劉麗, 李濤, 郎錦義, 張軍, 李柏森, 徐柯

610041 成都 四川省腫瘤醫(yī)院，四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科

?臨床研究?

同步放化療聯(lián)合恩度治療ⅢB和ⅠV期非小細(xì)胞肺癌臨床研究*

劉麗, 李濤△, 郎錦義, 張軍, 李柏森, 徐柯

610041 成都 四川省腫瘤醫(yī)院，四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科

目的： 評價同步放化療(TP方案)聯(lián)合恩度治療ⅢB和ⅠV期非小細(xì)胞肺癌的近期療效和安全可行性。方法：60例ⅢB及ⅠV期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為2組，A組(觀察組)給予順鉑(25mg/m2/d，d1～d3)和紫杉醇(135mg/m2，d1)聯(lián)合化療，化療同時使用恩度(15mg/d，d1～d14)持續(xù)泵入，共四個周期。肺部原發(fā)灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行圖像引導(dǎo)下的適形調(diào)強(qiáng)放射治療，縱隔病灶照射劑量65～70Gy，胸部非縱隔病灶照射劑量66～90Gy，淋巴結(jié)照射劑量65～70Gy。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行累及野照射，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶照射劑量70～90Gy，骨轉(zhuǎn)移灶照射劑量40～55Gy，其他轉(zhuǎn)移灶40～60Gy。B組(對照組)除不使用恩度外，其余治療均與A組相同。結(jié)果：所有患者均完成治療計(jì)劃。A組：放射性食管炎13%(4例)，放射性肺炎3%(1例)，中性粒細(xì)胞下降67%(20例)，1年生存率為50%，局部復(fù)發(fā)率為23%(7例)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為37%(11例)。B組：放射性食管炎17%(5例)，放射性肺炎3%(1例)，中性粒細(xì)胞下降83%(25例)，1年生存率為67%，局部復(fù)發(fā)率為20%(6例)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為47%(14例)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是死亡的主要原因。結(jié)論：同步放化療聯(lián)合恩度治療ⅢB期和ⅠV期NSCLC安全可行，近期療效較好，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

非小細(xì)胞肺癌; 放化療法； 恩度； 近期療效

在全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率排行榜中，肺癌均占第一位。在中國，癌癥已經(jīng)成為首位死亡原因，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。2015年中國新發(fā)癌癥4，292，000例，肺癌成為最常見的新發(fā)癌癥類型和首位癌癥死亡原因[1]。對于ⅢB期的非小細(xì)胞肺癌患者，放化綜合治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段，且同步放化療優(yōu)于序貫治療已在業(yè)內(nèi)達(dá)成共識。盡管如此同步放化療對于不可切除的Ⅲ期肺癌患者5年生存率也僅有20%左右[2]。為了更好地保護(hù)正常器官，腫瘤局部放療劑量受到限制[3]，圖像引導(dǎo)下的適形調(diào)強(qiáng)放射治療(IGRT)在保護(hù)正常器官上具有一定優(yōu)勢，可以減少放療并發(fā)癥的發(fā)生。恩度作為血管生成抑制劑在NSCLC的治療上取得了一定的療效[4]。但同步放化療聯(lián)合恩度治療ⅢB和ⅠV期NSCLC相關(guān)研究少有報(bào)道。因此我們設(shè)計(jì)了采用IGRT與TP方案(紫杉類+卡鉑)同步并聯(lián)合恩度持續(xù)泵入治療ⅢB及ⅠV期NSCLC的研究，對60例NSCLC患者進(jìn)行了治療觀察，并分析了治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取本院自2013年12月～2015年1月收治的ⅢB期和ⅠV期NSCLC患者，所有患者均有病理學(xué)(纖維支氣管鏡活檢)或細(xì)胞學(xué)(痰脫落細(xì)胞學(xué)、肺穿刺細(xì)胞學(xué)或經(jīng)纖維支氣管鏡縱膈淋巴結(jié)穿刺)確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次治療的患者；ECOG評分PS為0～2分；血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能正常；心臟、骨髓功能正常；心電圖正常；經(jīng)病理確診的NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌或腺癌)；UICC (TNM)分期為ⅢB或ⅠV期；在平掃或增強(qiáng)CT上腫瘤邊界能清楚辨認(rèn)，腫瘤大小可測量；無惡性胸腔積液；既往無腫瘤病史；既往無可能影響治療按期完成的疾病；既往未接受過放療和/或化療；預(yù)計(jì)生存期3個月以上；患者和/或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：無明確病理依據(jù)；臨床分期為Ⅰ、Ⅱ及ⅢA；病灶在CT上無法明確辨認(rèn)或測量；有重要臟器功能不全和/或嚴(yán)重心臟疾病；既往有生物制劑過敏史；正在接受其他相關(guān)抗腫瘤治療；妊娠期或哺乳期婦女；有精神病史且未得到良好控制的患者；有嚴(yán)重的智力障礙或認(rèn)知功能障礙的患者；同時參加了其他臨床試驗(yàn)的患者。患者臨床特征如下表1。隨機(jī)分成2組，其中觀察組30例，對照組30例，兩組臨床基本情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 治療前所有患者均使用熱塑體模進(jìn)行治療體位固定，然后進(jìn)行定位CT掃描，掃描同時測量病灶動度。在IGRT工作站進(jìn)行靶區(qū)勾畫，進(jìn)行靶區(qū)勾畫的醫(yī)生事先指定。同時在IGRT工作站勾畫脊髓、心臟、食管、雙側(cè)肺組織等重要器官。靶區(qū)定義如下：GTV-T：CT上可見腫瘤組織；CTV-T：在GTV的基礎(chǔ)上外放6mm，如為中心型NSCLC并侵犯主支氣管或葉支氣管，則外放10mm；PTV-T：根據(jù)定位CT測得的數(shù)據(jù)在X，Y，Z三個方向進(jìn)行外放。GTV-N：短徑≥10mm的淋巴結(jié)[5]。PTV-N：根據(jù)定位CT測得的數(shù)據(jù)在X，Y，Z三個方向進(jìn)行外放。處方劑量如下：中央型肺癌GTV-T：2～2.5Gy/f，一周照射五次，每天一次，總劑量達(dá)到65～70Gy(總劑量是指生物等效劑量，Biological Equivalent Dose，BED)；周圍型肺癌GTV-T：3～5Gy/f，隔一天照射一次，總BED為66～90Gy；

表1 患者臨床特征

注：*由于其中兩格期望頻數(shù)小于5，故使用Fisher確切概率法進(jìn)行差異性分析。其余均采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

CTV-T單次分割劑量同相對應(yīng)的GTV-T，總BED46～56Gy；GTV-N：2～2.5Gy/f，BED為65～70Gy。出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)，則對全腦進(jìn)行照射，劑量為30Gy/15f/21d，如轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)，則全腦照射劑量為30Gy/10f/14d，全腦放療同時針對轉(zhuǎn)移病灶行IGRT或立體定向放射治療(SRT)，最終使顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的總BED達(dá)到70～90Gy，對于發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移且有疼痛的患者針對轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行照射，總BED達(dá)到40～55Gy，其他部位出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶，對直徑≥10mm者進(jìn)行照射，BED達(dá)到40～60Gy。治療執(zhí)行全部采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司Axesse加速器，配備160片Agility MLC。正常組織評價標(biāo)準(zhǔn)如下：脊髓1CC劑量≤40Gy，Dmax≤45Gy；健側(cè)肺V20≤20%,V5≤60%；患側(cè)肺V20≤30%,V5≤65%；食管V05≤50%，Dmax≤60Gy；心臟V50≤20%。治療期間當(dāng)GTV-T劑量達(dá)到40～50Gy時復(fù)查帶膜CT，修改放療計(jì)劃。

1.2.2 化療方案如下 紫杉醇劑量為135mg/m2，d1+順鉑25mg/m2/d，d1～3，21～28天為一個周期，化療藥物使用前給予預(yù)處理，常用藥物為地塞米松，苯海拉明等。治療期間常規(guī)給予止吐治療，使用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療骨髓抑制。

1.2.3 恩度治療方案 每個化療周期第一天開始聯(lián)合使用恩度(15mg，d1～d14)，恩度采用持續(xù)泵入的方式給藥，共使用4個周期。

1.3 治療效果和毒副作用評價

采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)評價放療毒副反應(yīng)，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)評價化療毒副反應(yīng)，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價治療效果，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)及病變進(jìn)展(PD)。以RR(CR+PR)/總例數(shù)×100%為總有效率。治療結(jié)束后第一年，每三個月復(fù)查一次血常規(guī)、生化、胸部CT、頭部MRI、腹部彩超，治療后第2～3年每6個月復(fù)查一次上述項(xiàng)目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 22.0軟件進(jìn)行計(jì)算，比較兩組臨床特征的差別時，兩格期望頻數(shù)小于5使用Fisher確切概率法進(jìn)行差異性分析，其他情況采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。觀察組和對照組的療效及毒副作用比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 近期效果

采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價結(jié)果如下：觀察組：CR 10例，PR 10例，SD 6例，PD 4例。有1例于治療后3個月死亡。RR為67%。對照組：CR 8例，PR 9例，SD 8例，PD 5例。RR為57%。具體參見表2。采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對觀察組和對照組的療效進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 毒副反應(yīng)結(jié)果

整個放療及隨訪期間有1例出現(xiàn)3級急性放射性食管炎。根據(jù)治療結(jié)束后6個月患者的胸部CT結(jié)果進(jìn)行晚期損傷評估，結(jié)果有1例出現(xiàn)Ⅲ級肺損傷(以上2例患者均出現(xiàn)在觀察組)。發(fā)現(xiàn)后立即停止放療，給予相關(guān)對癥處理后2周，癥狀緩解，修改放療計(jì)劃后順利完成后續(xù)治療?；熞鸬亩靖狈磻?yīng)，根據(jù)WHO對毒副反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)Ⅲ級毒副反應(yīng)的主要是中性粒細(xì)胞下降和血小板下降，但是兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他的毒副作用分級都在1～2級。發(fā)現(xiàn)后給予對癥處理，效果良好，均未影響化療進(jìn)程。見表3。

表3 兩組放化療毒副反應(yīng)比較

注：*由于四格表中存在期望頻數(shù)小于5的情況，故使用Fisher確切概率法進(jìn)行差異性分析。其余均采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。晚期食管損傷、頭昏頭痛由于數(shù)據(jù)原因無法進(jìn)行χ2檢驗(yàn)

2.3 生存率比較

對兩組生存情況進(jìn)行了隨訪，生存曲線見圖1。觀察組：隨訪時間為3～33個月，中位隨訪12.5個月，隨訪率97%(有1例失訪)。1年生存率為50%。局部復(fù)發(fā)率為23%(7/30)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為37%(11/30)。 對照組：隨訪時間為3～33個月，中位隨訪13.5個月，隨訪率97%(有1例失訪)。1年生存率為67%。局部復(fù)發(fā)率為20%(6/30)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為47%(14/30)。采用log-rank檢驗(yàn)對兩組的生存曲線進(jìn)行差異性分析，結(jié)果顯示，χ2=1.320，P=0.251，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討 論

肺癌患者就診時大部分已經(jīng)是Ⅲ期或者ⅠV期，基本喪失手術(shù)機(jī)會。對于這部分患者，治療方案必須局部與全身并重，放化綜合治療已成為一種主要的治療方式。新近的研究都顯示在同步放化療和序貫放化療的比較中，同步放化療顯示出了總生存率上的優(yōu)勢[6]，但同時也表現(xiàn)出了較嚴(yán)重的毒性和副作用，既往的研究顯示改變放療技術(shù)可以將腫瘤的治療劑量提高10～20Gy，同時不會引起嚴(yán)重的放療反應(yīng)[7]。因此在本項(xiàng)研究中我們使用IGRT作為放療方式，希望在治療中和治療后可以降低毒副反應(yīng)，從而改善患者對治療的耐受性，提高患者生存質(zhì)量。

由于IGRT在提高靶區(qū)劑量的同時又考慮了器官內(nèi)運(yùn)動帶來的誤差，充分發(fā)揮了放射治療的優(yōu)勢，在緩解患者因肺部腫瘤引起的局部癥狀的同時也為化療更好的發(fā)揮作用奠定了基礎(chǔ)。而利用動態(tài)CT根據(jù)腫瘤的退縮情況修改放療計(jì)劃，則達(dá)到了精確放射治療的目的，同時也減少了對正常肺組織和靶區(qū)周圍其他正常組織不必要的照射。我們的研究顯示采用IGRT進(jìn)行同步放化療Ⅲ級急性放射性食管炎的發(fā)生率是3%(只有1例)，而傳統(tǒng)同步放化療導(dǎo)致的重度放射性食管炎的發(fā)生率是8%[8]，我們的研究中出現(xiàn)2級急性放射性肺炎的患者只有1例，沒有患者出現(xiàn)3級急性放射性肺炎。晚期肺損傷的結(jié)果是：觀察組有33%(10例)患者出現(xiàn)了2級晚期肺損傷，3%(1例)出現(xiàn)晚期3級肺損傷；對照組有26%(8例)患者出現(xiàn)了2級晚期肺損傷，沒有出現(xiàn)晚期3級肺損傷。既往研究顯示急性放射性肺炎的發(fā)生率大概為22%～40%[9]，3級晚期肺損傷的發(fā)生率大概為3%[10]。同步放化療的患者在治療期間往往會出現(xiàn)骨髓抑制，大部分為1～2級[11]，我們的研究結(jié)果與之基本相符，整個治療期間3級中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率在觀察組和對照組分別為7%和13%，沒有一例出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞下降，這些都與精確放療優(yōu)勢有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高[12]，NCCN指南推薦對于1～3個腦轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)患者行手術(shù)序貫全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT)(1類推薦)，或者立體定向放射治療(stereotatic radiosurgery,SRS)，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行SRT+WBRT(1類推薦)。盡管有研究提示W(wǎng)BRT聯(lián)合SRS在延長總生存率上無獲益[13]，但是在降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢[14]。所以我們在本研究中采用了這種方法。

同期放化療的療效雖然得到了廣泛肯定，但是究竟該選擇哪種化療藥物以及該化療藥物的劑量到底該選擇多大，目前還有很多爭議。在藥物選擇上目前研究比較多的主要有以下幾種：紫杉醇類，長春瑞濱，吉西他濱，依立替康等。不論選擇哪種藥物幾乎所有的研究都同時聯(lián)合了鉑類[15](其中大多數(shù)是聯(lián)合順鉑)。關(guān)于劑量方面有兩種選擇，一是全量或接近全量的化療，另一種是每周方案的化療。由于CALGB39801和LAMP研究發(fā)現(xiàn)[16-17]小劑量每周同期化療方案力度不足，對提高療效獲益不大，因此我們選擇了同步全量周期方案化療。自從1971年Folkman提出腫瘤生長依賴血管形成的觀點(diǎn)以來，研究人員在抑制新生血管方面進(jìn)行了大量的工作。研究證實(shí)抗血管生成治療已經(jīng)成為治療腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個重要研究領(lǐng)域[18-19]，在本研究中我們設(shè)計(jì)并且選用了血管內(nèi)皮抑素—恩度。與化療藥物不同，血管內(nèi)皮抑素沒有明顯的毒性[20]，而且它也不會誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生，這是因?yàn)樗淖饔冒悬c(diǎn)為遺傳穩(wěn)定的血管內(nèi)皮細(xì)胞。國內(nèi)外的研究均顯示恩度與化療聯(lián)合可以顯著提高晚期NSCLC的療效[21-22]。且恩度與放療聯(lián)合也取得了很好的短期療效[23]。

報(bào)道顯示血管抑制劑聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性的NSCLC，1年生存率為50%[24]，我們的研究觀察組為50%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。但近期療效明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，初步判斷提高的原因可能是與恩度改善了細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，對放化療的共同增敏效應(yīng)所致[25]。有研究證實(shí)當(dāng)放療與抗血管生成藥物聯(lián)用不但能提高腫瘤的氧合狀態(tài)、延緩腫瘤生長，還可以提高局控率[26]。已有研究證實(shí)，對內(nèi)皮細(xì)胞而言放療致死的主要原因是細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑能減少血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，與放射治療起到協(xié)同作用[27]。而恩度通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、對腫瘤細(xì)胞的抑制發(fā)揮細(xì)胞周期非特異性[28]。本研究發(fā)現(xiàn)同步放化療聯(lián)合恩度進(jìn)行抗血管生成治療不但近期效果明顯，而且沒有明顯毒副反應(yīng)。

在本研究中治療前有4例腦轉(zhuǎn)移患者伴有頭昏、頭痛或嘔吐，經(jīng)治療后癥狀全部緩解，緩解率為100%，治療前因骨轉(zhuǎn)移有疼痛癥狀的患者共8例，經(jīng)治療后有7例疼痛完全緩解，緩解率為87%。證實(shí)了IGRT在晚期NSCLC的治療中具有提高療效，改善生存質(zhì)量的重要意義。整個治療過程中沒有患者發(fā)生死亡，對治療方案的耐受性也比較好，表示同步放化療聯(lián)合恩度持續(xù)泵入的治療在臨床具有可行性，值得積累病例繼續(xù)推廣。但生存曲線顯示兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分析原因可能有以下幾點(diǎn)：1.樣本數(shù)量偏少，由于該項(xiàng)研究對患者一般情況及經(jīng)濟(jì)情況均要求較高，因此符合條件的病例數(shù)相對較少，入組較慢;2.ⅢB期患者局部腫瘤大小、位置及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均不同，IV期患者轉(zhuǎn)移的部位、數(shù)量及放療劑量也有差異，混雜因素較多。本研究是一個初期探討，證明該治療方案的安全可行性，下一步應(yīng)進(jìn)行更深一步的臨床研究，比如設(shè)計(jì)多中心臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大樣本量，增加入組速度，并且對所有患者的分期、腫瘤大小、部位、轉(zhuǎn)移灶情況等進(jìn)行分層分析，相信不斷深入的研究會為我們帶來更加準(zhǔn)確的結(jié)果。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

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StudyonConcomitantRadiotherapyandChemotherapyCombinatingwithEndostatinforⅢBandⅠVStageNon-smallCellLungCancer*

Liu Li, Li Tao△, Lang Jinyi, Zhang Jun, Li Baisen, Xu Ke

(DepartmentofRadiationOncology,SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectranicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the efficacy and toxicity of concomitant radiotherapy and chemotherapy combinating with endostatin for IIIB and IV stage non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods: 60 cases of IIIB and IV stage NSCLC were enrolled and randomized into two groups. Group A：30 cases with IIIB and IV stage NSCLC were treated with 4 cycles of paclitaxel (135mg/m2，d1)，cisplatin(25mg/m2/d，d1～d3)and endostatin (15mg/d，d1～d14). By concomitant radiotherapy(IGRT) ，the dose of central tumor and lymph node are the same: 65-70Gy，peripheral tumor is 66-90Gy. Group B：30 cases were treated with the same way besides endostatin.Results: All patients finished treatment. Acute radiation-induced esophagitis was 13% and 17%, pneumonitis was 3% for the two groups, leucopenia was 67% and 83%，the 1-year overall survival rate was 77% and 67%，the 1-year local progression-free survival rate was 60% and 50% respectively in group A and B.Conclusion: Concomitant radiotherapy and chemotherapy combinating with endostatin for IIIB and IV stage NSCLC can be well tolerated and the toxicity is tolerable. Results of this study are encouraging, though long-term results should be followed up.

Non-small cell lung cancer; Chemoradiotherapy; Endostatin; Prognosis

2016- 12- 14 [

] 2017- 05- 25

*四川省科技廳科研項(xiàng)目(編號05SG022-013)

△李濤，E-mail:litaoxmf@126.com

R730.53;R730.54;R734.2

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.005

Liu L， Li T， Lang JY，et al. Study on concomitant radiotherapy and chemotherapy combinating with endostatin for ⅢB and ⅠV stage non-small cell lung cancer[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(4):265-270.[劉麗,李濤,郎錦義,等. 同步放化療聯(lián)合恩度治療ⅢB和ⅠV期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(4):265-270.]