檢查的敏感性、特異性、準確性分別為86.0%、100%、93.5%。

2.3 患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

本組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46.2%（43/93），18.2%（17/93）為雙側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移。未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移。

2.4 中央?yún)^(qū)淋巴轉(zhuǎn)移相關因素分析

單因素分析顯示：在cN0期PTC中，性別、位置、年齡、腫瘤直徑、T分期等因素與CLN轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學意義。（見表1）

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

1例患者術(shù)中神經(jīng)離斷，為永久性喉返神性損傷，隨訪3個月后，健側(cè)聲帶代償，恢復發(fā)聲。術(shù)后發(fā)生短暫性甲狀旁腺功能低下者21例，未發(fā)現(xiàn)永久性甲狀腺功能低下。病理檢查中，患側(cè)CLN標本中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺23例，對側(cè)CLN標本中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺18例，其中患?對側(cè)CLN均發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺者16例。所有病例隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)局部、遠處復發(fā)。

3 討論

PTC預后良好，總體五年生存率可達90%，但據(jù)報道30%PTC病例術(shù)后會出現(xiàn)復發(fā)［4?6］。淋巴結(jié)復發(fā)轉(zhuǎn)移是PTC復發(fā)的重要原因，影響患者生存。Lundgren等隨機對照的研究結(jié)果顯示，對30年以上的5123例甲狀腺乳頭狀癌病人進行分析，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預后不好，患者病死率顯著提高［7］。Mazzaferri等報道，患者局部復發(fā)和死亡的危險因素是存在頸部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其復發(fā)和死亡的風險超過不合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者30倍［8］。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為PTC最多見的轉(zhuǎn)移區(qū)域。中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1a），一期行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（tCLND）已成為共識。對于cN0期PTC是否作預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（pCLND），因所需要的入組病例及資金投入巨大，仍缺乏證據(jù)級別高的前瞻性隨機對照試驗證實［9］。地區(qū)間的指南對此也有明顯差異，ATA指南建議臨床（觸診、超聲、CT）存有可疑的中央組淋巴結(jié)腫大或T3、T4期cN0期PTC患者作pCLND［10］。我國指南推薦PTC均行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃［11］。

中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多屬于隱匿性轉(zhuǎn)移，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位置較深、術(shù)前觸診困難。即使術(shù)中觸診其靈敏度、特異性也僅分別為35.7%和72.5%，陽性預測值為15.2%。已有的研究顯示，術(shù)前評價淋巴結(jié)狀態(tài)常用有超聲及CT檢查，但對于CLN的轉(zhuǎn)移狀態(tài)判斷不理想。超聲檢查的靈敏度為23%～55%、特異度為69%～92%；CT的準確性較彩超稍高，其靈敏度為41%～62%；特異度為44%～93%［12?15］。在本組研究中發(fā)現(xiàn)T1、T2期PTC中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為47%。在T1、T2病例中，CLN轉(zhuǎn)移并不少見。同時，本組甲狀腺微小乳頭狀癌中央組轉(zhuǎn)移率為37.5%，其與cN0期T3、T4相比，中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例無明顯差異。因此，我們建議甲狀腺乳頭狀癌均需行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

本組研究中，共有39名45歲以上病例，其中15例發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Zaydfudim等采用多因素分析30504例PTC病例的病理資料顯示，年齡小于45歲的PTC患者頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移不影響預后，而45歲以上患者若出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預后的獨立危險因素［16］。在Bonnet等研究中pCLND使30%病例精確為T1N1a［17］。本組研究中16.1%的患者因pCLND的結(jié)果，使分期自Ⅰ/Ⅱ期上升為Ⅲ期。一些前瞻性研究結(jié)論也觀察到pCLND可使部分患者的分期更準確，從而有助于判斷患者術(shù)后是否需放射碘治療及劑量計算。pCLND有助于確定中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)，從而精確腫瘤分期，幫助制定術(shù)后治療方案［18］。美國2003～2009年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌5年存活率為98.2%；2014年，歐洲發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌5年存活率為86.5%。但中國甲狀腺癌生存報告顯示，我國甲狀腺癌五年生存率僅為67.5%［19］。相對ATA指南我國pCLND指征明顯放寬，但人群生存率劣于美國，分析原因可能有二，盡管我國部分三甲醫(yī)院調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌5年存活率＞90.0%，但其余甲狀腺癌絕大多數(shù)甲狀腺癌診治機構(gòu)未能嚴格規(guī)范手術(shù)治療；缺少綜合治療的意識以及標準化放射碘治療機構(gòu)。相比于日本，因放射碘治療受法律等諸多要素限制使用，但其通過規(guī)范的手術(shù)治療（預防性雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃）也可達到于歐美相似的生存率。這些方面也突顯規(guī)范化手術(shù)直接影響患者預后。

在本組的研究中發(fā)現(xiàn)中央組清掃會明顯增加甲狀旁腺誤切的機率，24.7%可在標本中檢到甲狀旁腺，雙側(cè)CLND更會增加誤切機率。目前我國指南及一些專家推薦患者CLND代替雙側(cè)CLND?？紤]到頸部淋巴結(jié)間存在較多交通支可導致雙側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移，約1/4的患者對側(cè)CLN的轉(zhuǎn)移病灶被忽視［3，20?22］。為保證CLND的徹底性，日本及英國等指南推薦行雙側(cè)CLND［23，24］。與單側(cè)CLND相比，雙側(cè)CLND可能增加術(shù)后低鈣血癥以及喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，延長住院時間。一些研究通過多因素分析，發(fā)現(xiàn)癌腫大于1 cm、包膜外浸潤等患者出現(xiàn)雙側(cè)CLN轉(zhuǎn)移的機會更大，Moo等認為具備以上臨床特點的患者考慮行雙側(cè)CLND［20，25］。

隨著對甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的深入研究發(fā)現(xiàn)，中央組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移遵循患者?對側(cè)的轉(zhuǎn)移順序，跳躍性轉(zhuǎn)移極少發(fā)生。Koo等的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)患側(cè)CLN轉(zhuǎn)移是對側(cè)CLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素［21］。術(shù)中對患側(cè)CLN的狀態(tài)判定有助于決定是否加行對側(cè)CLND。本研究中，冰凍檢查在診斷CLN中的敏感性、特異性、準確性分別為86.0%、100%、93.5%，且冰凍檢查中的假陰性病例多為微轉(zhuǎn)移，不影響患者預后。冰凍檢查可準確判斷患者中央組淋巴結(jié)狀態(tài)。因此建議對cN0期PTC的患側(cè)CLN均行術(shù)中冰凍檢查，有助于術(shù)中決策CLND手術(shù)范圍［22，26］。

甲狀腺癌的發(fā)現(xiàn)率持續(xù)上升。相對于初次手術(shù)，甲狀腺癌再次手術(shù)難度大，手術(shù)并發(fā)癥增加。我們認為對CN0期PTC應常規(guī)行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，避免因淋巴結(jié)復發(fā)而再次手術(shù)。術(shù)中冰凍檢查能有效判斷患側(cè)CLN的狀態(tài)。僅對患側(cè)CLN陽性的病例加行對側(cè)CLND會使部分病例在保證腫瘤徹底清除的基礎上避免了雙側(cè)CLND。同時隨著目前術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)的成熟以及納米炭負顯影技術(shù)在甲狀腺手術(shù)中的應用，均有利于進一步減少永久性喉返神經(jīng)損傷及甲狀旁腺功能低下癥的發(fā)生。

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Applicationofprophylacticcentrallymphnodedissectioninclinicallynode?negative（cN0） papillarythyroidcarcinoma

LI Yong，LIN Qimou，ZHOU Yi.
Department of Thyroid and Breast，Jiangmen CentralHospital，Jiangmen，Guangdong 529000，China.

Objective To investigate the indications and the extent of prophylactic central lymph node dissection in clinically node?negative（cN0）papillary thyroid carcinoma（PTC）.Methods A total of 93 cases treated between Mar.2015 and Dec.2010 was analyzed retrospectively.The related clinicopathologic factors were analyzed，including sex，age，tumor size，extrathyroidal extension，and multifocal tumor，coexistence of Hashimoto's thyroiditis.All the cases underwent total/near total thyroidectomy and Ipsilateral central lymph node dissection（IpsiCCD）.The removed lymph nodeswere sent for frozen section examination（FSE），and at last，the contralateral central lymph node dissection were performed.We compared the results of FSE and postoperative pathological examination，to evaluate the accuracy of FSE in assessing the nodal status.Results Of these cases，18 casesweremales and 75 females，with amean age of 41±13.9 years.T1，T2 and T3 diseases accounted for 65，18 and 10 cases，respectively.The rates of CLNmetastasiswere 46.2%（43/93），and the rates of bilateral CLNmetastases were 18.2%（17/93）.The analysis showed that sex，age，tumor size，extrathyroidal extension，and multifocal tumor，coexistence of Hashimoto's thyroiditis have no relation with CLN metastases.The FSE had the sensitivity of 86.0%，specificity of 100%and overall accuracy of 93.5%in detecting occult ipsilateral central neck metastases in the unifocal cN0 PTC.Conclusion Ipsilateral CND should be employed for all cN0 PTC.FSE of ipsilateral nodes is accurate in determining nodal status.Routine IpsiCCD plus FSE of the ipsilateral nodes could be used to make the decision of contralateral central lymph node dissection in surgery.

papillary thyroid carcinoma（PTC）；clinically node?negative（cN0）；central lymph node（CLN）；central lymph node dissection（CLND）

R736.1

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.04.002

2017?04?25）

江門市醫(yī)療衛(wèi)生領域科技計劃項目（江科［2015］73號）

529000廣東江門江門市中心醫(yī)院普通外科一區(qū)（甲狀腺乳腺專科）

李勇，Email：271482038@qq.com