李佶 蔡詩瑩 戴煜婷 倪坤彥

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032

補(bǔ)腎活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

李佶 蔡詩瑩 戴煜婷 倪坤彥

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032

[目的]觀察比較基于補(bǔ)腎活血法的自擬補(bǔ)腎活血方與達(dá)芙通治療對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的不同影響。[方法]選擇符合本研究診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)的病人200例，隨機(jī)分為2組，即治療組100例和對照組100例。治療組予自擬補(bǔ)腎活血方治療，對照組采用達(dá)芙通治療，觀察比較兩組的妊娠12周通過率和妊娠結(jié)局。[結(jié)果]治療組妊娠12周通過83例，成功分娩80例，12周妊娠通過率87%，成功分娩率84.2%；對照組妊娠12周通過70例，成功分娩66例，12周妊娠通過率75%，成功分娩率71.0%。治療組12周妊娠通過率及成功分娩率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。[結(jié)論]與達(dá)芙通相比，基于補(bǔ)腎活血法的自擬補(bǔ)腎活血方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的12周妊娠通過率及妊娠結(jié)局均更優(yōu)，值得進(jìn)一步研究。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；滑胎；補(bǔ)腎活血法；達(dá)芙通；妊娠通過率；妊娠結(jié)局；中醫(yī)藥治療

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指與同一配偶發(fā)生連續(xù)2次及2次以上的自然流產(chǎn)[1]。RSA病因復(fù)雜，約有0.5%～1%的育齡期婦女受到RSA的困擾[2]，其自然流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增多而增加。有1次自然流產(chǎn)史者，再次妊娠流產(chǎn)率約為13%～17%；2次自然流產(chǎn)后，再次妊娠流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為第1次的3倍，發(fā)生率達(dá)38%；有4次以上流產(chǎn)史者，如得不到適當(dāng)治療，多數(shù)再次妊娠流產(chǎn)[3]。

臨床上，中醫(yī)各醫(yī)家對RSA的認(rèn)識各有不同，但補(bǔ)腎為治療流產(chǎn)的第一大法已經(jīng)得到公認(rèn)。各醫(yī)家針對不同病因病機(jī)，辨證施治，以補(bǔ)腎為主，兼有健脾益氣、活血化瘀、疏肝解郁、調(diào)補(bǔ)氣血、養(yǎng)陰清熱等，雖然一定程度上提高了保胎成功率，但是效果仍然不理想。而西醫(yī)治療RSA，地屈孕酮是目前比較公認(rèn)的藥物。因此，本研究采用基于補(bǔ)腎活血法的自擬補(bǔ)腎活血方與達(dá)芙通進(jìn)行前瞻性隨機(jī)陽性藥物對照臨床研究，觀察自擬補(bǔ)腎活血方治療RSA的療效。

1 臨床資料

1.1 病例選擇 病例來源于2014年9月至2016年3月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院就診并符合RSA診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版中RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：與同一性伴侶連續(xù)2次或以上自然流產(chǎn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）與同一性伴侶，連續(xù)自然流產(chǎn)2次或2次以上；（2）血β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）診斷妊娠；（3）按末次月經(jīng)和第一次HCG值判斷妊娠天數(shù)小于40天（保證干預(yù)措施能夠持續(xù)超過4周）；（4）簽署知情同意書者；（5）確認(rèn)宮內(nèi)妊娠診斷要有一定的時(shí)間，入組時(shí)不能立即排除患者異位妊娠可能，需在妊娠約40天時(shí)借助超聲檢查排除異位妊娠，入組前告知患者風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾??；（2）異位妊娠；（3）嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等器質(zhì)性病變和嚴(yán)重疾病者；（4）對治療藥物過敏者。

1.5 剔除、脫落與終止標(biāo)準(zhǔn) （1）納入試驗(yàn)后未按試驗(yàn)方案規(guī)定進(jìn)行檢查、服藥者；（2）試驗(yàn)過程中受試者依從性差，從而影響試驗(yàn)的有效性評價(jià)者；（3）試驗(yàn)過程中受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件或特殊情況，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；（4）受試者本人或配偶要求退出試驗(yàn)而中途退出試驗(yàn)或失訪的病例。

2 研究方法

2.1 治療方法 治療組：給予自擬補(bǔ)腎活血方治療，此方主要藥物組成為菟絲子15g、杜仲15g、續(xù)斷15g、桑寄生15g、當(dāng)歸6g、川芎9g等。1劑/日，龍華醫(yī)院藥劑科代煎機(jī)煎2次，共計(jì)500mL，真空包裝2袋，分2次飯后半小時(shí)服用。對照組：給予達(dá)芙通治療，達(dá)芙通由荷蘭蘇威制藥公司生產(chǎn)，10mg/片，2次/日，一次20mg，口服。

2.2 樣本數(shù)量估算

根據(jù)對照組達(dá)芙通對RSA的療效為75%，預(yù)計(jì)治療組提高10%的有效率，檢驗(yàn)效能β=0.10，α= 0.05，治療組與對照組按照1:1比率入組，按照10%脫落率，經(jīng)STATA11.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算得出每組各93例。考慮到受試者的依從性，每組各100例。（計(jì)算公式：）

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 主要療效指標(biāo) (1)妊娠12周通過率：B超提示宮內(nèi)胎兒存活，大小與孕周相符，患者無陰道出血；（2）妊娠結(jié)局：通過電話等方式，隨訪患者保胎治療結(jié)束后情況及新生兒出生時(shí)的一般情況。

2.3.2 次要療效指標(biāo) 血HCG、孕酮、D-二聚體及IFN-γ、IL-10水平情況。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算均用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行，取α=0.05。計(jì)量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)±四分位數(shù)間距表示，并采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 入組情況 治療組100例，對照組各100例。其中年齡最小的25歲，最大的41歲，均為育齡期婦女。兩組患者在年齡、入組孕周情況，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。兩組患者在既往病史中，反復(fù)流產(chǎn)次數(shù)最多5次。兩組患者流產(chǎn)次數(shù)比較采用秩和檢驗(yàn)，Z=-1.509，P=0.131，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表2。

3.2 脫落情況 治療組脫落5人，對照組脫落7人。見表3。

表1 兩組患者入組資料

表2 兩組患者流產(chǎn)次數(shù)情況（例）

3.3 療效指標(biāo)

3.3.1 兩組妊娠12周通過率 兩組患者妊娠12周通過率，采用卡方檢驗(yàn)，χ2=4.541，P=0.033＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故可認(rèn)為，與達(dá)芙通相比，補(bǔ)腎活血方妊娠12周通過率更高。見表4。

3.3.2 妊娠結(jié)局分析 兩組患者妊娠12周通過率，采用卡方檢驗(yàn)，χ2=4.75，P=0.036＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故可認(rèn)為，與達(dá)芙通相比，補(bǔ)腎活血方成功分娩率更高。見表5。

表3 兩組患者脫落情況

表4 兩組患者妊娠12周通過率

結(jié)果同時(shí)顯示，治療組出現(xiàn)1例患者在妊娠16周時(shí)發(fā)生胚胎停止發(fā)育，1例患者在妊娠19周時(shí)胚胎停止發(fā)育，1例患者在妊娠23周時(shí)發(fā)生胎膜早破。2例患者在妊娠因前置胎盤剖腹產(chǎn)分別在妊娠36周及37周時(shí)早產(chǎn)，胎兒存活。對照組出現(xiàn)1例患者在妊娠16周時(shí)發(fā)生胚胎停止發(fā)育，1例患者在妊娠17周時(shí)發(fā)生胚胎停止發(fā)育，2例患者在妊娠24周時(shí)發(fā)生胎膜早破流產(chǎn)。新生兒中除對照組出現(xiàn)1例胎兒畸形（六指）外，其余新生兒目前各項(xiàng)狀態(tài)良好，未發(fā)現(xiàn)異常。

表5 兩組患者妊娠結(jié)局分析

3.3.3 治療前后D-二聚體水平比較 兩組患者治療前血漿D-二聚體水平，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)分析，P=0.165＞0.05，可認(rèn)為兩組患者治療前血漿D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療后的血漿D-二聚體水平，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)分析，P=0.472＞0.05，可認(rèn)為兩組患者治療后血漿D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組治療前后D-二聚體相比，采用Wilcoxon配對比較，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z=-1.607，P=0.108＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組治療前后D-二聚體相比，采用Wilcoxon配對比較，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z=-3.542，P=0.001＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表6 兩組患者D-二聚體水平比較（mg·L-1）

3.3.4 其他次要療效指標(biāo) 通過妊娠12周的兩組患者在血β-HCG、孕酮及IFN-γ、IL-10水平采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

3.3.4 其他次要療效指標(biāo) 通過妊娠12周的兩組患者在血β-HCG、孕酮及IFN-γ、IL-10水平采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

4 討論

表7 兩組患者次要療效指標(biāo)(中位數(shù)±四分位距)

祖國醫(yī)學(xué)對RSA的認(rèn)識歷史悠久，將墮胎、小產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或3次以上者，稱為“滑胎”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義相類似。中醫(yī)各家對RSA的病機(jī)存在不同的觀點(diǎn)，然腎虛已經(jīng)成為各醫(yī)家的共識。

腎既封藏先天之精，又封藏后天脾胃運(yùn)化的水谷精微，是人體生命之本源，同時(shí)腎也主管著生長、發(fā)育及生殖。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》稱：“男女生育，皆賴腎之作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎?！薄陡登嘀髋啤ば‘a(chǎn)·行房不慎》更是提出：“夫胎也者，本精與血之相結(jié)合而成，逐月養(yǎng)胎，古人每分經(jīng)絡(luò)，其實(shí)均不離腎水之養(yǎng)，故腎水足而胎安，腎水虧而胎動。”以上都表明男女的生育，在受孕之前，依賴男女雙方腎氣的旺盛而成孕，而受孕之后，維持正常的胚胎發(fā)育主要依賴母體腎精、氣血以及沖任的調(diào)和充足，所以補(bǔ)腎是治療流產(chǎn)的第一大法。

清代名醫(yī)陳修園，醫(yī)術(shù)高明，其妻患有習(xí)慣性流產(chǎn)，每逢得胎三月就漏紅欲墜。陳修園遵照金元四大名家朱丹溪的古訓(xùn)，重用白術(shù)、黃芩治療其妻，結(jié)果連用五次，連墜五次。當(dāng)陳妻第六次懷孕，再次漏紅欲墜時(shí)，碰巧陳修園赴省城參加鄉(xiāng)試，其母為其媳婦請族伯陳延義看病。這位陳老伯一反陳修園以前的做法，使用四物湯加鹿角膠、補(bǔ)骨脂、杜仲、續(xù)斷各二錢，待陳修園回家時(shí)，其妻已懷孕六個(gè)月，安然無恙。該病案也讓各醫(yī)家對治療RSA婦女再次妊娠時(shí)受到了啟發(fā)——在保胎時(shí)是否能使用活血養(yǎng)胎。

王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)·下卷》提出，既往保胎方效果不佳的原因是由于醫(yī)者“不知子宮內(nèi)明顯有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)”。王清任認(rèn)為婦女流產(chǎn)是因?yàn)闆_任瘀阻，使得沖任不能暢通，以致胚胎不能從母體中得到養(yǎng)分，胎動不安，甚至發(fā)生滑胎。所謂“宿血積于胞中，新血不能成孕”，表明瘀血對于妊娠婦女而言，不僅僅只是一種病理產(chǎn)物，更是一種致病因素。

現(xiàn)代研究表明，血栓前狀態(tài)(pre-thrombotic state，PTS)與RSA的關(guān)系密切[4]。PTS是指多種因素引起的凝血和抗凝血系統(tǒng)、纖溶和抗纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因素，對妊娠結(jié)局存在不良影響，其導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)理與血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致子宮胎盤循環(huán)障礙有關(guān)，即血栓前狀態(tài)患者更容易形成微血管血栓，妊娠時(shí)胎盤微血栓形成，導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[5]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期，患者的D-二聚體水平并沒有升高，但是用了活血補(bǔ)腎安胎的治療，預(yù)后較好。可能是局部的微循環(huán)改變未能在外周血里較明顯地表現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中即使D-二聚體水平不高也可以用活血安胎。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“久病必有瘀”，久病除了表示病程長外，發(fā)病次數(shù)也是一個(gè)考量指標(biāo)。RSA的婦女有過多次流產(chǎn)的經(jīng)歷，也應(yīng)屬于“久病”范疇。結(jié)合多年診治RSA的臨床，筆者認(rèn)為RSA患者由于“屢孕屢墮”的發(fā)病特點(diǎn)，墮胎之后，一則損傷腎氣，二則傷及沖任胞絡(luò)，導(dǎo)致瘀留胞中，瘀血阻滯沖任，使胞宮不能濡養(yǎng)胚胎，最終導(dǎo)致胎漏、胎動不安，甚至滑胎。腎虛血瘀致墮胎，屢墮又加重腎虧血瘀，形成惡性循環(huán)。因此在治療RSA的過程中，在使用補(bǔ)腎藥的同時(shí)少佐活血養(yǎng)血之品，緊扣病機(jī)，以補(bǔ)腎為根本大法，佐以活血?jiǎng)t可收良效。以壽胎丸為基礎(chǔ)，加用活血養(yǎng)血藥。方中菟絲子補(bǔ)益腎精，固攝沖任，腎旺則自能蔭胎，合桑寄生、杜仲、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎以固胎。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽，益精血，有陽中求陰之意。苧麻根安胎止血。劉若金在《本草述》云：“苧根，丹溪謂其大補(bǔ)陰而即行滯血……但就其安胎、治漏血尤效?！鄙剿?、白術(shù)健脾益氣，滋其化源，使后天養(yǎng)先天?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補(bǔ)腎中藥可以改善小鼠的卵巢功能，并增加小鼠的妊娠次數(shù)[6-7]。對于先兆流產(chǎn)患者而言，補(bǔ)腎類中藥具有雌激素樣作用，能促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善FSH/LH的比值，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與凋亡作用，對子宮平滑肌有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，并對免疫功能有一定的影響。

方中當(dāng)歸甘補(bǔ)辛行，有良好的補(bǔ)血養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，適用于一切由于血虛、血瘀引起的婦科疾病。當(dāng)歸所具有的類雌激素樣作用，能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增長，提高全身代謝功能，加速血液循環(huán)。川芎能活血化瘀，祛離經(jīng)之血，為婦科祛瘀調(diào)經(jīng)的要藥，與補(bǔ)腎安胎中藥相配伍，活血而不動胎，祛瘀而不傷胎?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血化瘀藥物可通過加強(qiáng)子宮和胎盤的血液循環(huán)，促進(jìn)蛻膜發(fā)育，保持子宮靜止環(huán)境，抑制母體對胚胎的排斥[8]。當(dāng)歸與川芎配伍有佛手散之意。宋代《和劑局方》提到古人常在無法判斷胚胎生死的時(shí)候，讓妊娠婦女服用佛手散，如果胚胎存活，則陰道出血或腹部疼痛等先兆流產(chǎn)的癥狀將會得到明顯改善，反之則認(rèn)為胚胎已經(jīng)死亡。

本次臨床觀察顯示，相比達(dá)芙通，應(yīng)用筆者自擬補(bǔ)腎活血方治療，RSA患者的妊娠12周通過率更高，妊娠結(jié)局更優(yōu)。由此可知，補(bǔ)腎活血可以通過改善凝血、纖溶功能，緩解RSA血栓前狀態(tài)，使得胚胎在生長發(fā)育的過程中內(nèi)環(huán)境保持的穩(wěn)定，并能改善胎盤血液循環(huán)，提高胎兒存活力，同時(shí)補(bǔ)腎活血兼顧RSA的標(biāo)(血瘀)與本(腎虛)，不失為臨床保胎治療的一種新思路。同時(shí)西醫(yī)常規(guī)治療中阿司匹林、低分子肝素與中醫(yī)的活血化瘀有相似之處，這也為活血化瘀法的應(yīng)用提供了佐證和參考。在本次臨床研究中，沒有對納入病人進(jìn)行中醫(yī)辨證及分組，主要是因?yàn)楣P者認(rèn)為每次流產(chǎn)發(fā)生的原因不盡相同，并且在陳修園之妻的病案中沒有記錄孕婦有血瘀證的征象，筆者也沒有發(fā)現(xiàn)RSA患者一定存在。RSA患者在胎盤絨毛處的早期病理改變是局部的微灶性改變，在四診上不一定有舌紫暗、脈澀等中醫(yī)血瘀證的表現(xiàn)，這也是宏觀的中醫(yī)四診要進(jìn)一步深化細(xì)化的地方。

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A Clinical Study on Pregnancy Outcome of Recurrent Spontaneous Abortion by Treamtment of Nourishing Kidney,Promoting Blood Circulation

LI Ji，CAI Shiying，DAI Yuting，et al Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM(200032)

[Objective]To observe and compare the effectiveness of Nourishing Kidney Promoting Blood Circulation with Duphaston on the pregnancy outcome of recurrent spontaneous abortion.[Method]200 patients with the criteria of this research were categorized into treatment group(100 cases)and control group (100 cases)randomly.The treatment group was treated with Nourishing Kidney,Promoting Blood Circulation Method while the control group was treated with Duphaston.The ongoing pregnancy rate beyond 12 gestational weeks and pregnancy outcome were observed and compared.[Outcome]87%(83 cases)ongoing pregnancy rate beyond 12 gestational weeks and 84.2%(80 cases)live birth rate in the treatment group compared with control group with 75%(70 cases)and 71.0%(66 cases),statistical significance on their difference(P<0.05).[Conclusion]Compared to Duphaston,the ongoing pregnancy rate beyond 12 gestational weeks was higher with the treatment of Nourishing Kidney Promoting Blood Circulation as well as the live birth rate.

recurrent abortion;spontaneous abortion;Nourishing Kidney Promoting Blood Circulation;duphaston;pregnancy rate;pregnancy result; TCM therapy

R655

A

1005-5509（2017）08-0677-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.08.010

2017-05-05）

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目（2014ZYJB0003）Fund project:Science and Technology Commission of Shanghai Municipality Program of Associated Research on Major Disease（2014ZYJB0003）