鄭文松 王卿 王穎 郭芳芳 王欣悅 于鐵鏈

在胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）圖像上肺內(nèi)亞實(shí)性結(jié)節(jié)（subsolid nodule, SSN）是指純磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)，病變完全呈磨玻璃密度的為純磨玻璃結(jié)節(jié)，同時(shí)含實(shí)性和磨玻璃密度的為部分實(shí)性結(jié)節(jié)[1,2]?，F(xiàn)有研究表明，持續(xù)存在的SSN與肺腺癌密切相關(guān)[3-5]，在CT圖像上顯示出的SSN內(nèi)實(shí)性成分的大小與腫瘤浸潤(rùn)成分的大小密切相關(guān)[6,7]。但目前對(duì)SSN內(nèi)實(shí)性成分做CT體積定量的研究報(bào)告尚少[8,9]。本研究擬以觀察者判定的SSN類型和CT半自動(dòng)分割所得實(shí)性成分體積為參照標(biāo)準(zhǔn)，確定CT閾值分割法識(shí)別SSN實(shí)性成分并定量其體積的最佳閾值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年1月-2016年12月間在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科行胸部多層螺旋CT（multi-slice spiral CT, MSCT）檢查發(fā)現(xiàn)的SSN病例。篩選出采用常規(guī)輻射劑量、重建層厚為1.25 mm的平掃圖像數(shù)據(jù)，確保病變所在層面顯示清晰、無(wú)明顯呼吸運(yùn)動(dòng)偽影且病變軸位最大徑在5 mm-30 mm。共獲156例結(jié)節(jié)，其中51例結(jié)節(jié)因被較粗支氣管/血管（管徑2 mm以上）穿過(guò)、與較粗血管/胸膜相貼或在連續(xù)軸位圖像上不能始終為一個(gè)整體而被剔除。最終入組來(lái)自94位患者（男性26位、女性68位）的102例結(jié)節(jié)，患者平均年齡（62±14）歲，結(jié)節(jié)軸位最大徑（18±7）mm。

1.2 CT采集和重建方法 使用64層（Discovery HD CT、Light Speed VCT 、Optima）或16層（Light Speed）MSCT（General Electric Company, GE），掃描范圍自胸廓入口至肺底?；颊咭淮挝鼩夂笃翚馔瓿扇螔呙?，螺旋掃描方式，120 kV或140 kV，200 mA-340 mA或噪聲指數(shù)自動(dòng)調(diào)制，螺距默認(rèn)值1.375:1，機(jī)架旋轉(zhuǎn)一周0.4 s-0.7 s，顯示野（field of view, FOV）默認(rèn)值360 mm，圖像矩陣512×512，采用標(biāo)準(zhǔn)算法重建，獲得1.25 mm層厚連續(xù)軸位無(wú)重疊圖像。

1.3 CT圖像觀察及后處理測(cè)量 所有圖像均在GE AW4.6工作站進(jìn)行分析。結(jié)節(jié)分析在1.25 mm層厚肺窗圖像上進(jìn)行，窗寬1,500 HU、窗位-700 HU。由兩位醫(yī)生（觀察者1、觀察者2）分別獨(dú)立對(duì)結(jié)節(jié)內(nèi)有無(wú)實(shí)性成分，即結(jié)節(jié)的類型（部分實(shí)性或純磨玻璃）進(jìn)行主觀判斷，結(jié)果不一致時(shí)采納第三位醫(yī)生（觀察者3）的意見(jiàn)，由此確定出所有結(jié)節(jié)的類型并以此作為評(píng)估閾值分割法識(shí)別結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分效能的參照標(biāo)準(zhǔn)。判斷病變?yōu)閷?shí)性密度的標(biāo)準(zhǔn)為密度增高完全掩蓋血管、間質(zhì)結(jié)構(gòu)；磨玻璃密度為霧樣密度增高，但未掩蓋其中血管、間質(zhì)結(jié)構(gòu)，純磨玻璃結(jié)節(jié)可含有表現(xiàn)為實(shí)性密度的正常血管、間質(zhì)等成分[1,2]。被判定為部分實(shí)性的結(jié)節(jié)由觀察者1和觀察者2分別獨(dú)立對(duì)其實(shí)性成分進(jìn)行體積測(cè)量。觀察者在軸位圖像上確定目標(biāo)結(jié)節(jié)，借助Auto Contour軟件包在較靠近實(shí)性成分中心且密度較高的部位標(biāo)記種籽點(diǎn)，軟件自動(dòng)勾畫(huà)出實(shí)性成分的輪廓，手動(dòng)逐層對(duì)其進(jìn)行調(diào)整，滿意后由計(jì)算機(jī)給出實(shí)性成分的體積。以兩位觀察者所得實(shí)性成分體積的平均值作為評(píng)估閾值分割法定量SSN實(shí)性成分體積的參照標(biāo)準(zhǔn)。觀察者1對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行閾值分割（圖1），首先采用Auto Contour軟件包對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行整體提取并記錄結(jié)節(jié)的整體體積，然后使用3D-color-ROI工具計(jì)算所獲結(jié)節(jié)內(nèi)不同CT值區(qū)間的體素體積。共設(shè)9個(gè)CT值區(qū)間，下限值（閾值）分別設(shè)為-500 HU、-450 HU、-400 HU、-350 HU、-300 HU、-250 HU、-200 HU、-160 HU、-130 HU[10]，上限值均設(shè)為2,000 HU。假定上述CT值區(qū)間的體素均為實(shí)性成分。計(jì)算閾值分割所獲實(shí)性成分體積與結(jié)節(jié)整體體積的比率（%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用MedCalc 15.6統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（median, Md）［四分位間距（inter-quartile range, IQR）］表示。使用Cohen kappa評(píng)估主觀判斷結(jié)節(jié)類型的觀察者間一致性。以觀察者確定的結(jié)節(jié)類型為狀態(tài)變量，以體積比率為檢驗(yàn)變量，繪制不同CT值區(qū)間判斷結(jié)節(jié)類型的受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，得到曲線下面積（area under curve, AUC）。應(yīng)用DeLong檢驗(yàn)進(jìn)行ROC曲線比較。通過(guò)Youden指數(shù)選出確認(rèn)結(jié)節(jié)存在實(shí)性成分的體積比率界限值，體積比率≤界限值者判斷為純磨玻璃結(jié)節(jié)，＞界限值者判斷為部分實(shí)性結(jié)節(jié)。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coeffcient, ICC）檢驗(yàn)比較兩觀察者間實(shí)性成分半自動(dòng)分割所得體積的一致性。對(duì)閾值分割所得體積與實(shí)性成分體積參照標(biāo)準(zhǔn)之間的差異性進(jìn)行配對(duì)Wilcoxon檢驗(yàn)。以P＜0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 觀察者判定SSN的類型 102例SSN類型判斷的觀察者間一致性高，Cohen kappa值為0.87（表1）。有6例結(jié)節(jié)觀察者1和觀察者2意見(jiàn)不一致，觀察者3判斷其中2例為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，4例為純磨玻璃結(jié)節(jié)。最終判定部分實(shí)性結(jié)節(jié)63例，純磨玻璃結(jié)節(jié)39例。

2.2 閾值分割法判斷SSN的類型 閾值分割法判斷SSN類型的效能取決于所選的閾值。以觀察者確定的結(jié)節(jié)類型作為參照標(biāo)準(zhǔn)，閾值從-500 HU到-130 HU對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積呈先逐漸增大后逐漸減小的趨勢(shì)，其中閾值為-250 HU時(shí)AUC最大（0.982），判斷SSN類型的準(zhǔn)確度最高（敏感度、特異度分別為100.0%和89.7%），對(duì)應(yīng)最大Youden指數(shù)（0.897）的體積比率為1.10%；閾值為-300 HU時(shí)AUC次之（0.977），敏感度、特異度分別為90.5%和94.9%，對(duì)應(yīng)最大Youden指數(shù)（0.854）的體積比率為6.14%。閾值 -250 HU與-350 HU、-300 HU、-200 HU、-160 HU、-130 HU對(duì)應(yīng)的ROC曲線間差異均不顯著（P均＞0.05），并且對(duì)應(yīng)AUC值均大于0.9，即以上閾值在判斷SSN類型時(shí)均具有較高的效能（表2）。

表 1 亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)類型觀察者判定（n=102）Tab 1 Observers' evaluation of SSNs (n=102)

圖 1 亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)閾值分割示意圖。A：標(biāo)記結(jié)節(jié)后，軟件自動(dòng)勾畫(huà)其輪廓；B：手動(dòng)調(diào)整結(jié)節(jié)輪廓，滿意后由計(jì)算機(jī)給出其體積；C、D：計(jì)算所分割結(jié)節(jié)內(nèi)特定CT值區(qū)間的體素體積。Fig 1 The threshold segmentation of a pulmonary subsolid nodule. A: After marking the nodule, the software can automatically draw a profile of the targeted nodule; B: Adjust the profile manually until satisfied, the computer can give the volume of the nodule; C, D: Quantify the volume of the segmented nodule using a certain threshold setting.

表 2 不同閾值判斷亞實(shí)性結(jié)節(jié)類型的效能（n=102）Tab 2 Performance of subsolid nodules classification with different threshold settings (n=102)

表 3 部分實(shí)性結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積定量的閾值分割與參考標(biāo)準(zhǔn)比較(n=43)Tab 3 Comparison between threshold segmentations and the reference standard in volume quantification of solid components in part solid nodules (n=43)

2.3 閾值分割法定量實(shí)性成分體積 63例部分實(shí)性結(jié)節(jié)中剔除實(shí)性成分內(nèi)有空泡（n=12）、在連續(xù)軸位圖像上實(shí)性成分不能始終為一個(gè)整體（n=4）、實(shí)性成分邊界模糊（n=3）和實(shí)性成分軸位最長(zhǎng)徑不足3 mm（n=1）的結(jié)節(jié)[11]，最終入組43例部分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分軸位最大徑10 mm（10 mm）。兩觀察者實(shí)性成分半自動(dòng)分割所得體積間的一致性好，ICC為0.97，實(shí)性成分體積分別為208.0 mm3（690.0 mm3）和206.0 mm3（820.0 mm3），平均值為199.5 mm3（743.1 mm3）。配對(duì)Wilcoxon檢驗(yàn)顯示閾值為-250 HU和-300 HU時(shí)所得實(shí)性成分體積與參照標(biāo)準(zhǔn)之間無(wú)顯著差異（P=0.125,1, 0.061,3），而其他閾值所得實(shí)性成分體積均與參照標(biāo)準(zhǔn)間存在顯著差異（P均＜0.05）（表3）。

3 討論

SSN實(shí)性成分的識(shí)別與定量對(duì)SSN的鑒別診斷，病理預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值，因此越來(lái)越受到重視[12-16]，但目前缺乏公認(rèn)且客觀的標(biāo)準(zhǔn)。三維定量評(píng)估與二維定量評(píng)估[6,7,10,17-19]相比能更充分地利用結(jié)節(jié)的信息且可實(shí)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)部成分的區(qū)分，同時(shí)重復(fù)性較好，但目前相關(guān)研究報(bào)告尚少[8,9]。本研究對(duì)CT圖像中整體半自動(dòng)提取的SSN進(jìn)行閾值分割，能夠較準(zhǔn)確、可靠地對(duì)其實(shí)性成分進(jìn)行評(píng)估。

本研究證實(shí)，當(dāng)閾值為-250 HU、體積比率＞1.10%時(shí)判斷SSN內(nèi)存在實(shí)性成分的效能最高（AUC 0.982、敏感度100.0%、特異度89.7%）；當(dāng)閾值為-300 HU、體積比率＞6.14%時(shí)效能次之（AUC 0.977、敏感度90.5%、特異度94.9%）。這與Yanagawa等[8,20]得出的部分實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)所含＞-291 HU的體素至少應(yīng)達(dá) 2%的結(jié)論一致。純磨玻璃結(jié)節(jié)內(nèi)表現(xiàn)為實(shí)性密度的正常血管、間質(zhì)等成分會(huì)被誤判為實(shí)性成分病變，體積比率界限值的存在即反映了這種情況，此界限值隨閾值的增高而呈減小趨勢(shì)。

本研究以部分實(shí)性結(jié)節(jié)實(shí)性成分兩觀察者半自動(dòng)分割所得體積的平均值為參照標(biāo)準(zhǔn)，得出閾值分割中可選擇-250 HU和-300 HU為閾值來(lái)定量結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分的體積。本結(jié)論與Yanagawa等[20]（＞-291 HU）、Scholten等[10]（-300 HU）和Cohen等[6]（-350 HU和-400 HU）的結(jié)論也相似。

本研究有如下局限性。首先，缺乏與病理的對(duì)照。其次，本研究中用于半自動(dòng)分割的Auto Contour軟件包難以準(zhǔn)確分析連續(xù)軸位圖像上不能始終為一個(gè)整體的結(jié)節(jié)及其實(shí)性成分。

綜上所述，CT閾值分割能夠可靠地識(shí)別SSN內(nèi)的實(shí)性成分并對(duì)其體積進(jìn)行定量評(píng)估；閾值可設(shè)為-250 HU或-300 HU，對(duì)應(yīng)結(jié)節(jié)分類體積比率界限值分別為1.10%、6.14%。