尹 凱，周 堃，顏躍勇，粟 敏

(成都理工大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，四川 成都 610059)

對利福噴丁在不同溶劑中結(jié)晶產(chǎn)品的堆密度和溶出率研究

尹 凱，周 堃，顏躍勇，粟 敏

(成都理工大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，四川 成都 610059)

對利福噴丁在不同溶劑中冷卻結(jié)晶產(chǎn)品的堆密度和溶出率進(jìn)行了實(shí)驗研究。研究發(fā)現(xiàn)使用乙酸作為溶劑，可以得到顆粒狀晶體，從而降低了利福噴丁的堆密度，達(dá)到工廠中包裝過程堆積密度小于3.0mL/g的要求。同時選擇了對原料進(jìn)行分3次進(jìn)行結(jié)晶，并且在最后一次冷卻結(jié)晶后加入正辛醇溶析結(jié)晶的方法，有效的提高了結(jié)晶產(chǎn)品的收率，可以達(dá)到86%的質(zhì)量收率。剩余母液中的利福噴丁可以通過蒸發(fā)乙酸溶劑的過程來回收。3次結(jié)晶出來的產(chǎn)品純度都在工廠要求的94.5%以上，溶出率在73%以上，均可達(dá)到國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和工廠出廠要求。

利福噴??；堆密度；溶出率；冷卻結(jié)晶

利福噴丁是一種新型半合成的利福霉素類抗生素，與利福平具有相似的抗菌活性[1]，具有毒性低、半衰期長的特點(diǎn)。利福噴丁對金黃色葡萄球菌和其他革蘭氏陽性菌及某些革蘭氏陰性菌有殺滅或抑菌作用[2-3]，對結(jié)核分支桿菌和麻風(fēng)桿菌的作用尤為突出，是治療結(jié)核病首選一線藥物之一，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[4-5]。其抗菌機(jī)理主要作用于細(xì)菌的RNA多聚酶，使DNA和蛋白質(zhì)合成受阻而達(dá)到抗菌作用[6]。

結(jié)晶是固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程，在化學(xué)和制藥工業(yè)中廣泛用于分離和提純產(chǎn)品[7]。藥物結(jié)晶是藥物生產(chǎn)中的主要技術(shù)過程, 廣泛用于藥物活性組分及其中間體、賦形劑的生產(chǎn)中。在醫(yī)藥行業(yè)中，有85%的產(chǎn)品是固體產(chǎn)品[8]，而這些固體產(chǎn)品的生產(chǎn)過程全都離不開結(jié)晶操作[9-10]。因為藥物是用來對人體疾病進(jìn)行治療的，所以其結(jié)晶的純度就顯的非常重要，常常會因為藥物提煉不純，微量毒副作用物質(zhì)的存在會使藥物的應(yīng)用達(dá)不到應(yīng)有的效果[11]。

目前，由于國內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)中得到的利福噴丁晶習(xí)為長柱狀，導(dǎo)致了堆積密度較高，影響后期膠囊的分裝工作。在利福噴丁生產(chǎn)中，結(jié)晶單元是決定產(chǎn)品最終質(zhì)量的關(guān)鍵步驟[12]。因為結(jié)晶工藝條件的好壞直接影結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過程的經(jīng)濟(jì)效益。結(jié)晶過程操作參數(shù)如結(jié)晶溫度、加料速率、攪拌速率、結(jié)晶液濃度、pH值、添加劑、溶劑配比、晶種量、加晶種時機(jī)等均可能對產(chǎn)品質(zhì)量(純度、粒度及粒度分布、晶習(xí)、晶型)和結(jié)晶收率有較大的影響[13-14]。而對于利福噴丁結(jié)晶過程，因為工業(yè)原料的純度為94.5%，已經(jīng)在國家醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)之上，所以主要把產(chǎn)品的堆密度和溶出率作為考察指標(biāo)。

1 實(shí)驗部分

1.1 實(shí)驗原料

利福噴丁，三九長征制藥廠，純度>94.5%；乙酸、丙酮、三氯甲烷、甲醇、正辛醇均為分析純。

1.2 實(shí)驗方法

準(zhǔn)確稱量30g利福噴丁和相應(yīng)的有機(jī)溶劑置于結(jié)晶器中攪拌并加熱至58～62℃使之完全溶解；調(diào)節(jié)超級恒溫水浴的溫度控制器以一定的降溫速率進(jìn)行冷卻結(jié)晶；待溶液出現(xiàn)爆發(fā)成核之前加入晶種；繼續(xù)降溫至終點(diǎn)過濾；用少量乙醇洗滌產(chǎn)品后，移入真空干燥箱烘干后進(jìn)行產(chǎn)品分析。

1.3 分析方法

溶出率的檢測方法：以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液900mL為溶劑，攪拌30min，轉(zhuǎn)速為75 r/min，過濾，精密量取濾液2mL置于10mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，用分光光度法在474nm的波長處測定吸收度，從而檢驗溶出率。

堆密度的檢測方法：根據(jù)工廠規(guī)定，將1g干燥的產(chǎn)品倒入10mL帶刻度的玻璃試管中，水平輕微晃動試管使試管中的利福噴丁粉末上部平整，然后讀出對應(yīng)的體積，即得到利福噴丁粉末的堆積密度。

晶體粒度：采用Mastersizer激光粒度儀測定，分散相采用利福噴丁的水飽和溶液。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑對結(jié)晶產(chǎn)品的堆密度和溶出率的影響

圖1 不同溶劑中結(jié)晶出來的利福噴丁堆密度

本文研究了乙酸、甲醇和氯仿三種溶劑對產(chǎn)品的影響。從圖1可以發(fā)現(xiàn)，從甲醇和氯仿中生產(chǎn)出的利福噴丁產(chǎn)品堆密度比原料的堆密度略有升高，未達(dá)到工廠規(guī)定要求(<3.0mL/g)。從乙酸中生產(chǎn)的利福噴丁產(chǎn)品堆密度為2.6mL/g，完全可以用于工廠中膠囊的灌裝工作。從圖2可以發(fā)現(xiàn)，從三種溶劑中結(jié)晶出的產(chǎn)品的溶出率都較原料有所提高，這可能是由于產(chǎn)品中沒有出現(xiàn)原料中結(jié)塊現(xiàn)象的原因。從掃描電鏡圖片(圖3)可以看出乙酸中結(jié)晶產(chǎn)物結(jié)晶形態(tài)確實(shí)發(fā)生了較大改變，長徑比變短，為顆粒狀。因此，本文選擇乙酸作為利福噴丁重結(jié)晶的溶劑。

圖2 不同溶劑中結(jié)晶出來的利福噴丁溶出率

(a) methanol; (b) ethanol; (c) chloroform; (d) acetic acid.

2.2 產(chǎn)品粒度對堆密度和溶出率的影響

在乙酸溶劑中將利福噴丁進(jìn)行重結(jié)晶，結(jié)晶過程中通過控制不同的降溫速率來得到平均粒度不同的產(chǎn)品，用粒度分析儀測出它們的主粒度，然后測量出它們的堆密度和溶出率。從圖4可以看出，隨著利福噴丁產(chǎn)品平均粒度的增加，它的堆積密度有所下降，當(dāng)平均粒度在31μm以上時，產(chǎn)品可以滿足工廠包裝過程中堆密度小于3mL/g的技術(shù)要求。從圖5可以看出，晶體粉末平均粒度越小利福噴丁的溶出率越高，也就是藥物利用率越高，所以平均粒度低更有利。

圖4 利福噴丁平均粒度與堆積密度的關(guān)系

圖5 利福噴丁平均粒度與溶出率的關(guān)系

2.3 結(jié)晶次數(shù)對產(chǎn)品純度的影響

利福噴丁單次結(jié)晶的收率小于50%，為了減少溶劑的使用量和提高綜合收率，實(shí)驗采用多次冷卻重結(jié)晶。產(chǎn)品純度隨重結(jié)晶次數(shù)變化，如圖6所示，第一次結(jié)晶產(chǎn)品純度最高，隨著次數(shù)的增加產(chǎn)品純度呈下降趨勢，當(dāng)?shù)?次重結(jié)晶時產(chǎn)品的純度已經(jīng)下降到94.2%，而國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)不低于93.5%，廠里內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)不低于94.5%，因此最多采用3次重結(jié)晶。

2.4 溶析劑使用量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響

正辛醇不溶解利福噴丁，但可以溶解利福噴丁中的雜質(zhì)，有利于利福噴丁的提純，且正辛醇的沸點(diǎn)(196℃)與溶劑乙酸的沸點(diǎn)(117.9℃)差異明顯，可較好的回收產(chǎn)品和母液。從圖7可以看出，隨著正辛醇的增加，利福噴丁產(chǎn)品純度有所下降，當(dāng)正辛醇摩爾比占到50%時，產(chǎn)品純度下降到94.34%，低于工廠中內(nèi)部操作標(biāo)準(zhǔn)。所以正辛醇的摩爾比最多加入到40%為好。

圖6 重結(jié)晶次數(shù)與產(chǎn)品純度的關(guān)系

圖7 正辛醇摩爾分率與產(chǎn)品純度的關(guān)系

3 結(jié)論

本文在現(xiàn)有工業(yè)基礎(chǔ)上，對利福噴丁結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗，并對結(jié)晶過程中的操作參數(shù)對產(chǎn)品的影響進(jìn)行了實(shí)驗研究。研究發(fā)現(xiàn)使用乙酸作為溶劑，可以得到顆粒狀晶體，從而降低了利福噴丁的堆密度，達(dá)到工廠中包裝過程堆積密度小于3.0mL/g的要求。同時選擇了對原料進(jìn)行分3次進(jìn)行結(jié)晶并且在最后一次冷卻結(jié)晶后加入正辛醇溶析結(jié)晶的方法，有效的提高了結(jié)晶產(chǎn)品的收率，可以達(dá)到86%的質(zhì)量收率。剩余母液中的利福噴丁可以通過蒸發(fā)乙酸溶劑的過程來回收。3次結(jié)晶出來的產(chǎn)品純度都在工廠要求的94.5%以上，溶出率在73%以上，完全能夠達(dá)到國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和工廠出廠要求。

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(本文文獻(xiàn)格式：尹 凱，周 堃，顏躍勇，等.對利福噴丁在不同溶劑中結(jié)晶產(chǎn)品的堆密度和溶出率研究[J].山東化工，2017，46(08)：33-35，39.)

Study in Cooling Rifapention and Crystallization Product's Bulk Density and Dissolution Rate in Different Solvents

YinKai,ZhouKun,YanYueyong,SuMin

(College of Materials and chemistry & Chemical Engineering, Chengdu University of Technology, Sichuan Chengdu 610059, China)

In this paper, the experiment study is mainly focus on cooling rifapention and crystallization product's bulk density and dissolution rate in different solvents. In the study, cooling crystallization product will be granular crystal when use acetic acid as solvent. Thus rifapentine bulk density can be reduced that can reach the requirement of bulk density less than 3.0 ml/g in factory packaging process. At the same time, choosing a way that crystalled raw material in three times and n-octanol solventing-out crystallization after the final cooling crystallization can enhance crystallization product's yield effectively. The quality of the yield can reach to 86%. The rifapentine that remains in remaining mother liquor can be recycle by evaporating acetic acid solution. The crystallization productry stalled in three times can reach both national drug standards and facroty requirements that purity exceed 94.5% and dissolution rate exceed 73%.

rifapention; bulk density;dissolution rate;cooling crystallization

2017-03-01

尹 凱(1993—)，四川綿陽人，本科生，專業(yè)方向化學(xué)工程與工藝；通信作者：周 堃(1981—)，副教授，分離與純化技術(shù)。

TQ460.1

A

1008-021X(2017)08-0033-03