李逢將 王鳳 苑鑫 牛文凱 柏長青

·病例報告·

通過降鈣素原異常升高發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌一例

李逢將 王鳳 苑鑫 牛文凱 柏長青

甲狀腺，降鈣素原； 甲狀腺髓樣癌

降鈣素原(Procalcitonin)是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的檢查項目，常常作為細菌感染及膿毒癥指導(dǎo)抗生素的使用的指標而被我們熟知[1]。以“降鈣素原”和“甲狀腺癌、“甲狀腺髓樣癌”分別查閱萬方、知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫未見有非感染性疾病中通過降鈣素原升高發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌的報道，我們通過一例降鈣素原異常升高發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌的病例，現(xiàn)報道如下。

病例資料

患者，女性，82歲，既往有高血壓、糖尿病病史。因咳嗽、咳痰4 d，加重伴喘息1 d入院?；颊?016-02-15受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為白色黏痰，無發(fā)熱，無明顯喘息，無胸痛、咯血，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急，未診療?；颊咧饾u出現(xiàn)活動后喘息。2016-02-18患者休息時即感喘息，端坐呼吸。2016-02-19到我院急診，查血氣分析提示 FiO229%、酸堿度7.34、氧分壓 68 mmHg、二氧化碳分壓 57 mmHg。胸部CT提示雙肺炎。血白細胞13.94×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白111 mg/L，給予解痙、平喘治療，患者喘息無好轉(zhuǎn)，急診以肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭收入監(jiān)護病房。入科后給予鹽酸莫西沙星注射液聯(lián)合亞胺培南西司他汀抗感染，并給予化痰、平喘等治療。同時完善相關(guān)檢查，血降鈣素原 10.43 ng/ml、真菌D-葡聚<25.2 pg/ml、半乳甘露聚糖 0.18 ng/ml、白蛋白38 g/L、肌酐54 μmol/L、ALT 15 U/L、微生物鑒定(LPS)<0.025 EU/ml、肺炎支原體IgM抗體 陽性。降鈣素94 pg/ml。癌胚抗原37.99 ng/ml、血清骨膠素正常、血清糖類抗原CA-125測定正常、血清糖類抗原CA15-3測定正常、甲胎蛋白正常、神經(jīng)元特異性烯醇化酶正常、血清糖類抗原CA72-4測定正常、血清糖類抗原CA19-9測定正常。游離T 3 3.40 pmol/L、游離T4 19.05 pmol/L、促甲狀腺素3.08 μIU/ml、甲狀腺過氧化物酶抗體14.6 IU/ml、抗甲狀腺球蛋白抗體10 IU/ml。肺泡灌洗液 有核細胞總數(shù)6 823×106/ml、中性粒細胞百分比93%、淋巴細胞百分比3%。血培養(yǎng)7 d未見細菌和真菌生長。經(jīng)抗感染、化痰、平喘等治療后患者喘息好轉(zhuǎn)，無明顯咳嗽、咳痰，胸部CT提示雙肺炎明顯吸收，但2016-02-26降鈣素原卻升至12.17 ng/ml，考慮到前期抗感染未能覆蓋腸球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，將亞胺培南西司他汀降為哌拉西林他唑巴坦，加用萬古霉素抗感染治療。2016-02-28復(fù)查血白細胞 12.1×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白19 mg/L，降鈣素原16.64 ng/ml。因患者全身情況及其它感染學(xué)指標好轉(zhuǎn)，僅僅通過感染引起的降鈣素原異常升高難以解釋，查閱《降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識》提示甲狀腺髓樣癌和濾泡癌可引起降鈣素原升高[2]。完善甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，并行超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺術(shù)。因患者咳嗽、咳痰、喘息癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無其它不適，白細胞及超敏C反應(yīng)蛋白明顯下降，2016-03-01停用所用抗生素，2016-03-04辦理出院，出院后未行抗感染治療。2016-03-08穿刺病理回報提示甲狀腺髓樣癌，向患者家屬電話告知病理結(jié)果，家屬表示患者年齡大暫不行腫瘤?？浦委煟颊叱鲈汉鬅o發(fā)熱，無明顯咳嗽、咳痰、喘息等感染癥狀，2016-05-11復(fù)查降鈣素原仍高達12.87 ng/ml。

表1 不同時間患者血清學(xué)感染指標檢驗結(jié)果

討 論

降鈣素原是降鈣素的前肽糖蛋白，由116個氨基酸組成的多肽，生理情況下，甲狀腺濾泡旁細胞可產(chǎn)生極少量的降鈣素原，健康人的血清降鈣素原通常測不到，目前也不清楚其生理功能。直到1993年，發(fā)現(xiàn)了細菌感染患者血液中降鈣素原升高，隨后降鈣素原作為一個區(qū)分不同炎癥狀態(tài)的重要蛋白。但在細菌感染時，降鈣素原并不由甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生，可能由肺或腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生[3]。目前認為內(nèi)毒素、外毒素和某些細胞因子可以誘導(dǎo)降鈣素原的產(chǎn)生，脂多糖被認為是刺激降鈣素原生成最強的物質(zhì)。大量的研究均將降鈣素原作為感染性疾病與非感染性疾病相區(qū)別較特異性的指標，并將降鈣素原用于嚴重細菌感染和膿毒癥的診斷[4]、慢阻肺急性加重期病因診斷[5]、社區(qū)獲得性下呼吸道感染[6]等呼吸系統(tǒng)感染性疾病的診斷與鑒別診斷。相較白細胞、超敏C反應(yīng)蛋白、血沉等炎癥指標其具有更高的特異性。

國外已有多篇文章報道甲狀腺髓樣癌可引起降鈣素原升高[7-9]，國內(nèi)尚沒有報道通過降鈣素原升高發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌的病例。但2006年陳玥等[10]報道過血清降鈣素追查甲狀腺髓樣癌一例的臨床報道，2015年趙嵐等[11]報道過一例甲狀腺髓樣癌血清降鈣素原異常升高。隨后又有較多的文章提示甲狀腺髓樣癌可引起降鈣素升高，且將降鈣素聯(lián)合癌胚抗原作為甲狀腺髓樣癌的腫瘤標志物。甲狀腺癌從病理類型上分為乳頭狀癌、濾泡細胞癌、未分化癌和甲狀腺髓樣癌，其中甲狀腺髓樣癌發(fā)病率最低，約占甲狀腺癌的2～3%。甲狀腺髓樣癌也稱為甲狀腺濾泡旁細胞癌，濾泡旁細胞可分泌降鈣素，故血中可檢測出降鈣素濃度升高。

雖然降鈣素由降鈣素原分解而成，二者的結(jié)構(gòu)、臨床中作用卻不相同，降鈣素是由32個氨基酸構(gòu)成的多肽，生理情況下對人體鈣磷平衡起重要作用。病理情況下可用作結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者是否為甲狀腺髓樣癌的評估指標[12]。降鈣素在部分小細胞肺癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌中也可以升高，但其不能用于感染性疾病與非感染性疾病的鑒別。此患者降鈣素原異常升高，反而降鈣素正常便是很好的例證。除了甲狀腺髓樣癌和濾泡細胞癌外，外科術(shù)后、創(chuàng)傷、器官移植、血液系統(tǒng)疾病、腎功能不全、胰腺炎、自身免疫性疾病亦可引起降鈣素原的升高，但一般不會超過3 ng/ml[2]，而甲狀腺髓樣癌患者多在10 ng/ml左右或者更高[8,11]，因此非感染性因素引起降鈣素原異常升高對于輔助診斷甲狀腺髓樣癌可能十分有益。

此患者入科時有咳嗽、咳痰、喘息癥狀，胸部CT提示雙肺炎，肺泡灌洗液細胞數(shù)高，白細胞、超敏C反應(yīng)蛋白升高均支持感染，給予抗感染治療后病情亦好轉(zhuǎn)，但降鈣素原持續(xù)異常升高，患者癥狀、體征及其他輔助檢查不支持感染導(dǎo)致的降鈣素原異常升高。以此為線索發(fā)現(xiàn)患者為甲狀腺髓樣癌，提示臨床工作中不要放過任何一個異常的癥狀、體征和檢驗、檢查結(jié)果，才能避免發(fā)生漏診、誤診。雖然甲狀腺髓樣癌患者降鈣素升高的關(guān)系明確，但出現(xiàn)感染性疾病的時候通常不會查降鈣素而常常檢測降鈣素原，因此當出現(xiàn)降鈣素原異常增高而與患者病情不相符時，需要考慮甲狀腺髓樣癌和濾泡細胞癌的可能性。當確診甲狀腺癌后患者通常就診于普外科，在沒有合并感染的情況下，往往會檢測降鈣素和癌胚抗原的水平評估腫瘤，而不會檢測降鈣素原，也就造成兩者之間相關(guān)聯(lián)的病例數(shù)少。降鈣素原與甲狀腺髓樣癌兩者之間關(guān)系的文獻有限，本例患者檢查結(jié)果是否為個案尚不明確，因此需要更多的臨床與檢驗結(jié)果去證實兩者的相關(guān)性，以利于減少抗生素的不合理使用并及時發(fā)現(xiàn)患者真正的病因。

1 Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, et al. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(5): 426-435.

2 降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識組. 降鈣素原(PCT)急診臨床應(yīng)用的專家共識[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 21(9): 944-951.

3 Maruna P, Nedelníková K, Gürlich R. Physiology and genetics of procalcitonin[J]. Physiol Res, 49(Suppl 1): S57-S61.

4 季娟娟, 孫耕耘. 降鈣素原和常用炎癥指標在膿毒癥診斷及預(yù)后中的價值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2015, 8(4): 416-420.

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6 張立, 徐婷, 林勇. 降鈣素原指導(dǎo)抗生素治療策略在社區(qū)獲得性下呼吸道感染中應(yīng)用的薈萃分析[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(4): 275-282.

7 Bihan H, Becker KL, Snider RH, et al. Calcitonin precursor levels in human medullary thyroid carcinoma[J]. Thyroid, 2003, 13(8): 819-822.

8 Bolko P, Manuszewska-Jopek E, Michaek K, et al. Efficacy of procalcitonin measurement in patients after total thyroidectomy due to medullary thyroid carcinoma[J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2003, 51(6): 415-419.

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10 陳玥, 武抗美, 金曄. 血清降鈣素追查甲狀腺髓樣癌一例臨床報道[J]. 標記免疫分析與臨床, 2006, 13(1): 56-56.

11 趙嵐, 崔天盆, 張家衡, 等. 甲狀腺髓樣癌血清降鈣素原異常增高[J]. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 38(4): 283-284.

12 Hahm J, Lee M, Min Y, et al. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases[J]. Thyroid , 2001, 11(1): 73-80.

(本文編輯：張大春)

李逢將，王鳳，苑鑫，等. 通過降鈣素原異常升高發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 495-496.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.033

100071 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與 危重癥醫(yī)學(xué)科

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2016-07-17)