曾仁攀 梁小瓊 王國平 杜立夏

·臨床研究·

玻璃體注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病黃斑水腫

曾仁攀 梁小瓊 王國平 杜立夏

目的 探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病黃斑水腫的臨床效果。方法 將148例患者(250只眼)采用隨機數(shù)字表法分為A組(聯(lián)合組康柏西普+激光光凝術(shù))、B組(對照組激光光凝術(shù))各125只眼,對比分析兩組患者的臨床治療效果。結(jié)果 治療前兩組患者的最佳矯正視力(BCVA)和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05),對照組治療3個月、6個月后的BCVA和CMT較治療前均得到顯著的改善(P<0.05),聯(lián)合組治療1個月、3個月、6個月后的BCVA和CMT較治療前均得到顯著的改善(P<0.05)。治療后第1、3、6個月聯(lián)合組的BCVA、CMT值均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前后兩組患者的眼壓(IOP)測定值差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病黃斑水腫較單獨采用激光光凝術(shù)治療具有更加顯著的臨床效果。

康柏西普; 玻璃體腔注射; 視網(wǎng)膜激光光凝; 糖尿病黃斑水腫

糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema,DME)是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴重并發(fā)癥之一,可發(fā)生在糖尿病的任意階段。也是糖尿病患者視力下降的常見因素,長期黃斑水腫會導致患者視功能不可逆損失,會對患者的日常生活造成嚴重影響[1]。激光光凝術(shù)是治療DME的常見方法,雖然能夠使糖尿病黃斑水腫中度視力喪失的風險減少約50%,緩解臨床病癥,阻止病情發(fā)展,但其治療時間較長,對矯正視力的改善效果不顯著?？蛋匚髌?Conbercept)是中國第一個具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代多靶點抗VEGF融合蛋白。它系一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的全人源化抗VEGF融合蛋白,能競爭性阻斷VEGF和胎盤生長因子與內(nèi)源性受體結(jié)合,成為新一代多靶點抗VEGF融合蛋白[2]。該藥物治療DME的療效還未見報道。本研究率先研究了康柏西普聯(lián)合黃斑區(qū)激光光凝對DME的治療效果,并與單獨黃斑區(qū)激光光凝術(shù)治療DME進行對比分析,觀察其臨床效果及優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武警四川省總隊醫(yī)院眼科門診148例糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者(250只眼)采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組(康柏西普+激光光凝術(shù))、對照組(激光光凝術(shù))各125只眼。納入標準為ETDRS定義的臨床有意義的黃斑水腫[3]。聯(lián)合組70例患者(125眼),年齡45～82歲,平均年齡(65.1±7.1)歲,男32例、女38例,最佳矯正視力(BCVA)(0.51±0.13)(LogMAR),黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)(524.8±46.3)(um),眼內(nèi)壓(IOP)(13.3±1.9)(mmHg),平均糖尿病病程(14.7±6.1)年。對照組78例患者(125只眼),年齡50～81歲,平均年齡(64.8±6.8)歲,男35例、女43例,BCVA(0.52±0.17)(LogMAR),CMT(528.4±51.0)(um),IOP(13.6±2.0)(mmHg),平均糖尿病病程(15.0±5.0)年。兩組患者的年齡、性別、病程等基礎(chǔ)資料構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

納入診斷標準:(1)糖尿病診斷依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專業(yè)委員會制定的診斷標準[3]:①空腹血糖≥7.0mmol/L;②隨機血糖≥11.1mmol/L;③OGTT 2h血糖值≥11.1mmol/L;上述3點任何一點滿足即可診斷;(2)有臨床意義的糖尿病性黃斑水腫:①距黃斑中心凹500微米以內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚;②距黃斑中心凹500微米以內(nèi)的硬性滲出,伴隨相關(guān)的鄰近視網(wǎng)膜增厚;③距黃斑中心凹一個視盤直徑范圍內(nèi)的≥1個視盤面積的視網(wǎng)膜增厚[3]。(3)患者的血糖控制穩(wěn)定,糖尿病視網(wǎng)膜病變III期、IV期以上的患者;(4)獲得患者的知情同意及本院醫(yī)學倫理委員會的批準。排除標準:(1)合并青光眼、眼科手術(shù)病史的患者;(2)由于血液系統(tǒng)疾病、腎臟疾病引起的視神經(jīng)病變的患者;(3)合并高血壓疾病的患者(收縮壓/舒張壓>140/90mmHg);(4)合并其他眼底病變的患者。

1.2 治療方法

對照組78例患者(125只眼)實施激光光凝術(shù),采用532nm眼底激光(德國蔡司公司)行黃斑格柵樣光凝,距中心凹500um以外,光斑直徑為100um,曝光時間為0.1s,能量100～200mw,光斑間隔1個光斑直徑,使用C形光凝。

聯(lián)合組70例患者(125只眼)采用玻璃體注射康柏西普+激光光凝術(shù)治療,在激光光凝術(shù)治療一周前進行以下步驟。所有患者在手術(shù)前3天滴注可樂必妥眼液(日本參天制藥中國有限公司),4滴/d,術(shù)前倍諾喜滴眼液(參天制藥中國有限公司)三次表面麻醉,患者保持仰臥位。常規(guī)消毒鋪巾,采用開瞼器撐開患者眼瞼,以5%聚維酮碘溶液對結(jié)膜囊消毒,并用生理鹽水對其進行沖洗。使用30G針頭1ml的一次性注射器抽取康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司)0.05ml,于顳上角膜緣后3.5～4.0mm處,在睫狀體平坦處進針。此處應注意針尖應垂直眼球壁,在瞳孔區(qū)確定針頭進入玻璃體腔內(nèi)部,慢慢推注康柏西普,結(jié)束后拔出針頭,并用棉簽輕壓針眼處30秒。涂典必殊眼膏,包術(shù)眼,左氧氟沙星滴眼液點術(shù)眼一周,一日四次。

1.3 觀察指標

檢測并記錄兩組患者治療前、治療后1個月、3個月、6個月各時點的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)、眼內(nèi)壓(IOP)變化情況。

選用標準對數(shù)視力表檢測患者視力,同時給予患者裂隙燈、眼底檢測。選用Heidelberg OCT成像儀檢測患者黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CMT),掃描參數(shù)如下:Volume Scan模式,ART為16幀,選用OCT軟件進行分析。采用日本日本拓普康(TOPCON)CT-80A非接觸式眼壓計測定兩組患者治療前后眼壓。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的最佳矯正視力BCVA變化情況

治療前2組患者的BCVA值差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05),對照組治療3個月、6個月后的BCVA較治療前均得到顯著的提高(P<0.05),聯(lián)合組治療1個月、3個月、6個月后的BCVA較治療前均得到顯著的提高(P<0.05)。治療后第1、3、6個月聯(lián)合組的BCVA值優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3 治療前后兩組患者的IOP變化情況

治療前后2組患者的IOP測定值差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 治療前后2組患者的最佳矯正視力BCVA變化情況

注：與治療前比較aP<0.05

2.2 治療前后兩組患者的CMT變化情況

治療前2組患者的CMT值差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05),對照組治療3個月、6個月后的CMT較治療前均得到顯著的提高(P<0.05),聯(lián)合組治療1個月、3個月、6個月后的CMT較治療前均得到顯著的提高(P<0.05)。治療后第1、3、6個月聯(lián)合組的CMT值顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者的CMT值變化情況

注：與治療前比較aP<0.05

表3 治療前后兩組患者的IOP變化情況

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)VEGF在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用,主要體現(xiàn)在兩方面,一是誘導新生血管生成的作用,即誘導內(nèi)皮細胞增殖、遷移和新的毛細血管形成;二是增加血管通透性的作用。激光是治療DME疾病的常見措施,可以直接封閉擴張的毛細血管與微血管瘤滲漏,還可以刺激視網(wǎng)膜色素上皮細胞再生,消退水腫。但黃斑激光光凝術(shù)會給患者帶來色覺損傷、夜盲、視網(wǎng)膜色素上皮細胞化生及視網(wǎng)膜中央凹灼傷等不良現(xiàn)象,且治療時間較長,遠期療效有限[4]。因此,本研究在激光治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗VEGF(康柏西普眼內(nèi)注射)進行聯(lián)合治療,以提高其臨床療效。

康柏西普是一種新型抗VEGF融合蛋白,其生物利用度高,能夠通過抑制新生血管形成、降低血管通透性、調(diào)節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障通透性等方式,促進視網(wǎng)膜內(nèi)滲液的吸收,消退黃斑水腫[5]。我們的研究發(fā)現(xiàn)黃斑激光治療前注射康柏西普可以更有效降低視網(wǎng)膜厚度,消退黃斑區(qū)水腫,從而形成有效激光斑,同時有效的激光光凝也能穩(wěn)定康柏西普的治療效果,避免反復注射,兩者聯(lián)合治療能夠相互協(xié)同促進,更好的改善視力,達到更好的臨床效果。本研究結(jié)果顯示,在視力方面單獨激光光凝治療3個月后視力才開始有明顯改善,治療6個月后較治療前基線視力提高大約僅1行,而聯(lián)合組患者治療1個月后就有顯著視力提高,治療6個月后視力提高大約3行。CMT的變化情況與視力的變化情況一致。這說明單獨使用激光光凝術(shù)雖然也能在一定程度上提高視力和減輕黃斑水腫,但其發(fā)揮作用緩慢,3個月左右才有明顯改善,不及聯(lián)合康柏西普治療效果迅速。而且激光光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普治療療效顯著優(yōu)于單用激光光凝治療,這與國外類似研究結(jié)論一致[6]?？蛋匚髌章?lián)合激光光凝(視力平均提高三行、CMT平均降低288.0um)比雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療[6](視力平均提高5.7個字母,CMT平均降低171.8um)更有優(yōu)勢。因此可以看出,新型抗VEGF融合蛋白康柏西普較既往抗VEGF單克隆抗體有更好的療效。這主要取決于康柏西普系多靶點制劑,全人源化,親和力高,比天然受體或單克隆抗體能更緊密地結(jié)合VEGF,不但強力阻斷VEGF-A所有亞型,而且還能阻斷VEGF-B和胎盤生長因子(PlGF)[7]。另外兩組患者還進行了眼壓的觀察和比較,兩組患者治療前后眼壓無明顯改變,所以可以看出康柏西普眼內(nèi)注射不會導致眼壓的升高。

康柏西普玻璃體腔注射安全性高,本研究中無一例發(fā)生心腦血管意外、眼內(nèi)炎、青光眼、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎等并發(fā)癥及全身不良反應,其中少數(shù)病人可有少量結(jié)膜下出血、輕微異物感及流淚,無需特殊處理均能自行緩解或者出血自行吸收。本研究應用視力和OCT對康柏西普聯(lián)合激光光凝治療DME的療效進行了結(jié)構(gòu)和功能兩方面的評估,并與單用激光光凝治療進行對比。為臨床的推廣應用提供了依據(jù)。但是本研究也存在單中心研究、隨訪時間較短等方面的局限性,為此今后還需要進行多中心、長隨訪來進一步評估康柏西普聯(lián)合激光光凝治療DME的療效和安全性。

綜上,玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合激光光凝治療糖尿病黃斑水腫具有顯著療效,優(yōu)于單用激光光凝治療,臨床值得推廣應用。

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The efficacy of intravitreal injection conbercept with retina laser treatment to treat diabetic macular edema

ZENGRen-pan,LIANGXiao-qiong,WANGGuo-ping,DULi-xia

(DepartmentofOphthalmology.SichuanProvincialCorpsHospital,ChinesePeople'sArmedPoliceForces,Leshan,Sichuan,614000)

Objective To explore the differences of two treatment methods for diabetic macular edema.Methods 148 patients(250 eyes)were randomly divided into A group(combination treatment group:Conbercept+laser photocoagulation)and B group(control group:laser photocoagulation)each in 125 eyes,we analysis the results of the two groups.Results Before treatment,the differences of BCVA and CMT for the two groups were not statistically significant(P>0.05).The BCVA and CMT were significantly improved(P<0.05)after 3 and 6 months of treatment in B group.The BCVA and CMT were significantly improved(P<0.05)after 1,3 and 6 months of treatment in A group.The BCVA and CMT of A group is better than B group after 1,3 and 6 months of treatment(P<0.05).The IOP value differences before and after treatment of the two groups were not statistically significant(P>0.05).Conclusion Intravitreal Conbercept with retinal laser photocoagulation is more effective than laser photocoagulation alone to treat diabetic macular edema.

Conbercept; Retinal laser photocoagulation; Diabetic macular edema

本研究由樂山市重點科技計劃項目資助(基金編號:16SZD135)

614000,四川樂山,武警四川省總隊醫(yī)院眼科

曾仁攀,E-mail:89103440@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.02.006

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