徐鋒, 王鐵軍， 陸曉紅， 鹿先梅， 詹惠英

224000江蘇 無(wú)錫，無(wú)錫市婦幼保健院 宮頸科(徐鋒,陸曉紅，鹿先梅，詹惠英)，婦科(王鐵軍)

CO2激光氣化治療陰道上皮內(nèi)瘤變108例臨床分析

徐鋒, 王鐵軍△， 陸曉紅， 鹿先梅， 詹惠英

224000江蘇 無(wú)錫，無(wú)錫市婦幼保健院 宮頸科(徐鋒,陸曉紅，鹿先梅，詹惠英)，婦科(王鐵軍)

目的： 探討陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN)的臨床特征，以及評(píng)價(jià)CO2激光氣化治療VaIN的有效性及安全性。方法：收集2006年1月至2015年1月期間在無(wú)錫市婦幼保健院宮頸疾病診療中心行CO2激光氣化治療的108例VaIN患者臨床資料，回顧性分析其臨床特征及治療效果。結(jié)果：患者平均年齡(41.2±9.5)歲,平均隨訪時(shí)間(37.0±12.7)月。108例患者中有71例(65.7%)同時(shí)或先前診斷為外陰上皮內(nèi)瘤樣病變或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤樣病變以及宮頸癌。陰道鏡下病灶中位數(shù)為3，病變呈多灶性分布的臨床特點(diǎn)。其中接受高危型人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢查的患者86人，治療前HPV陽(yáng)性率為75.6%(65/86)。經(jīng)初始治療后病灶殘留率為14.8%(16/108)、初始治愈率為85.2%。隨訪期間病變復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率為8.3%。病灶殘留及復(fù)發(fā)患者均接受重復(fù)激光氣化治療。有2例因陰道鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)至腫瘤?？漆t(yī)師處治療，其余均治愈，累計(jì)治愈率為98.1%。術(shù)后發(fā)生陰道粘膜潰瘍伴感染1例，性生活滿意度下降3例。術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰率為76.9%，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(13.2±3.1)月。結(jié)論：VaIN的發(fā)生與外陰、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變以及宮頸癌密切相關(guān)，陰道鏡下病變呈多灶性分布的臨床特點(diǎn)。采用CO2激光氣化治療VaIN安全有效，初始治療后有一定的病變殘留率及復(fù)發(fā)率，但重復(fù)治療效果好，可作為VaIN安全有效的治療方案，術(shù)后應(yīng)注意嚴(yán)密隨訪。

CO2激光氣化； 陰道上皮內(nèi)瘤變； 治愈率

陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN)是指局限于陰道上皮內(nèi)層的不同程度的不典型增生病灶，是陰道浸潤(rùn)性癌的癌前病變階段[1]。長(zhǎng)期以來(lái)VaIN因無(wú)明顯臨床癥狀而未受到患者及臨床醫(yī)師的重視，導(dǎo)致延誤治療。近年來(lái)由于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)的革新、陰道鏡檢查技術(shù)的完善，VaIN的檢出率逐年升高[1-2]。目前國(guó)際上還沒(méi)有相關(guān)的治療指南，治療方法各異。國(guó)內(nèi)外僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道了激光氣化治療VaIN的療效[3-5]?，F(xiàn)對(duì)2006年1月至2015年1月期間在無(wú)錫市婦幼保健院宮頸疾病診治中心行CO2激光氣化治療的108例VaIN患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其臨床特征及CO2激光氣化治療的療效，為臨床醫(yī)生提供診治經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月至2015年1月期間在無(wú)錫市婦幼保健院宮頸疾病診療中心行CO2激光氣化治療的108例VaIN患者的臨床資料。記錄患者的相關(guān)臨床癥狀，包括異常陰道出血、分泌物增多等。診斷步驟包括陰道細(xì)胞學(xué)檢查、高危型HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查、醋酸白試驗(yàn)、碘試驗(yàn)和可疑病變部位行多點(diǎn)活檢。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)陰道鏡下病灶多點(diǎn)活檢病理確診為VaIN的患者，并自愿選擇CO2激光氣化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理活檢提示同時(shí)合并有陰道浸潤(rùn)癌或下生殖道其余部位惡性腫瘤患者；隨訪時(shí)間短于半年、主要資料不完整者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參加患者均簽署知情同意書。收集患者一般資料、治療前陰道鏡檢查及活檢結(jié)果、HPV感染狀況以及激光治療后隨訪結(jié)果。

1.2 手術(shù)方法

CO2激光治療儀系武漢華工激光醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)，激光波長(zhǎng)10.6μm，輸出功率10～50W。手術(shù)方法：患者取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾，利多卡因局部麻醉。陰道鏡再次檢查整個(gè)陰道壁，用盧戈氏碘溶液染色明確陰道壁碘染陰性區(qū)，確定激光部位和范圍。根據(jù)患者年齡、病灶部位、病變范圍,選擇激光功率的大小，一般控制在15W，如病人耐受力差，可下調(diào)至10W。激光束定位斑對(duì)準(zhǔn)病灶區(qū)，逐層氣化，深度控制在2～3 mm，寬度超越病變區(qū)5mm。單發(fā)性病灶采用單次激光治療。對(duì)于廣泛的陰道病變，為預(yù)防術(shù)后陰道粘連，根據(jù)情況選擇分次治療，間隔時(shí)間1～2個(gè)月。外陰及宮頸合并上皮內(nèi)瘤變的患者可同時(shí)根據(jù)病變嚴(yán)重程度選擇相應(yīng)的手術(shù)切除或破壞病灶的處理方案。所有激光手術(shù)醫(yī)師均為取得主治醫(yī)師以上職稱及醫(yī)用激光治療資質(zhì)的陰道鏡專科醫(yī)生。

1.3 隨訪內(nèi)容

患者在激光術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行第1次復(fù)查。治療后2年內(nèi)3～6個(gè)月隨訪1次，如連續(xù)3次陰道液基細(xì)胞學(xué)檢查(thin-cytologic test,TCT)結(jié)果陰性，可1～2年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括癥狀的詢問(wèn)、性生活滿意度調(diào)查、婦科檢查、細(xì)胞學(xué)檢查、高危型HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查。采用謝莉玲等設(shè)計(jì)的性生活滿意度調(diào)查問(wèn)卷，內(nèi)容包括性生活時(shí)間、性生活感受、性生活愉悅度(有無(wú)性交疼痛、性交困難)等[6]。隨訪截止時(shí)間2016年1月。

1.4 療效判斷

治愈標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后6個(gè)月時(shí)陰道鏡檢查及活檢組織學(xué)診斷均未發(fā)現(xiàn)病灶。殘留定義為治療后6個(gè)月內(nèi)陰道鏡檢查即有病變；復(fù)發(fā)定義為治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)陰道鏡檢查無(wú)病變，6個(gè)月后陰道鏡檢查及活檢又發(fā)現(xiàn)病變[5]。復(fù)發(fā)或殘留均經(jīng)陰道鏡下活檢病理確診。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及病例分布

108例VaIN患者年齡32～62歲，平均年齡(41.2±9.5)歲。因異常陰道流血或接觸性出血就診27例(25.0%)，陰道分泌物異常就診23例(21.3%)，無(wú)特異癥狀體檢發(fā)現(xiàn)58例(53.7%)。隨訪時(shí)間10～110個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(37.0±12.7)個(gè)月。其中陰道低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變39例(36.1%)，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變69例(63.9%)。25例患者合并宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)、17例患者合并外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(vulval intraepithelial neoplasia，VIN)、29例患者因CIN或?qū)m頸癌切除子宮，6例患者因其他良性疾病切除子宮?？傆?jì)有71例(65.7%)患者同時(shí)或先前有其余部位上皮內(nèi)病變史。86例患者治療前接受了高危型HPV 檢測(cè)，陽(yáng)性65例，陽(yáng)性率75.6%。

2.2 陰道鏡檢查情況

108例患者在陰道鏡下接受醋酸實(shí)驗(yàn)和碘試驗(yàn)后，呈現(xiàn)出白色病變、鑲嵌、異常血管、碘不著色等異常表現(xiàn)。其中68例(63.0%)患者病變局限于陰道上1/3段(包括陰道殘端)，其余40例患者病變位于陰道中、下1/3段或?yàn)檎麄€(gè)陰道彌漫性病灶。38例(35.2%)為單發(fā)病灶，70例( 64.8%)為多發(fā)病灶(2處以上)，病灶中位數(shù)為3。

2.3 手術(shù)情況及近遠(yuǎn)期并發(fā)癥的記錄

單次平均手術(shù)時(shí)間(10.5±4.7)分鐘(8～18分鐘)。根據(jù)病灶分布情況，初始激光治療次數(shù)為1～4次，平均(1.7±0.9)次。術(shù)后陰道排液時(shí)間平均(6.5±2.3)天。無(wú)尿道、膀胱、腸道損傷及陰道壁粘連等并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后發(fā)生陰道壁潰瘍伴感染1例，局部使用紅霉素軟膏及外用潰瘍散兩周后創(chuàng)面愈合良好。86例有性生活要求的年輕患者在治療結(jié)束半年后接受了性生活滿意度調(diào)查。83例治療前后性生活滿意度無(wú)差異，有3例患者表現(xiàn)為陰道干澀、性生活滿意度下降，其治療前均為陰道壁彌漫性病灶病例，激光治療次數(shù)3～4次。

2.4 療效評(píng)估

經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)病灶殘留16例，病灶殘留率為14.8%、初始治愈率為85.2%。病變殘留患者10例治療前為陰道高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者，6例為低級(jí)別上皮內(nèi)病變患者。殘留發(fā)生率在低級(jí)別組(15.4%)與高級(jí)別組(14.5%)相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在半年后的隨訪過(guò)程中復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率為8.3%，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后13～45月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間26月。復(fù)發(fā)患者治療前8例為陰道高級(jí)別上皮內(nèi)病變患者，1例為低級(jí)別上皮內(nèi)病變患者。高級(jí)別組復(fù)發(fā)率(11.6%)較低級(jí)別組(2.6%)升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)發(fā)患者中有7例持續(xù)HPV陽(yáng)性。病灶殘留及復(fù)發(fā)患者均經(jīng)重復(fù)激光氣化治療(3～4次)隨訪至今。有2例隨訪過(guò)程中因陰道壁鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)至腫瘤專科醫(yī)師處治療，累計(jì)治愈率為98.1%(106/108)。2例惡變患者治療前均為陰道高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者，治療前病灶數(shù)分別為3、5處，癌變時(shí)間分別為術(shù)后15、23個(gè)月，術(shù)后隨訪期間兩例高危型HPV檢測(cè)均持續(xù)陽(yáng)性。

2.5 HPV檢測(cè)情況

共86例患者術(shù)前進(jìn)行了HPV檢測(cè)，術(shù)前陽(yáng)性率75.6%(65/86)。術(shù)后50例HPV轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率76.9%(50/65)，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間(13.2±3.1)月。高危HPV持續(xù)感染15例，其中7例復(fù)發(fā)、2例惡變(表1)。高危HPV持續(xù)感染組病變殘留及復(fù)發(fā)率明顯升高(P=0.001)。

表1 術(shù)前HPV陽(yáng)性患者術(shù)后HPV感染轉(zhuǎn)歸與VaIN殘留及復(fù)發(fā)情況n(%)

3 討 論

3.1 VaIN的臨床特征

VaIN是女性下生殖道上皮內(nèi)瘤變中較少見(jiàn)的疾病，既往文獻(xiàn)報(bào)道約占女性下生殖道疾病的1%，且常發(fā)生在50～60歲絕經(jīng)后婦女[2,7]。近年來(lái)隨著HPV感染的增加和陰道鏡的廣泛使用，該病的檢出率不斷提高，且有年輕化的趨勢(shì)。本研究中發(fā)病年齡32～62歲，平均發(fā)病年齡(41.2±9.5)歲，較早期文獻(xiàn)報(bào)道[7]明顯有年輕化趨勢(shì)。本研究中大多數(shù)VaIN患者無(wú)特異性癥狀，少數(shù)偶有性交出血或陰道異常排液，因此陰道鏡下VaIN的臨床特點(diǎn)及陰道鏡指導(dǎo)下對(duì)可疑部位行組織學(xué)檢查，是VaIN診斷的主要依據(jù)。既往回顧性分析顯示，陰道鏡下此類患者病變呈多灶性分布，占50%以上，多位于陰道上端或陰道斷端縫合處[5,8]。本研究中，68例患者病變局限于陰道上1/3，其余40例患者病變位于陰道中、下1/3段或?yàn)檎麄€(gè)陰道彌漫性病灶。38例(35.2%)為單發(fā)病灶，70例( 64.8%)為多發(fā)病灶(2處以上)，病灶中位數(shù)為3。因此，在疑診VaIN進(jìn)行陰道鏡指導(dǎo)下活檢時(shí)，在醋酸實(shí)驗(yàn)和碘試驗(yàn)后，應(yīng)注意對(duì)全陰道進(jìn)行全面細(xì)致的檢查，特別是陰道上段，并有針對(duì)性地進(jìn)行多點(diǎn)取材，才能最大限度地避免病變的遺漏。

目前比較公認(rèn)的HPV感染與下生殖道鱗狀上皮內(nèi)病變關(guān)系密切。本研究中86例患者術(shù)前進(jìn)行了HPV檢測(cè)，術(shù)前陽(yáng)性率75.6%，也證實(shí)了HPV與VaIN間的密切關(guān)系。VaIN發(fā)病的高危因素包括CIN和宮頸癌病史、細(xì)胞學(xué)異常、HPV感染等[5、9-10]。本研究中65.7%的VaIN患者同時(shí)或先前診斷為外陰上皮內(nèi)瘤樣病變或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤樣病變以及宮頸癌,與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。VaIN病變可來(lái)自CIN病變的延續(xù)，也可單獨(dú)存在[10]，因此我們建議對(duì)CIN或VIN患者行陰道鏡檢查時(shí)應(yīng)同時(shí)注意仔細(xì)檢查陰道壁，對(duì)可疑區(qū)域應(yīng)取活檢，避免漏診。因CIN或?qū)m頸癌切除子宮的患者術(shù)后也應(yīng)長(zhǎng)期隨診陰道細(xì)胞學(xué)檢查。

3.2 激光氣化治療的安全性及有效性

VaIN因?yàn)椴课惶厥猓昂笈c尿道、膀胱、直腸關(guān)系密切，且病灶常隱蔽，治療棘手。尤其對(duì)于性活躍的年輕婦女，應(yīng)考慮治療方法對(duì)生理方面產(chǎn)生的影響。目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有相關(guān)的治療指南，可行的治療模式包括手術(shù)切除、腔內(nèi)放射治療、電灼、冷凝、微波、激光氣化等消融術(shù)和藥物治療等[11-15]。手術(shù)治療創(chuàng)傷較大、對(duì)手術(shù)者的技術(shù)要求高。電灼或冷凍治療則無(wú)法準(zhǔn)確控制治療深度，有損傷周圍臟器的風(fēng)險(xiǎn)。腔內(nèi)放療可引起陰道纖維化、縮窄和卵巢早衰，一般適用于老年患者或其他治療方法無(wú)效時(shí)。

CO2激光氣化治療以CO2為觸媒，利用激光對(duì)病變組織的熱效應(yīng)、光化學(xué)效應(yīng)、壓力效應(yīng)以破壞病變的組織，使病灶凝固、汽化、結(jié)痂，脫痂后新生的鱗狀上皮修復(fù)創(chuàng)面以達(dá)到去除病灶的目的。CO2激光能有效控制治療范圍和深度，對(duì)相鄰正常組織損傷小，術(shù)后組織愈合快，既往在婦科領(lǐng)域常用于宮頸及外陰的良性疾病的治療。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外也有報(bào)道用于VaIN的治療，但報(bào)道的病例數(shù)均較少，且多為單次激光治療[3,11,13]。我們的研究共收集了108例患者，具有樣本量大的優(yōu)勢(shì)，且有完整的術(shù)中情況記錄及術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)。術(shù)后僅出現(xiàn)1例陰道壁潰瘍伴感染，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。隨著激光治療次數(shù)的遞增，有3例患者表現(xiàn)為性生活滿意度下降，其治療前均為陰道壁彌漫性病灶病例。提示我們對(duì)于有性生活需求的彌漫性VaIN病例，選擇激光治療應(yīng)慎重并術(shù)前充分告知，取得患者的理解。我們的數(shù)據(jù)證明了激光治療VaIN具有安全、可重復(fù)和損傷小的優(yōu)點(diǎn)。

在國(guó)內(nèi)外報(bào)道中，激光消融治療VaIN的成功率為69%～79%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為25%～38%[3,11]。本研究中，初始治療后有16例發(fā)生病變殘留，初始治愈率為85.2%。數(shù)據(jù)分析顯示病灶殘留與治療前病變的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。推測(cè)與VaIN病變多灶性分布的臨床特點(diǎn)以及陰道壁解剖位置的特殊性有關(guān)。因此對(duì)術(shù)者進(jìn)行全面陰道鏡檢查專業(yè)技能的培訓(xùn)顯得尤為重要。隨訪期間有9例復(fù)發(fā)，但嚴(yán)格遵守隨訪流程，殘留及復(fù)發(fā)患者接受了重復(fù)激光治療，累計(jì)治愈率為98.1%。我們的研究進(jìn)一步證實(shí)重復(fù)、多次激光治療VaIN的有效性。既往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于VaIN激光治療失敗的患者常轉(zhuǎn)行手術(shù)或放療[13,15]，增加了對(duì)患者的創(chuàng)傷。我們的研究則采用了重復(fù)激光治療的辦法，研究結(jié)果顯示對(duì)于病變殘留及復(fù)發(fā)患者的治療同樣安全、有效，為這部分患者增加了一種治療方案的選擇。

3.3 復(fù)發(fā)及惡變的高危因素探討

激光氣化治療VaIN具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、治愈率高的優(yōu)點(diǎn)，但所有消融治療的缺點(diǎn)是不能獲得組織標(biāo)本供病理檢查。所以術(shù)前陰道鏡檢查評(píng)估及活檢診斷顯得尤為重要，避免遺漏惡性疾病，當(dāng)有可疑浸潤(rùn)時(shí)必須行手術(shù)切除。激光有時(shí)難以到達(dá)一些隱蔽的部位，病灶可以持續(xù)存在或復(fù)發(fā)。本研究中隨訪過(guò)程中9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.3%，復(fù)發(fā)患者中有7例術(shù)后檢查高危型HPV持續(xù)陽(yáng)性。有2例隨訪過(guò)程中因陰道鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)至腫瘤?？漆t(yī)師處治療，均為陰道高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者，治療前病灶數(shù)分別為3、5處，術(shù)后隨訪期間高危型HPV檢測(cè)結(jié)果均持續(xù)陽(yáng)性。HPV持續(xù)陽(yáng)性患者術(shù)后病變殘留、復(fù)發(fā)、惡變比例高達(dá)86.7%，較陰性組的4%顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示術(shù)前多病灶分布、術(shù)后持續(xù)高危HPV感染需警惕VaIN復(fù)發(fā)及惡變。提示對(duì)于此類患者可能需要增加隨訪頻率或選擇個(gè)體化的治療方案，如手術(shù)切除或局部放療。

VaIN的治療方法多樣，每種治療方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)，都存在一定的復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥。我們的研究證實(shí)了CO2激光氣化治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)、并發(fā)癥少、治愈率高的優(yōu)點(diǎn)，但仍需結(jié)合患者的年齡、病灶的大小、部位及數(shù)量、病變的級(jí)別等綜合考慮，選擇個(gè)體化的治療方法。無(wú)論采用哪種治療方案，長(zhǎng)期隨訪都是必要的，尤其是術(shù)前高級(jí)別上皮內(nèi)病變、術(shù)后持續(xù)高危HPV感染者更應(yīng)重視。

本研究的不足之處在于缺乏不同術(shù)式的對(duì)照研究，另外由于患者依從性的問(wèn)題，部分臨床資料的缺乏對(duì)于激光治療后病變復(fù)發(fā)的高危因素缺乏更深入的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。因此激光治療VaIN術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素還有待于進(jìn)一步深入探討。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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?臨床經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)交流?

2016- 07- 23 [

] 2017- 01- 11

△王鐵軍，E-mail: Iron.w@126.com

R737.34;R730.57

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.011

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