錢 余錢小強(qiáng)貢東衛(wèi)周恩譜齊 雋盧慕峻

1. 上海市控江醫(yī)院泌尿外科（上海 200093 ）；2. 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科；3. 上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院泌尿外科；4. 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海仁濟(jì)醫(yī)院男科研究所

白藜蘆醇對(duì)前列腺炎大鼠模型前列腺組織中細(xì)胞因子的干預(yù)研究*

錢 余1錢小強(qiáng)2貢東衛(wèi)1周恩譜1齊 雋3盧慕峻4**

1. 上海市控江醫(yī)院泌尿外科（上海 200093 ）；2. 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科；3. 上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院泌尿外科；4. 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海仁濟(jì)醫(yī)院男科研究所

目的探討白藜蘆醇對(duì)慢性前列腺炎大鼠模型的治療機(jī)制。方法50只體質(zhì)量（150±15）g的雄性SD大鼠隨機(jī)分為5組：陰性對(duì)照組和模型假性對(duì)照組、白藜蘆醇低、中、高劑量模型組。模型組分別在第0、30天于大鼠皮下注射大鼠前列腺蛋白提純液和弗氏完全佐劑的混懸液，同時(shí)腹腔注射百白破疫苗造模；陰性對(duì)照組以生理鹽水注射參照。第45天開始，白藜蘆醇低、中和高劑量模型組每日按照白藜蘆醇4 mg/kg、20 mg/kg、40mg/kg灌胃給藥，陰性對(duì)照組和模型假性對(duì)照組以生理鹽水灌胃。第55天后處死大鼠取左側(cè)前列腺組織，10%甲醛溶液固定，做石蠟包埋切片，HE染色，鏡下觀察大鼠前列腺病理形態(tài)的改變。右側(cè)前列腺打成組織勻漿，免疫組化ELISA法檢測(cè)白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子（TNF-α）的含量。計(jì)量數(shù)據(jù)用（x±s），統(tǒng)計(jì)分析用t檢驗(yàn)。結(jié)果白藜蘆醇高、中劑量組與模型假性對(duì)照組比較，前列腺間質(zhì)中炎細(xì)胞數(shù)量顯著降低，成纖維細(xì)胞數(shù)量輕度下降，腺體數(shù)量與腺腔面積明顯升高；前列腺勻漿中IL -1β、IL-8、TNF-α明顯降低，IL-6、IL-10含量顯著上升（P＜0.01）。結(jié)論白藜蘆醇對(duì)慢性免疫性前列腺炎大鼠模型的治療是通過降低前列腺內(nèi)促炎性細(xì)胞因子IL-1?、IL-8、TNF-α，提高抑炎性細(xì)胞因子IL-6、1L-10來減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制纖維組織增生完成。

前列腺炎; 大鼠; 白黎蘆醇; 細(xì)胞因子類

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）是男性科的常見病和多發(fā)病，病程往往遷延難愈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-4]。臨床病理提示慢性前列腺炎患者前列腺組織內(nèi)炎癥的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞因子的異常表達(dá)密切相關(guān)，其病理變化由多種細(xì)胞因子介導(dǎo)：一部分細(xì)胞因子導(dǎo)致并促進(jìn)炎癥發(fā)展；另一部分又抑制炎癥的發(fā)展[5-7]。白藜蘆醇具有抗炎活性成分[8-11]，本實(shí)驗(yàn)采用免疫佐劑法建立大鼠前列腺炎動(dòng)物模型[12]，通過白藜蘆醇灌胃干預(yù)CP大鼠模型，觀察前列腺組織病理和細(xì)胞因子變化，以探討白藜蘆醇治療慢性前列腺炎的作用機(jī)制。

材料與方法

一、一般材料

（一）動(dòng)物

雄性SD大鼠，2月齡80只，體質(zhì)量（150±15）g；4月齡10只，體質(zhì)量（400±20）g，購(gòu)于上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，飼養(yǎng)于上海新華醫(yī)院動(dòng)物房獨(dú)立籠盒系統(tǒng)，室溫20～25℃，相對(duì)濕度40%～60%，光照和黑暗每12h改變1次，標(biāo)準(zhǔn)飼料，自由飲水、攝食，常規(guī)飼養(yǎng)觀察1周無異常后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)經(jīng)過動(dòng)物保護(hù)和使用委員會(huì)批準(zhǔn)。

（二）藥品和試劑

0.5%TritonX-100的生理鹽水溶液、弗氏完全佐劑（Freund' s complete adjuvant，F(xiàn)CA）（美國(guó)Sigma公司）。0.1mol/L pH 7.4的PBS緩沖液（上海生工生物工程有限公司）。百白破疫苗（pertussisdiphtheria-tetanus，PDT）（上海市虹口區(qū)衛(wèi)生防疫中心提供）。白藜蘆醇（杭州瑞樹生化有限公司，29700-22-9）。大鼠白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α ELISA試劑盒（均購(gòu)自上海酶遠(yuǎn)生物科技有限公司）。

（三）儀器

AT 2501/10萬電子天平（瑞士MELTTER）；玻璃勻漿器，CR21GII超高速冷凍離心機(jī)（日本日立公司），Nanodrop2000微量紫外分光光度計(jì)（美國(guó)Thermo Scientific公司），EGll60組織包埋機(jī)、RM2123組織切片機(jī)、CA5030組織染色機(jī)（德國(guó)Leica公司），CHK型光學(xué)顯微鏡（Olympus公司）。BI-2 000圖形圖像分析系統(tǒng)（成都泰盟）；Model-680酶標(biāo)儀（BIO-RAD Co，USA）。

二、方 法

（一）大鼠前列腺蛋白提純液的制作

5只體質(zhì)量（400±20）g的雄性SD大鼠脫頸椎處死，消毒后放在超凈臺(tái)上，剪開大鼠腹部皮膚和肌肉，提起膀胱，暴露前列腺，剪下且剪碎前列腺組織，放在玻璃勻漿器中勻漿，保持低溫（4℃），把勻漿充分的前列腺組織用吸管吸入離心管中，高速離心機(jī)15 000r/min離心30 min，用吸管吸去上層脂肪組織，再吸取上清液共3 mL，放入冷凍管保存?zhèn)溆茫?20℃），取余下的上清液0.2 mL，等比稀釋后依次放入96孔板，在酶標(biāo)儀上讀取OD值，并按照擬合的標(biāo)準(zhǔn)曲線讀取上清液的濃度。從標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出OD值對(duì)應(yīng)的濃度，把蛋白提純液稀釋成60 g/L的濃度。

（二）造模與分組

動(dòng)物分組及自體免疫性前列腺炎大鼠模型造模：50只體質(zhì)量（150±15）g的雄性SD大鼠隨機(jī)分為5組，即陰性對(duì)照組，模型假性對(duì)照組，白藜蘆醇低、中和高劑量模型組，每組10只。除陰性對(duì)照組外，其他各組分別于第0、30天，在大鼠2只腳掌、腹股溝和頸部4處皮下注入大鼠前列腺蛋白提純液與弗氏完全佐劑（FCA)等比混勻的混懸液1mL，劑量為：腳掌0.1mL×2只，腹股溝0.4mL，頸部0.4 mL，同時(shí)腹腔注射百白破疫苗0.5 mL，陰性對(duì)照組在相同的時(shí)間和部位注射相同體積的生理鹽水。

（三）給藥方法

陰性對(duì)照組和模型假性對(duì)照組給予生理鹽水；白藜蘆醇低、中、高劑量組給予不同濃度白藜蘆醇（4、20、40mg/kg）。各組給藥體積均為10 mL/kg，灌胃給藥1次/d，連續(xù)10 d。第45天開始每日按照高劑量組40 mg/kg、中劑量組20 mg/kg和低劑量組4mg/kg白藜蘆醇灌胃，陰性對(duì)照組和模型假性對(duì)照組生理鹽水給藥，55d后處死大鼠，剖腹，充分暴露膀胱兩側(cè)前列腺腺體，肉眼觀察其外觀形態(tài)；取左側(cè)前列腺組織，10%甲醛溶液固定，做石蠟切片，HE染色及免疫組化檢測(cè)。

（四）觀察及檢測(cè)指標(biāo)

1. HE染色后光學(xué)顯微鏡下觀察大鼠前列腺組織病理形態(tài)、炎細(xì)胞浸潤(rùn)級(jí)別：灌胃10d后處死大鼠，摘取前列腺，左側(cè)葉HE染色后，鏡下觀察前列腺腺腔內(nèi)分泌物、腺上皮情況和間質(zhì)內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生以及腺體和腺腔的形態(tài)學(xué)變化情況。同時(shí)結(jié)合計(jì)算機(jī)圖形圖像分析系統(tǒng)，在150倍光鏡下，隨機(jī)選取5個(gè)視野測(cè)量前列腺間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞總數(shù)，并計(jì)數(shù)炎細(xì)胞、成纖維細(xì)胞與腺體數(shù)量以及腺腔的面積。

2. 大鼠前列腺組織內(nèi)IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α含量檢測(cè)：取前列腺右側(cè)葉，冰浴條件下勻漿，離心后取上清液用ELISA法測(cè)定大鼠前列腺組織中細(xì)胞因子含量。

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

CP大鼠前列腺組織病理改變

一、

光鏡觀察可見陰性對(duì)照組前列腺間質(zhì)內(nèi)偶見少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)和成纖維細(xì)胞，腺泡上皮多為單層柱狀或立方，腺腔內(nèi)有大量深粉染色的分泌物。模型假性對(duì)照組前列腺間質(zhì)內(nèi)可見大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維組織增生明顯；部分腺腔萎縮、消失，腺腔內(nèi)分泌物顯著減少（見圖1）。白藜蘆醇低劑量組亦可見不同程度的上述改變，但改變程度較少。白藜蘆醇高劑量組前列腺間質(zhì)內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，纖維組織增生減輕，腺泡上皮多恢復(fù)正常，腺腔內(nèi)分泌物明顯增多（見圖2）。白藜蘆醇中劑量組較模型組也有很大程度的改善，但改變程度不如白藜蘆醇高劑量組明顯。

圖1 治療前模型假性對(duì)照組中前列腺組織的病理改變（HE×150）

圖2 經(jīng)白藜蘆醇灌胃治療后前列腺組織病理變化（HE×150）

二、CP大鼠前列腺組織中各細(xì)胞因子的含量

模型假性對(duì)照組大鼠前列腺內(nèi)IL -1β、IL-8、TNF-α含量均顯著高于陰性對(duì)照組（P＜0.01），而IL-6、IL-10含量與陰性對(duì)照組比較雖有上升趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明在CP大鼠前列腺組織中，炎性細(xì)胞因子水平上升，而抑炎細(xì)胞因子水平相對(duì)下降。與模型假性對(duì)照組相比，白藜蘆醇中、高劑量組IL-1β、IL-8、TNF-α炎性細(xì)胞因子均明顯降低（P＜0.01），而抑炎細(xì)胞因子IL-6、IL-10顯著升高（P＜0.01）；白藜蘆醇低劑量組IL-6升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余炎性細(xì)胞因子水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

討 論

慢性非細(xì)菌性前列腺炎因炎癥分泌出的炎癥介質(zhì)可以引起前列腺的生理功能改變和病理生理過程的形成，其前列腺體組織表現(xiàn)為萎縮或被破壞，腺體數(shù)量減少[13]。本實(shí)驗(yàn)通過免疫佐劑法制成前列腺炎大鼠模型與陰性對(duì)照組比較具有上述類似的特點(diǎn)：前列腺腺體部分上皮變性、壞死脫落，前列腺管腔萎縮并被中性粒細(xì)胞及巨嗜細(xì)胞的分泌物所充盈（見圖1）。

表1 前列腺組織勻槳中IL-1β、IL-8、TNF-α、IL-6及IL-10含量（pg/mL）（x±s）

本實(shí)驗(yàn)通過檢測(cè)大鼠前列腺組織大鼠白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α含量，發(fā)現(xiàn)模型假性對(duì)照組中IL -1β、IL-8、TNF-α含量均顯著高于陰性對(duì)照組（P＜0.01），而IL-6、IL-10含量與陰性對(duì)照組比較雖有上升趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明在CP大鼠前列腺組織中，炎性細(xì)因子水平上升，而抑炎細(xì)胞因子水平相對(duì)下降，推測(cè)其機(jī)制如下：IL-1β、IL-8、TNF-α是介導(dǎo)炎癥的主要細(xì)胞因子，目前實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)慢性前列腺炎的發(fā)生發(fā)展與這3種炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)[14,15]。在炎癥時(shí)IL-1β可增加黏附分子的合成和表達(dá)。黏附分子為免疫球蛋白類黏附分子，即白細(xì)胞黏附分子1（ELAM-1）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管黏附分子1（VCAM-1）的表達(dá)。高表達(dá)黏附分子可促進(jìn)炎細(xì)胞的黏著，為炎細(xì)胞的滲出創(chuàng)造條件。炎細(xì)胞滲出后，在趨化因子的作用下聚集于損傷部位，從而在機(jī)體防御反應(yīng)中發(fā)揮吞噬作用和免疫作用，同時(shí)也對(duì)局部組織造成損傷和破壞，造成或加重炎癥反應(yīng)。另一方面，1L-1β還可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子如IL-8、TNF等的分泌，從而增強(qiáng)其介導(dǎo)炎癥的作用。IL-8啟動(dòng)胸腺細(xì)胞和激活的T細(xì)胞的增殖和分化，反過來激活的T細(xì)胞又可產(chǎn)生IL-8，且與IL-l和TNF-α有協(xié)同作用；IL-8還可上調(diào)ICAM-1的表達(dá)。IL-8還促使中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放溶酶體，加劇局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促使炎癥形成，從而導(dǎo)致炎癥性比非炎癥性升高顯著。TNF-α與其受體結(jié)合后，啟動(dòng)激活多條通路，通過激活的轉(zhuǎn)錄因子，使單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1β、IL-8、TNF-α，出現(xiàn)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cytokine cascade）。TNF-α不僅可作為宿主防御、免疫以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等生理過程的介質(zhì)，還是感染、炎癥及損傷的病理因子。TNF-α刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成產(chǎn)生E-選擇素并在細(xì)胞表達(dá)，介導(dǎo)與嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和某些淋巴細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合，從而發(fā)生黏附；上調(diào)黏附分子的表達(dá)，增強(qiáng)炎細(xì)胞黏附。TNF-α同時(shí)可上調(diào)趨化因子如IL-8的表達(dá)。TNF-α通過以上諸多生物學(xué)作用促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展；同時(shí)通過自分泌方式作用于巨噬細(xì)胞本身而釋放炎癥介質(zhì)（如白三烯，前列腺素等），促進(jìn)炎癥反應(yīng)。IL-6和IL-10是二種強(qiáng)大的抑制炎癥因子，可抑制巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞的激活作用和效應(yīng)作用，尤其對(duì)巨噬細(xì)胞抑制作用最為明顯。從而導(dǎo)致了一系列炎癥反應(yīng)性細(xì)胞因子產(chǎn)生的下降，如IL-1β、IL-8、TNF-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、與炎癥反應(yīng)相關(guān)的酶如環(huán)氧化酶2以及一些化學(xué)因子等。這些反應(yīng)性因子釋放的減少，就縮短了炎癥反應(yīng)的過程從而直接或間接抑制炎癥反應(yīng)。另外IL-10直接或間接抑制T、B細(xì)胞的分化和增生而減少炎性因子產(chǎn)生[16,6]。

本實(shí)驗(yàn)通過白藜蘆醇溶液灌胃治療前列腺炎大鼠10d，發(fā)現(xiàn)中、高劑量組前列腺間質(zhì)浸潤(rùn)的炎細(xì)胞數(shù)明顯減少，而腺腔數(shù)量和腺腔面積顯著上升，成纖維細(xì)胞含量變化不明顯可能與治療時(shí)間短有關(guān)（見圖2），說明中、高劑量白藜蘆醇具有抗慢性前列腺炎作用。進(jìn)一步檢測(cè)其IL-1β、IL-8、TNF-α炎性細(xì)胞因子均明顯降低（P＜0.01），而抑炎細(xì)胞因子IL-6、IL-10顯著升高（P＜0.01）；推測(cè)其可能作用機(jī)制是：提高了前列腺組織內(nèi)IL-6、IL-10含量，抑制T、B細(xì)胞的增殖以及巨噬細(xì)胞活性，使IL-1β、IL-8、TNF-α等炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的下降，影響其與受體結(jié)合和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和趨化因子的表達(dá)和分泌，減弱炎細(xì)胞的黏附、滲出和浸潤(rùn)，從而減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮了抗炎作用。

綜上所述，炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-8及TNF-α組成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，相互協(xié)同，在介導(dǎo)炎癥時(shí)發(fā)揮重要作用，它們與特異性受體結(jié)合后，通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)。IL-6、IL-10通過抑制巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞的激活作用和效應(yīng)作用，阻止炎性細(xì)胞因子的分泌，從而直接或間接抑制炎癥反應(yīng)。而白藜蘆醇可提高慢性免疫性前列腺炎大鼠前列腺內(nèi)抑炎細(xì)胞因子IL-6、IL-10含量，降低炎性細(xì)胞因子1L-1β、IL-8、TNF-α的含量，減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞增生，恢復(fù)腺體間質(zhì)與腺腔正常狀態(tài)，說明白藜蘆醇對(duì)慢性前列腺炎大鼠有治療作用。

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（2017-01-05收稿）

Effects of resveratrol on cytokines in prostatic tissue of chronic prostatitis rats＊

Qian Yu1, Qian Xiaoqiang2, Gong Dongwei1, Zhou Enpu1, Qi Jun3, Lu Mujun4**

1. Department of Urology, Kongjiang Hospital of Shanghai, Shanghai 200093, China; 2. Department of Urology, Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University Medical School; 3. Department of Urology, Xinhua Hospital ,Shanghai Jiaotong University Medical School; 4. Department of Urology, Renji Hospital,Shanghai Jiaotong University Medical School, Shanghai 200127, China Corresponding author: Lu Mujun, E-mail: lumujun@163.com

ObjectiveTo investigate the mechanism of resveratrol in treatment of chronic prostatitis rats.MethodsTotal of 50 rats (150±15g) were randomly divided into negative control group, model control group, and resveratrol (low,middle, high) dose groups. The rats in model control group and resveratrol dose groups were immunized with 1.0ml PTHS(20mg/mL) emulsified by isopyknic Freund's complete adjuvant(FCA) intradermally in the multiple points, and simultaneously immunized with 0.5mL pertussis diphtheria-tetanus (PDT) vaccine intraperitoneally on 0 and 30th day. The rats in the control group were injected with equivalent normal saline in the same way. From the 45th day, the rats in resveratrol(low,middle,high) dose groups were given by gavage once a day according to the daily resveratrol 4 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg lavage, the rats in negative control group and model control group with normal saline lavage. On 55th day the rats were killed and their prostatic tissue was taken for histopathological analysis. The number of infammatorycell, fbroblasts, glandular organ, and glangilar cavity area were analyzed, and their morphology changes were observed. The levels of interleukin-1? (IL-1?), IL-6, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in prostatic tissues were detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Results Compared with that of model control group, the number infammatory cells and fbroblasts in resveratrol (middle, high) groups were decreased, whereas the quantity of glandular organ and area of glangula cavity in these groups were increased. Meanwhile, the levels of IL-1?, IL-8 and TNF-α in resveratrol(middle, high) dose group obviously were decreased (P＜0.0l), and the levels of IL-6 and IL-10 in these groups were remarkably increased (P＜0.0l).ConclusionThe principal mechanism of resveratrol in treatment of chronic prostatitis may be related to both the decrease of proinfammatory cytokines levels (IL-1?, IL-8 and TNF-α), and the increase of the anti-infammatory cytokine levels (IL-6, IL-10). These changes result in decrease of infltrated leucocytes and suppression of fbrous tissue hyperplasia

prostatitis; rats; resveratrol; cytokines

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.03.003

R 697.33

資助：上海市楊浦區(qū)科委、衛(wèi)計(jì)委課題（YP15M03）

**通訊作者，E-mail: lumujun@163.com