利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

潘敬芳 劉云濤 簡(jiǎn) 磊

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

潘敬芳 劉云濤 簡(jiǎn) 磊

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

目的 探討利拉魯肽對(duì)2型糖尿病(T2DM)合并頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響。方法 選擇新診斷T2DM合并CAS者25例(CAS組)，健康對(duì)照組25例(NGT組)，測(cè)定血清網(wǎng)膜素(Omentin)- 1、脂聯(lián)素(APN)、脂肪細(xì)胞因子C1q/腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)蛋白(CTRP)9、TNF- α水平。觀察利拉魯肽對(duì)頸動(dòng)脈IMT水平的影響。結(jié)果 ①T2DM合并CAS患者血清Omentin- 1、APN、CTRP9水平低于NGT組(P<0.01);TNF- α高于對(duì)照組(P<0.01)。②Omentin- 1、 APN、CTRP9與IMT負(fù)相關(guān)(r=-0.520、-0.542、-0.642,P<0.05或P<0.01)，TNF- α與IMT正相關(guān)(r=0.572，P<0.05)。③利拉魯肽治療后Omentin- 1、 APN、CTRP9水平顯著上升(P<0.01)，IMT、TNF- α水平顯著下降(P<0.05或P<0.01)。④利拉魯肽治療后IMT的變化與Omentin- 1 、APN、CTRP9、TNF- α的變化相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論 利拉魯肽能降低T2DM合并CAS患者IMT,這與調(diào)控Omentin- 1、APN、CTRP9、TNF- α有關(guān)。

頸動(dòng)脈粥樣硬化；2型糖尿??；利拉魯肽

已有研究〔1〕發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對(duì)T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)患者發(fā)揮了保護(hù)作用，不完全依賴其對(duì)糖脂代謝的影響，但其確切的作用機(jī)制尚未闡明。本研究觀察利拉魯肽對(duì)T2DM合并CAS患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)水平的影響，探討利拉魯肽對(duì)T2DM患者血管保護(hù)作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年2月三峽大學(xué)仁和醫(yī)院門診、內(nèi)分泌科住院部患者，體檢中心體檢者。健康對(duì)照組25例(NGT組)，OGTT試驗(yàn)排除T2DM，平均年齡(50.83±6.22)歲，男13例，女12例。1年之內(nèi)新診斷的T2DM合并CAS患者(CAS組)25例，男14例，女11例，平均年齡(52.28±6.16)歲。兩組性別、年齡無(wú)差異(P>0.05)。排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病。通過(guò)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血試驗(yàn)、胸片、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物測(cè)定排除肝腎功能不全及腫瘤、感染。在3個(gè)月內(nèi)未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥。1個(gè)月內(nèi)未服用降脂藥、阿司匹林等抗凝藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 一般生化指標(biāo)測(cè)定 受試者禁食8 h后于清晨抽取空腹肘靜脈血測(cè)空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。HbA1c用日本ARKRAY HA8160糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑檢測(cè)；血糖、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)使用美國(guó)雅培C8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。空腹胰島素(FINS)使用德國(guó)羅氏Cobas e411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)。腫瘤壞死因子(TNF)- α試劑盒購(gòu)自深圳精美生物工程公司。脂聯(lián)素(APN)測(cè)定采用放射免疫法(RIA)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)LINCO公司。血清脂肪細(xì)胞因子C1q/TNF相關(guān)蛋白(CTRP)9測(cè)定采用ELISA法，試劑盒購(gòu)自Adipobioscience公司。網(wǎng)膜素- 1(Omentin- 1)采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自北京愛(ài)迪博生物科技公司。

1.2.2 臨床指標(biāo)測(cè)定 測(cè)量體重、身高，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA- IR)。

1.3 頸動(dòng)脈檢查方法 采用PHILIPS IU22型彩色超聲診斷儀進(jìn)行頸動(dòng)脈檢查。頸動(dòng)脈正常：血管內(nèi)膜光滑，IMT<0.9 mm；血管內(nèi)中膜增厚：0.9 mm≤IMT≤1.3 mm；斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)為突出于內(nèi)膜表面或IMT>1.3 mm。IMT增厚和(或)斑塊形成判定為CAS。

1.4 藥物治療及干預(yù) CAS組患者給予為期4 w的二甲雙胍導(dǎo)入期治療。如無(wú)不良反應(yīng)，1 w內(nèi)將二甲雙胍逐步加量至1.5 g/d,維持3 w。導(dǎo)入期結(jié)束后,繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍,并同時(shí)給予患者利拉魯肽(諾和諾德公司)皮下注射。第1個(gè)月給予1.2 mg/d皮下注射，1個(gè)月后為1.8 mg/d皮下注射，療程40 w。療程結(jié)束后再次測(cè)定IMT。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料比較 CAS組BMI、TG、HbA1c、FPG、LDL、FINS、HOMA- IR、TNF- α、IMT高于NGT組(P<0.05或P<0.01)，HDL、Omentin- 1、APN、CTRP9低于NGT組(P<0.05或P<0.01)。兩組性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 利拉魯肽治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化 利拉魯肽治療后Omentin- 1、APN、CTRP9、HDL水平顯著上升(P<0.01)，F(xiàn)PG、HbA1c、TNF- α、LDL、FINS、HOMA- IR、TG、IMT水平顯著下降(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 IMT與各指標(biāo)的相關(guān)性 Omentin- 1、 APN、CTRP9、HDL與IMT負(fù)相關(guān)(r=-0.520，P=0.017;r=-0.542,P=0.012;r=-0.642,P=0.005;r=-0.625,P=0.005)，TNF- α、BMI、TG、HbA1c、LDL、FINS、HOMA- IR與IMT正相關(guān)(r=0.572,P=0.011;r=0.545,P=0.013；r=0.530,P=0.015;r=0.525,P=0.016;r=0.581,P=0.009;r=0.543,P=0.014;r=0.522,P=0.018)。

2.4 IMT變化量(ΔIMT)與各指標(biāo)變化量的相關(guān)性 利拉魯肽治療后IMT的變化與Omentin- 1 (r=-0.632,P=0.003)、APN(r=-0.589,P=0.009)、CTRP9(r=-0.625,P=0.004)、TNF- α(r=0.578,P=0.010)的變化相關(guān)。

表1 兩組臨床資料比較

與NGT組比較:1)P<0.05,2)P<0.01;與本組治療前比較：3)P<0.05,4)P<0.01

3 討 論

已發(fā)現(xiàn)低水平的Omentin- 1是周圍動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且參與了T2DM患者CAS的發(fā)生〔2，3〕。本研究發(fā)現(xiàn)CAS患者Omentin- 1水平降低，且Omentin- 1與IMT具有相關(guān)性，這進(jìn)一步說(shuō)明低水平的Omentin- 1在T2DM CAS的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。我們研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療后Omentin- 1水平升高，這與相關(guān)研究〔4,5〕結(jié)果一致。可能通過(guò)利拉魯肽通過(guò)Omentin- 1對(duì)IMT發(fā)揮了影響作用。APN在CAS的發(fā)生中發(fā)揮了重要的保護(hù)作用〔6〕。其機(jī)制可能與拮抗氧化應(yīng)激、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的炎癥、誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化、提高eNOS耦合，調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)產(chǎn)生、改善人體血管舒張有關(guān)〔7，8〕。有研究發(fā)現(xiàn)，APN與冠狀動(dòng)脈斑塊體積、壞死核心體積負(fù)相關(guān)。而本研究也發(fā)現(xiàn)APN與IMT負(fù)相關(guān)，這也證實(shí)其與CAS關(guān)系密切。人體研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠增加T2DM患者APN水平〔9〕。而本研究也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能增加APN水平，提示利拉魯肽可能通過(guò)對(duì)APN水平的影響降低了IMT。 TNF- α在CAS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要促進(jìn)作用。已證實(shí)利拉魯肽具有抑制TNF- α的作用〔10〕。本研究也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療后TNF- α水平降低。利拉魯肽對(duì)于TNF- α的抑制作用與參與了IMT水平的變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CTRP9能抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞的增殖，增加動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性〔11，12〕。這些提示CTRP9可能對(duì)CAS具有保護(hù)作用。我們研究發(fā)現(xiàn)CAS組CTRP9水平下降，這提示低水平的CTRP9參與了CAS的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)CTRP9與T2DM患者動(dòng)脈僵硬度密切相關(guān)，血清CTRP9濃度與T2DM患者動(dòng)脈僵硬度負(fù)相關(guān)〔13〕。本研究發(fā)現(xiàn)CTRP9與IMT負(fù)相關(guān)，這也證實(shí)其在CAS的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能增加CTRP9的水平，利拉魯肽對(duì)CTRP9水平的影響參與了IMT的變化。

本研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療后IMT的變化與Omentin- 1 、APN、CTRP9、TNF- α的變化相關(guān)，與其他因素?zé)o關(guān)。利拉魯肽能降低CAS患者IMT其機(jī)制可能與調(diào)控Omentin- 1、APN、TNF- α、CTRP9有關(guān),這并不依賴于利拉魯肽對(duì)糖脂代謝的影響。但本研究樣本量較少，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

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〔2016- 03- 15修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

潘敬芳(1980- )，女，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥研究。

R587.1

A

1005- 9202(2017)15- 3761- 02；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.052